專利名稱：醫(yī)藥制劑的制作方法
將活性成份以結(jié)合至一載體的方式存在的醫(yī)藥制劑是在此技術(shù)中所廣泛熟知的。就最廣義而言，對(duì)載體的鍵結(jié)可理解成是純機(jī)械性的；然而，就狹義而言，可將載體物質(zhì)的能力用于進(jìn)入與活性成分的特別的化學(xué)或物理化學(xué)的交互作用。
這樣的交互作用的一種類型是離子的吸引力，其當(dāng)然可以被利用，只要活性作用劑及載體至少部分是以帶電荷的狀態(tài)存在。在醫(yī)藥制劑中，使用活性物質(zhì)及載體之間的離子鍵，特別地，是用以謹(jǐn)慎地保存可溶性的活性物質(zhì)，在其電荷及分子分散的狀態(tài)下，活性物質(zhì)在水中具有低的分離傾向，因此獲得高的溶解度。除此之外，活性物質(zhì)是鍵結(jié)至相反電荷的載體聚合物，以使得制劑可裝載高活性的物質(zhì)；這個(gè)賦形的技術(shù)經(jīng)常被使用，例如，使用于脂質(zhì)體(liposome)的制劑中。已經(jīng)說明進(jìn)一步的變異體，是通過離子鍵結(jié)合至一帶電荷的聚合物制劑，以達(dá)到控制活性物質(zhì)釋放的目的。一個(gè)實(shí)施例是在德國(guó)以商標(biāo)名Codipront販?zhǔn)鄣闹箍人?，其包含作為活性物質(zhì)載體復(fù)合物的活性物質(zhì)基底，聚(苯乙烯、二乙烯基苯)磺酸可待因(codeine)，其系鍵結(jié)至酸性離子交換劑。
鍵結(jié)至相反電荷載體的活性作用劑的一種特殊形式，是所謂的納米溶膠(nanosols)，具有動(dòng)物明膠(gelatine)或膠原蛋白水解產(chǎn)物作為載體，Alfatec-Pharma GmbH公司的許多專利及公開申請(qǐng)案中對(duì)其進(jìn)行了說明，例如，在DE41 40 195、DE41 40 178及dE41 40 179等文件中。此處，任何人使用此事實(shí)，通過在制劑中相對(duì)應(yīng)的pH調(diào)整，如果使用動(dòng)物明膠或動(dòng)物明膠衍生物，由于其兩性離子(zwitterionic)的特性，可容易地達(dá)成所需要的等離子狀態(tài)，在載體及活性物質(zhì)間具有電荷均等性。這說明了這些納米溶膠可有利地用于制造具有快速及具有控制活性物質(zhì)釋放的醫(yī)藥制劑。
然而，這些試劑也具有缺點(diǎn)這些人口數(shù)年來對(duì)于可能的BSE感染的危險(xiǎn)是不確定的，以及愈來愈多的人口避免含有例如動(dòng)物明膠的產(chǎn)品。因此，有需要不含有動(dòng)物明膠或膠原蛋白衍生物的制劑，其具有相同于例如上述以動(dòng)物明膠為基底的納米溶膠的優(yōu)點(diǎn)。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種不含有動(dòng)物明膠或其類似物的醫(yī)藥制劑，用于帶電荷的活性物質(zhì)，其中，此活性物質(zhì)是鍵結(jié)至一帶有相反電荷的載體。
此目的可通過權(quán)利要求1的醫(yī)藥制劑而達(dá)成。
令人意外地發(fā)現(xiàn)到，使用幾丁聚糖(chitosan)作為載體可以產(chǎn)生所謂的納米溶膠，其中，活性物質(zhì)是穩(wěn)定于幾乎與載體是等離子性的狀態(tài)中，并且這些納米溶膠高度適合醫(yī)藥產(chǎn)品的制造。
本發(fā)明的制劑包含權(quán)利要求1所述的至少一種醫(yī)藥上的活性物質(zhì)，其至少部分以帶電荷的狀態(tài)存在，即，活性物質(zhì)可形成離子狀態(tài)，并且，至少一部分的活性物質(zhì)分子是以該離子狀態(tài)存在。
對(duì)于納米溶膠的定義，請(qǐng)參考DE41 40 195。
在本發(fā)明的范疇中，視為幾丁聚糖衍生物的是所有修飾及未修飾的幾丁質(zhì)的脫乙?；a(chǎn)物，其仍然具有聚葡萄糖胺(polyglucosamine)的基底結(jié)構(gòu)。與活性物質(zhì)相反的電荷，其為本發(fā)明所需要，是指載體所使用的凈電荷。因此，也可以是在幾丁聚糖衍生物中的電荷，其類似活性物質(zhì)的電荷，只要它們可被相反的電荷適度補(bǔ)償?shù)脑挕?br> 事實(shí)上，在一較佳具體實(shí)施例中，在納米溶膠中有一具有正電荷的活性物質(zhì)，其鍵結(jié)至具有負(fù)的總電荷的幾丁聚糖衍生物。這樣的幾丁聚糖衍生物可以是，例如兩性離子的、部分硫酸化的幾丁聚糖。
