專利名稱：：含有ppar調(diào)節(jié)劑的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有PPAR(過氧化物酶體增殖物激活受體)調(diào)節(jié)劑和具有免疫抑制作用的氨基醇衍生物或其藥理上可接受的鹽作為有效成分、作為器官移植或皮膚移植中的排斥反應(yīng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎癥性腸炎、多發(fā)性硬化癥和其它自身免疫疾病等免疫作用相關(guān)的疾病的預(yù)防或治療藥優(yōu)異的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：以往，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或其它自身免疫疾病等的治療中，對于由異常的免疫反應(yīng)引起的炎癥反應(yīng)是使用類固醇等抗炎癥藥。但是它們只是對癥療法，并且存在嚴(yán)重的副作用。還有報(bào)道指出糖尿病、腎炎的發(fā)病也與免疫系統(tǒng)的異常有關(guān)(例如參照非專利文獻(xiàn)1和非專利文獻(xiàn)2)，目前尚未開發(fā)出可以改善該異常的藥物?，F(xiàn)有的免疫抑制劑環(huán)孢素A(CsA)或他克莫司(TRL)等在防止器官移植和皮膚移植的排斥反應(yīng)、治療各種自身免疫疾病方面極為重要。但是已知以往的免疫抑制劑對于腎臟和肝臟顯示毒性，為了減輕上述副作用，采用與類固醇類結(jié)合使用等的治療方法，^f旦未必能夠減輕副作用，并不能發(fā)揮充分的免疫抑制效果。最近，作為新型免疫抑制劑，有人報(bào)道了以下所示的氨基醇衍生物等的研究開發(fā)，但并未達(dá)到實(shí)際臨床應(yīng)用的水平。即公開了(1)具有通式(a)的化合物(參照專利文獻(xiàn)1):CH2ORx4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>{式中，Rx為可具有取代基的直鏈或支鏈狀的碳鏈[該鏈中可具有雙鍵、三鍵、氧、硫、^(1^6)-(式中，R^表示氫)、可具有取代基的亞芳基、可具有取代基的雜亞芳基，該鏈端部可以具有可具有取代基的芳基、可具有取代基的環(huán)烷基、可具有取代基的雜芳基]等，Rx2、Rx3、Rx4和R^可以相同或不同，為氫、烷基等};(2)具有通式(b)的化合物(參照專利文獻(xiàn)2):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>[式中，Ry1、R/和R/為氫原子等，W為氫原子、烷基等，Zy為單鍵或亞烷基，Xy為氫原子或烷氧基，Yy為氫原子、烷基、烷氧基、?；?、酰氧基、氨基或酰基氨基等];(3)具有通式(c)的化合物(參照專利文獻(xiàn)》RZ1RZ2N—[式中，Rz1、Rz2、R和R/相同或不同，為氫或?；鵠;以及(4)具有通式(d)的化合物(參照專利文獻(xiàn)4和專利文獻(xiàn)5):(d)[式中，Rj為鹵素原子、三鹵代甲基、羥基、碳原子數(shù)l-7的低級(jí)烷基、苯氧基甲基等，R^為氫原子、鹵素原子、三鹵代甲基等，Rw3為氫原子、鹵素原子、三鹵代甲基等，Xw為O、S、SO或S02，n為1~4的整數(shù)〗。另一方面，本申請人公開了下述具有通式(e)的化合物(參照專利文獻(xiàn)6):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>;以及下述具有通式(f)的化合物(參照專利文獻(xiàn)7):[式中，R和R為氫原子、氨基的保護(hù)基團(tuán)等，R為氫原子、羥基的保護(hù)基團(tuán)等，R/為低級(jí)烷基，n為l6的整數(shù)，XT為氧原子或者無取代或被低級(jí)烷基等取代的氮原子，YT為乙烯基等，ZT為碳原子數(shù)110的亞烷基等，R為芳基、被取代的芳基等，R/和R^為氫原子等，其中當(dāng)1175為氫原子時(shí)，ZT為單鍵以及直鏈的碳原子數(shù)1-10的亞烷基以外的基團(tuán)]。關(guān)于PPAR調(diào)節(jié)劑，已知有報(bào)道稱其對自身免疫疾病具有治療效果(參照專利文獻(xiàn)8)。但是目前尚未已知上述氨基醇衍生物與PPAR調(diào)節(jié)劑的組合得到的藥物組合物。非專利文獻(xiàn)1:KidneyInternational,vol.51，94(1997)非專利文獻(xiàn)2:JournalofImmunology,vol.157,4691(1996)專利文獻(xiàn)1:國際公開第94/08943號(hào)小冊子專利文獻(xiàn)2:國際公開第96/06068號(hào)小冊子專利文獻(xiàn)3:國際公開第98/45249號(hào)小冊子專利文獻(xiàn)4:國際公開第03/029184號(hào)小冊子NRT，RT'專利文獻(xiàn)5:國際公開第03/029205號(hào)小冊子專利文獻(xiàn)6:國際公開第02/06228號(hào)小冊子專利文獻(xiàn)7:國際公開第03/059880號(hào)小冊子專利文獻(xiàn)8:國際公開笫97/45141號(hào)小冊子
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明所要解決的課題本發(fā)明的課題在于提供作為器官移植或皮膚移植中排斥反應(yīng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎癥性腸炎、多發(fā)性硬化癥和其它自身免疫疾病等免疫作用相關(guān)的疾病的預(yù)防或治療藥優(yōu)異的藥物組合物。解決課題的方法本發(fā)明人等對于具有免疫抑制作用的藥物組合物進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的藥物組合物毒性低，具有優(yōu)異的免疫抑制作用，可增強(qiáng)并發(fā)揮該組合物中含有的PPAR調(diào)節(jié)劑和氨基醇衍生物兩者的藥理效果，且還可以降低副作用，對于全身性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎、皮月夫肌炎、硬皮病、白塞病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、自身免疫性肝炎、再生障礙性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、多發(fā)性硬化癥、自身免疫性大皰性皮膚病、尋常性銀屑病、血管炎癥群、韋格內(nèi)氏肉芽腫、葡萄膜炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、古德帕斯徹綜合征、結(jié)節(jié)病、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎、支氣管譯喘、心肌炎、心肌病、大動(dòng)脈炎綜合征、心肌梗死后綜合征、原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、微小病變型腎病、膜性腎病、膜性增生性腎炎、局灶腎小^求硬化、新月體形成性腎炎、重癥肌無力、炎癥性神經(jīng)病變、特應(yīng)性皮炎、慢性光化性皮炎、急性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、小舞蹈病、全身性硬化癥、成人發(fā)病糖尿病、胰島素依賴性糖尿病、幼年型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、腎小球腎炎、腎小管間質(zhì)性腎炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、暴發(fā)型肝炎、病毒性肝炎、移植物抗宿主病(GVHD)、各種器官移植的排斥反應(yīng)、接觸性皮炎、敗血癥等用，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明提供(1)藥物組合物，該藥物組合物含有選自ppar調(diào)節(jié)劑的一種或兩種以上、和選自具有下迷通式(i)的氨基醇衍生物及其藥理上可接受的鹽的一種或兩種以上[式中，R和rZ相同或不同，表示氫原子或c1-c6烷基；R3表示C1~C6的烷基或羥甲基；R4表示氫原子、C1C6烷基、C1C6烷氧基或鹵素原子；R5表示被l-3個(gè)選自氫原子、卣素原子、氰基、C1C6烷基、Cl~C6烷氧基、C3C6環(huán)烷基、面代C1C6烷基、苯基和卡氧基的基團(tuán)取代的苯基，卣素原子或氫原子；X表示亞乙烯基(CKHCH基)、氧原子、硫原子或被l個(gè)甲基取代的氮原子；Y表示單鍵、氧原子、硫原子或羰基；Z表示單鍵、Cl~C8亞烷基或被2~8個(gè)氟原子取代的Cl~C8亞烷基；n表示2或3的整數(shù)]。上述藥物組合物中優(yōu)選的是(2)(1)的藥物組合物，其中PPAR調(diào)節(jié)劑是巴格列酮(balaglitazone)、莫才各4也口坐(muraglitazar)、naveglitazar、奈才各歹US同(netoglitazone)、p比才各歹寸嗣(pioglitazone)、羅才各歹寸嗣(rosiglitazone)、<尹格列扎(imiglitazar)、tesaglitazar、或具有式(II)的化合物R"、R:(3)(1)的藥物組合物，其中PPAR調(diào)節(jié)劑是莫格他唑、naveglitazar或tesaglitazar;(4)(l)的藥物組合物，其中PPAR調(diào)節(jié)劑是吡格列酮、羅格列酮或具有式(II)的化合物；(5)(1)的藥物組合物，其中PPAR調(diào)節(jié)劑是具有式(II)的化合物；(6)(1)(5)中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中11和112為氫原子；(7)(1)(6)中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中W為曱基或羥甲基；(8)(1)(6)中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中R為羥甲基；(9)(1)(6)中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中W為甲基；(10)(1)-(9)中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中W為氫原子或氯