在另一也是較佳的實(shí)施例中，活性物質(zhì)是存在于負(fù)電荷的狀態(tài)中，并且是在納米溶膠中鍵結(jié)至一正電荷的幾丁聚糖衍生物，即，在大部分簡(jiǎn)單的例子中，是鍵結(jié)至一未修飾的幾丁聚糖。此處，活性物質(zhì)也可以存在于部分未分離的形式中，并且甚至可具有一些類似幾丁聚糖衍生物的電荷，只要其凈電荷是相反的，即，在這個(gè)例子中是負(fù)電荷的話。
較佳地，活性物質(zhì)是存在于膠體或納米微粒(nanoparticulate)分布的納米溶膠中，即，具有最大大約500-1000nm的平均粒徑，一直到可能在活性物質(zhì)及載體相之間偵測(cè)到相界限為止。特別地，不佳溶解性的活性作用劑可通過此方式并入醫(yī)藥制劑中，而它們可從其中很快地釋放出來。
根據(jù)本發(fā)明的制劑，通常更可包含輔助作用劑，其為常用于制藥技術(shù)中，并且為本領(lǐng)域技術(shù)人士所熟知的。這些活性的輔助作用劑可以是，例如，另外的聚合或非聚合的載體物質(zhì)，但也可以是穩(wěn)定劑、表面活性劑、崩散促進(jìn)劑、抗氧化劑、染劑、色素、香味劑、甜味劑或其他增進(jìn)味覺的作用劑、黏結(jié)劑、潤(rùn)滑劑等。在一較佳具體實(shí)施例中，制劑包含另一聚合的載體物質(zhì)。這可以是需要的，例如，為了增加納米溶膠可裝載活性物質(zhì)的量，或?yàn)榱诵揎椫苿┑尼尫判再|(zhì)。適當(dāng)?shù)馁x形技術(shù)是同樣為本領(lǐng)域技術(shù)人士所熟知的。
根據(jù)本發(fā)明，此處揭露的醫(yī)藥制劑是用于制造醫(yī)藥產(chǎn)品或診斷試劑。制劑的較佳的用途包含醫(yī)藥作用劑的制造，其作為膠囊、錠劑、粉末或顆粒，或是類似的即溶制劑而給藥，在給藥之前，這些作用劑要先溶解或再分散于水中或其他適合的液體中。
在另一較佳具體實(shí)施例中，此制劑是用于制備具有控制的活性物質(zhì)釋放的醫(yī)藥產(chǎn)品。為了此目的，它們必須一般性地進(jìn)一步修飾，即，與另外的輔助物質(zhì)混合或?qū)⑵浒ㄔ趦?nèi)。例如，含有本發(fā)明制劑的膠囊或錠劑，可包覆一聚合物膜，其可控制活性作用劑的釋放。這些及進(jìn)一步用于制造具有修飾或控制釋放的活性物質(zhì)的技術(shù)，是熟悉于此技術(shù)的人士所熟知的。
根據(jù)本發(fā)明的制劑，基本上是以多步驟的方法而制造，如果有需要的話，可以改變或以進(jìn)一步的步驟補(bǔ)充。首先，選擇幾丁聚糖衍生物作為載體，考慮到活性作用劑的帶電荷基團(tuán)的相對(duì)數(shù)目及種類，由于其帶電荷基團(tuán)的種類及相對(duì)數(shù)目是與活性物質(zhì)相配對(duì)，以這樣的方式，在活性物質(zhì)及載體之間，在特定的pH值下，可達(dá)到等離子狀態(tài)或電荷均等性。一般而言，這是一種例子，如果活性物質(zhì)及幾丁聚糖衍生物的凈電荷是相反的，以及計(jì)算的等離子點(diǎn)是在生理學(xué)上可接受的pH范圍內(nèi)，并且不會(huì)不利于活性物質(zhì)的穩(wěn)定性。
在另一步驟中，膠體水溶液是由幾丁聚糖衍生物及活性物質(zhì)制備，由于考慮其聚合物含量及黏度的關(guān)系，因此為一溶膠。在溶解幾丁聚糖衍生物之前或之后，是否加入活性物質(zhì)，或幾丁聚糖衍生物的溶液及獨(dú)立制備的活性物質(zhì)溶液是否混合，在此處不是重點(diǎn)。
在另一步驟中，調(diào)整水溶性溶膠的pH，使得產(chǎn)生等離子狀態(tài)。在這個(gè)pH變動(dòng)過程中，可能會(huì)發(fā)生活性物質(zhì)的沉淀。結(jié)果，此處的顆粒一般并不會(huì)超過膠體或納米微粒的大小范圍。
因此而制備并調(diào)整至等離子狀態(tài)的溶膠，可在另一方法步驟中干燥。為了此目的，可使用常用干燥方法，但較佳的干燥方法是不提供或僅提供少量熱的方法，例如冷凍干燥。
權(quán)利要求