原子；(11)(1)(9)中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中W為氫原子；(12)(1)(11)中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中R5為被l-3個(gè)選自氫原子、曱基、曱氧基、三氟甲基、苯基和芐氧基的基團(tuán)取代的苯基，氟原子或氫原子；(13)(1)(U)中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中RS為苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-曱氧基-4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-芐氧基苯基、氟原子或氫原子；(14)(1)~(13)中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中X為亞乙烯基(CHK3H基)；(15)(1)(13)中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中X為甲基氨基；(16)(1)(15)中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中Y為單鍵或羰基；(17)(1)(15)中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中Y為羰基；(18)(1)(17)中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中Z為單鍵或C1C8亞烷基；(19)(1)(17)中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中Z為單鍵、三亞曱基、四亞曱基或八亞甲基；(20)(1)~(19)中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中n為2;(21)(1)~(5)中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中具有通式(I)的氨基醇衍生物為下述化合物1)2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-苯基戊?；鵠吡咯-2-基}丁-1-醇、2)曱基-4-{1-甲基-5-[5-(2-甲基苯基)戊?；鵠吡咯-2-基}丁-1-醇、3)2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3-甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、4)2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(4-甲基苯基)戊?；鵠吡咯-2-基}丁-1-醇、5)2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(2，3-二曱基苯基)戊?；鵠吡咯-2-基}丁-l-醇、6)2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(2,4-二曱基苯基)戊?；鵠他咯-2-基}丁-l-醇、7)2-氨基-2-甲基-4-{1-曱基-5-[5-(2,5-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-l-醇、8)2-氨基-2-曱基-4-{1-甲基-5-[5-(3,4-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-l-醇、9)2-氨基-2-甲基-4-{1-曱基-5-[5-(3,5-二甲基苯基)戊?；鵠吡咯-2-基}丁-l-醇、10)2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3-曱基-4-甲氧基苯基)戊酰基]他咯-2-基}丁-1-醇、11):2-氨基-2-曱基-4-{1-甲基-5-[5-(3-甲氧基-4-曱基苯基)戊?；鵠吡咯-2-基}丁-1-醇、12)2-氨基-2-甲基-4-{1-曱基-5-[5-(4-氰基苯基)戊?；鵠吡咯-2-基}丁-1-醇、13)2-氨基-2-曱基-4-{1-甲基-5-[4-(2-甲基苯基)丁?；鵠他咯-2-基}丁-1-醇、14)2-氨基-2-曱基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基苯基)丁?；鵠吡咯-2-基}丁-l-醇、15)2-#^-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-曱基苯基)丁?；鵠吡咯-2-基}丁-1-醇、16)2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，3-二曱基苯基)丁?；鵠吡咯-2-基}丁-l-醇、17)2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2,4-二甲基苯基)丁?；鵠吡咯-2-基}丁-l-醇、18)2-氨基-2-甲基-4-{卜甲基-5-[4-(2,5-二甲基苯基)丁?；鵠吡咯-2-基}丁國l-醇、19)2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二曱基苯基)丁?；鵠吡咯-2-基}丁-l-醇、20)2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3,5-二曱基苯基)丁?；鵠吡咯-2-基}丁-l-醇、21)2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁?；鵠吡咯-2-基}丁-1-醇、22)2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丁?；鵠吡咯-2-基}丁-1-醇、或23)2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氰基苯基)丁?；鵠吡咯-2-基}丁-1-醇；(22)(1)~(5)中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中具有通式(I)的氨基醇衍生物為下述化合物1)2-氨基-2-曱基-4-{1-甲基-5-[5-苯基戊?；鵠他咯-2-基}丁-1-醇、2)2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(4-甲基苯基)戊?；鵠吡咯-2-基}丁-1-醇、3)2-氨基-2-甲基-4-{1-曱基-5-[5-(3,4-二甲基苯基)戊?；鵠他咯-2-基}丁-l-醇、說明書4)2-氨基-2-甲基-4-{1-曱基-5-[5-(3-曱基-4-曱氧基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、5)2-氨基-2-甲基-4-{1-曱基-5-[5-(3-甲氧基-4-曱基苯基)戊酰基]他咯-2-基}丁-1-醇、6)2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(4-^^苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、7)2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、8)2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3,4-二甲基苯基)丁酰基]口比咯-2-基}丁-l-醇、9)2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁?；鵠吡咯-2-基}丁-1-醇、10)2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丁?；鵠吡咯畫2-基}丁-1-醇、或11)2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氰基苯基)丁?；鵠吡咯-2-基}丁-1-醇；(23)(1)~(5)中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中具有通式(I)的氨基醇衍生物為下述化合物1)2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3-二醇、2)2-氨基-2-[2-(4-庚氧基苯基)乙基]丙-1,3-二醇、3)2-氨基畫2-{2-[4-(5-苯基戊?；?苯基]乙基}丙-1>二醇、4)2-氨基-2-{2-[4-(5-環(huán)己基戊?；?苯基]乙基}丙-l,3-二醇、5){2-[4-(7-苯基庚?；?苯基]乙基}丙-l,3-二醇、6)2,-氨基-2-[2-(4-[2-(4-甲M苯基)乙氧基]苯基)乙基]丙-l，3-二醇、7)2二氨基-2-[2-(4-[2-(4-乙氧基苯基)乙氧基]苯基)乙基]丙-1,3-二醇、8)2-氨基-2-[2-(4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基)乙基]丙-1,3-二醇、9)2-氨基-2-曱基-4-[4-(4,4,5,5,5-五氟戊氧基)苯基]丁-l-醇、10)2-絲-2-曱基-4-[4-(3-聯(lián)苯-4-基丙氧基)苯基]丁-1-醇、11)2-氨基-2-甲基-4-[4-(3-聯(lián)苯-4-基丙?；?苯基]丁-l-醇、12)2-氨基-2-甲基-4-[3-甲氧基-4-(4-苯基丁氧基)苯基]丁-l-醇、13)2-氨基-2-曱基-4-[4-(5-苯基戊氧基)苯基]丁-l-醇、14)2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊?；?苯基]丁-l-醇、15)2-M-2-甲基-4-(4-己氧基苯基)丁-l-醇、16)2-氨基-2-曱基-4-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丁-1-醇、17)2-氨基-2-甲基-4-[4-(3-環(huán)己基丙氧基)苯基]丁-l-醇、18)2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-環(huán)己基戊?；?