1.固體醫(yī)藥制劑，包括至少一種至少部分帶電荷的活性物質(zhì)，其特征在于，該活性物質(zhì)是以納米溶膠(nanosol)的形式存在，其中，該活性物質(zhì)鍵結(jié)至一相反電荷的幾丁聚糖衍生物。
2.權(quán)利要求1所述的固體醫(yī)藥制劑，其特征在于，該活性物質(zhì)具有一正電荷，且系鍵結(jié)至兩性離子的、酸性幾丁聚糖衍生物。
3.權(quán)利要求1所述的固體醫(yī)藥制劑，其特征在于，該活性物質(zhì)具有一負(fù)電荷，且系鍵結(jié)至堿性的幾丁聚糖衍生物。
4.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的固體醫(yī)藥制劑，其特征在于，該活性物質(zhì)及該幾丁聚糖衍生物，是以至少幾乎等離子的狀態(tài)存在于納米溶膠中。
5.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的固體醫(yī)藥制劑，其特征在于，該活性物質(zhì)是以膠體或納米微粒的形式存在于納米溶膠中。
6.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的固體醫(yī)藥制劑，其特征在于，該活性物質(zhì)是難以溶解的。
7.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的固體醫(yī)藥制劑，其特征在于，固體醫(yī)藥制劑包含另一除幾丁聚糖衍生物之外的聚合物載體物質(zhì)。
8.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥制劑，其系用于制造一醫(yī)藥產(chǎn)品。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的醫(yī)藥制劑，其系用于制造經(jīng)口給藥的醫(yī)藥產(chǎn)品。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的醫(yī)藥制劑，其系用于制造作為粉末、顆粒錠劑或膠囊而給藥的醫(yī)藥產(chǎn)品。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的醫(yī)藥制劑，其系為了給藥的目的，用于制造溶解或再分散于液體中的醫(yī)藥產(chǎn)品。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的醫(yī)藥制劑，其系用于制造可控制活性物質(zhì)釋放的醫(yī)藥產(chǎn)品。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的醫(yī)藥制劑，其系用于制造診斷試劑。
14.一種制造權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的醫(yī)藥制劑的方法，其特征在于(a)根據(jù)其帶電荷基團(tuán)的種類及相對(duì)數(shù)目，并配合活性物質(zhì)的帶電荷基團(tuán)的種類及相對(duì)數(shù)目，選擇一幾丁聚糖衍生物，使得在該試劑中，活性物質(zhì)及載體之間，在特定的pH值下，可達(dá)到等離子狀態(tài)或電荷均等性；(b)含有該活性物質(zhì)的水溶性溶膠，是由該幾丁聚糖衍生物制備；(c)調(diào)整該水溶液溶膠的pH值，使得產(chǎn)生等離子狀態(tài)，可能具有膠體或納米微粒等級(jí)的活性物質(zhì)的顆粒沉淀；以及(d)將調(diào)整過的水溶性溶膠進(jìn)行干燥。
全文摘要
本發(fā)明涉及固體醫(yī)藥制劑,其包括至少一種至少部分帶電荷、以納米溶膠(nanosol)形式存在的活性物質(zhì),其中,活性物質(zhì)系鍵結(jié)至一相反電荷的幾丁聚糖衍生物。本發(fā)明也涉及其制造方法,以及將其應(yīng)用于醫(yī)藥產(chǎn)品的制造。
文檔編號(hào)A61K47/36GK1370065SQ00811903
公開日2002年9月18日 申請(qǐng)日期2000年8月14日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月27日
發(fā)明者漢斯－萊納·霍夫曼, 伯多·阿斯姆森 申請(qǐng)人:Lts羅曼治療方法有限公司