苯基]丁-l-醇、19)2-氨基-2-曱基-4-[4-庚氧基苯基]丁-l-醇、20)2-氨基-2-[4-(3-芐氧基苯氧基)-2-氯苯基]丙基-1,3-丙二醇、21)2-氨基-2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-l,3-丙二醇、22)2-氨基-2-甲基-5-[4-(3-芐氧基苯氧基)-2-氯苯基]戊小醇、或2、)2-氨基-2-甲基-5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]戊-l-醇；以及(24)(1)~(5)中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中具有通式(I)的氨基醇衍生物為2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇。本發(fā)明還提供(25)(1)-(24)中任一項(xiàng)的藥物組合物，該藥物組合物用于抑制器官移植或皮膚移植中的排斥反應(yīng)；(26)(1)(24)中任一項(xiàng)的藥物組合物，該藥物組合物用于自身免疫疾病的預(yù)防或治療；(27)(26)的藥物組合物，其中自身免疫疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎癥性腸炎或多發(fā)性硬化癥；(28)(1)(27)中任一項(xiàng)的藥物組合物，該藥物組合物是在同一藥物組合物中含有PPAR調(diào)節(jié)劑和具有通式(I)的氨基醇衍生物的配合劑；以及(29)(1)(27)中任一項(xiàng)的藥物組合物，該藥物組合物是含有含PPAR調(diào)節(jié)劑的藥物組合物、和具有通式(I)的氨基醇衍生物的試劑盒。本發(fā)明又提供(30)(28)的藥物組合物的制備方法；(31)器官移植或皮膚移植中排斥反應(yīng)的抑制方法，其特征在于向哺乳動(dòng)物給予有效量的(l)-(29)中任一項(xiàng)的藥物組合物；(32)自身免疫疾病的預(yù)防或治療方法，其特征在于向哺乳動(dòng)物給予有效量的(1)~(29)中任一項(xiàng)的藥物組合物；以及(33)(32)的預(yù)防或治療方法，其中自身免疫疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎癥性腸炎或多發(fā)性硬化癥。發(fā)明效果本發(fā)明的藥物組合物可用作作為器官移植或皮膚移植的排斥反應(yīng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎癥性腸炎、多發(fā)性硬化癥和其它自身免疫疾病等免疫作用相關(guān)疾病的預(yù)防或治療藥優(yōu)異的藥物組合物。實(shí)施發(fā)明的最佳方式本發(fā)明中的藥物組合物的有效成分之一即"PPAR調(diào)節(jié)劑"是指含有PPAR的亞型(例如a和/或力的拮抗藥、激動(dòng)藥等，例如為(±)_5_5-{4-[(3,4-二氫-3-甲基-4-氧代喹唑啉-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮(巴格列酮，國際公開第"/41097號(hào)小冊子)、具有式(II)的化合物5-[4-(6-甲氧基-l-曱基-l-H-苯并咪唑-2-基曱氧基)芐基]噻唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽(國際公開第00/71540號(hào)小冊子)、N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-{4-[2-(5-曱基-2-苯基嗯唑-4-基)乙氧基]芐基}氨基乙酸(莫格他唑，國際公開笫01/021602號(hào)小冊子)、(S)-2-甲氧基-3-(4-[3-(4-苯氣基苯氧基)丙氧基]苯基》丙酸(naveglitazar，國際公開第02/100813號(hào)小冊子)、5-[6-(2-氟千氧基)萘-2-基甲基]噻唑烷-2,4-二酮(奈格列酮，曰本特許第2845743號(hào)公報(bào))、(±)-5_[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮一鹽酸鹽(吡;f各列酮'日本特許第l853588號(hào)公報(bào))、(士)-5-[4-[2-(甲基-2-吡咬基氨基)乙氧基]芐基]-2,4-噻唑烷二酮馬來酸鹽(羅格列酮，國際公開第95/21608號(hào)小冊子)、(E)-4-[4-[(5-曱基-2-苯基-l,3-嗨唑-4-基)曱氧基]節(jié)氧基亞氨基]-4-苯基丁酸(伊格列扎，日本特許第3074532號(hào)公報(bào))、以及(2S)-2-乙氧基-3-[4-[2-[4-[(甲基磺?；?氧基]苯基]乙氧基]苯基]丙酸(tesaglitazar,國際公開第99/62871號(hào)小冊子)等的PPAR調(diào)節(jié)劑。PPAR調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為巴格列酮、莫格他唑、naveglitazar、奈格列酮、吡格列酮、羅格列酮、伊格列扎、tesaglitazar或具有式(II)的化合物，更優(yōu)選為莫格他唑、naveglitazar、tesaglitazar、吡沖各列酮、羅格歹'j酮或具有式(II)的化合物，進(jìn)一步優(yōu)選為吡格列酮、羅格列酮或具有式(II)的化合物。以下給出PPAR調(diào)節(jié)劑的代表性的平面結(jié)構(gòu)式。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>另外，本發(fā)明的藥物組合物的有效成分之一即具有上述通式(i)的氨基醇衍生物例如可按照上述專利文獻(xiàn)1~專利文獻(xiàn)7(國際公開第94/08943號(hào)小冊子、國際公開第96/06068號(hào)小冊子、國際公開第98/45249號(hào)小冊子、國際公開第03/029184號(hào)小冊子、國際公開第03/029205號(hào)小冊子、國際公開第02/06228號(hào)小冊子、國際公開第03/059880號(hào)小冊子)等記載的方法制備。本發(fā)明的藥物組合物的有效成分之一即具有通式(I)的氨基醇衍生物的取代基有以下所示的優(yōu)選取代基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>R^和RM尤選為氫原子。W優(yōu)選為CC6的烷基或羥甲基，更優(yōu)選為甲基或羥甲基。R"尤選為氫原子、卣素原子或C1C6烷基，更優(yōu)選為氫原子、氯原子或曱基，進(jìn)一步優(yōu)選為氫原子或氯原子。R5為例如被l3個(gè)選自氫原子、卣素原子、絲、C1C6烷基、C1C6烷氧基、C3C6環(huán)烷基、卣代C1C6烷基、苯基和千氧基的基團(tuán)取代的苯基，鹵素原子或氫原子；優(yōu)選為被1~3個(gè)選自氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、環(huán)丙基、三氟甲基、苯基和千氧基的基團(tuán)取代的苯基，氟原子或氫原子；更優(yōu)選為被1-3個(gè)選自氫原子、甲基、曱氧基、三氟甲基、苯基和芐氧基的基團(tuán)取代的苯基，氟原子或氫原子；進(jìn)一步優(yōu)選為苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-甲基苯基、3-三氟曱基苯基、3-芐氧基苯基、氟原子或氫原子。X優(yōu)選為亞乙烯基(CH-CH基)、氧原子、硫原子或甲基氨基，更優(yōu)選為亞乙烯基(CH^CH基)或曱基氨基。Y優(yōu)選為單鍵、氧原子、硫原子或羰基，更優(yōu)選為單鍵、氧原子或羰基。Z優(yōu)選為單鍵或CI-C8亞烷基，更優(yōu)選為單鍵、三亞曱基、四亞甲基或八亞甲基。n優(yōu)選為2或3，更優(yōu)選為2。作為本發(fā)明的藥物組合物的有效成分之一即具有通式(I)的氨基醇衍生物，優(yōu)選的化合物如下1)2-氨基-2-曱基-4-2)2-M-2-甲基-4曙醇、3)2-氨基-2-甲基-4-醇、4)2-氨基-2-甲基-4-醇、5)2-氨基-2-甲基-4-丁-l-醇、6)2-氨基-2-甲基-4-丁-l-醇、7)2-氨基-2-甲基-4-丁-l-醇、8)2-氨基-2-曱基-4-丁-l-醇、9)2-氨基-2-曱基-4--丁-l-醇、10)2-氨基-2-甲基-4--2-基}丁-1-醇、11)2-氨基-2-甲基-4--2-基}丁-1-醇、12)2-氨基-2-曱基-4-醇、13)2-氨基-2-甲基-4-醇、14)2-M-2-甲基-4誦醇、15)2-氨基-2-曱基-4--甲基-5-[5-苯基戊?；鵠吡咯-2-基}丁-1-醇、-甲基-5-[5-(2-曱基苯基)戊?；鵠吡咯-2-基}丁-1--曱基-5-[5-(3-甲基苯基)戊?；鵠吡咯-2-基}丁-1--曱基-5-[5-(4-甲基苯基)戊?；鵠吡咯-2-基}丁-1--甲基-5-[5-(2，3-二甲基苯基)戊?；鵠吡咯-2-基}-甲基-5-[5-(2,4-二甲基苯基)戊?；鵠吡咯-2-基}-甲基-5-[5-(2,5-二曱基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}-甲基-5-[5-(3,4-二曱基苯基)戊?；鵠吡咯-2-基}-曱基-5-[5-(3,5-二甲基苯基)戊?；鵠吡咯-2-基}-曱基-5-[5-(3-甲基-4-曱氧基苯基)戊酰基]吡咯_曱基-5-[5-(3-甲氧基-4-甲基苯基)戊?；鵠吡咯-曱基-5-[5-(4-氰基苯基)戊?；鵠吡咯-2-基}丁-1--甲基-5-[5-(2-甲基苯基)丁?；鵠吡咯-2-基}丁-1--曱基-5-[4-(3-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1--甲基-5-[4-(4-曱基苯基)丁?；鵠吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-曱基-4-{1-甲基-5-[4-(2,3-二甲基苯基)丁?；鵠吡咯-2-基}丁-l-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2,4-二曱基苯基)丁?；鵠吡咯-2-基}丁-l隱醇、2-氨基-2-甲基-4-{1甲基-5-[4-(2,5-二曱基苯基)丁?；鵠吡咯-2-基}丁-l-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-曱基-5-[4-(3，4-二曱基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-l-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-曱基-5-[4-(3,5-二曱基苯基)丁?；鵠吡咯-2-基}丁-l-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丁?；鵠"比咯國2國基}丁-1-醇、和2-氨基-2-甲基-4-{1-曱基-5-[4-(4-苯基)丁?；鵠吡咯-2-基}丁-1-醇、以及2-氨基-2-[2_(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3_二醇、2r氨基-2-[2-(4-戊氧基苯基)乙基]丙-1,3-二醇、2-氨基-2-{2-[4-(5-苯基戊?；?苯基]乙基}丙-l,3-二醇、2-氨基-2-{2-[4-(5-環(huán)己基戊酰基)苯基]乙基}丙-l,3-二醇、2-氨基-2-{2-[4-(7-苯基庚?；?苯基]乙基}丙-1,3-二醇、2-氨基-2-[2-(4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基)乙基]丙-1,3-二醇、2-氨基-2-[2-(4-[2-(4-乙氧基苯基)乙氧基]苯基)乙基]丙-l,3-二醇、2-氨基-2-[2-(4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基)乙基]丙-1,3-二醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(4，4,5,5,5-五氟戊氧基)苯基]丁-l-醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(3-聯(lián)苯-4-基丙氧基)苯基]丁-l-醇、34)2-氨基-2-甲基-4-[4-(3-聯(lián)苯-4-基丁?；?苯基]丁-l-醇、35)2-氨基-2-甲基-4-[3-甲氧基-4-(4-苯基丁氧基)苯基]丁-1-醇、36)2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊氧基)苯基]丁-l-醇、37)2-氨基-2-曱基-4-[4-(5-苯基戊?；?苯基]丁-l-醇、38)2-絲-2-甲基-4-[4-己tt苯基]丁-l-醇、39)2-氨基-2-曱基-4-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丁-1-醇、40)2-氨基-2-甲基-4-[4-(3-環(huán)己基丙氧基)苯基]丁-l-醇、41)2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-環(huán)己基戊酰基)苯基]丁-l-醇、42)2-氨基-2-甲基-4-[4-庚氧基苯基]丁-l-醇、43)2-氨基-2-[4-(3-芐氧基苯氧基)-2-氯苯基]丙基-1,3-丙二醇、44)2-氨基-2-曱基-5-[4-(3-芐氧基苯氧基)-2-氯苯基]戊-l-醇、或45)2-氨基-2-甲基-5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]戊-l-醇；更優(yōu)選的化合物是1)2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-苯基戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2)2-氨基-2-曱基-4-{1-甲基-5-[5-(4-曱基苯基)戊?；鵠吡咯-2-基}丁-1-醇、3)2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3,4-二曱基苯基)戊?；鵠吡咯-2-基}丁-l-醇、4)2-氨基-2-甲基-4-{1-曱基-5-[5-(3-甲基-4-甲氧基苯基)戊?；鵠吡咯-2-基}丁-1-醇、5)2-氨基-2-曱基-4-{1-甲基-5-[5-(3-甲氧基-4-曱基苯基)戊?；鵠他咯-2-基}丁-1-醇、6)2-絲-2-甲基-4-{1-曱基-5-[5-(4-氰基苯基)戊?；鵠吡咯-2-基}丁-1-醇、7)2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁?；鵠。比咯-2-基}丁-1-醇、8)2-氨基-2-甲基-4-{1-曱基-5-[4-(3,4-二甲基苯基)丁?；鵠吡咯-2-基}丁-l-醇、9)2-氨基-2-曱基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁?；鵠吡咯_2-基}丁-1-醇、10)2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丁?；鵠吡咯-2-基}丁-1-醇、和11)2-絲-2-甲基-4-{1-曱基-5-[4-(4-絲苯基)丁?；鵠吡咯-2-基}丁-1-醇、或12)2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇；進(jìn)一步優(yōu)選的是1)2-氨基-2-甲基-4-{1-曱基-5-[5-苯基戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2)2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-曱基苯基)丁?；鵠吡咯-2-基}丁-1-醇、3)2-氨基-2-甲基-4-{1-曱基-5-[4-(3,4-二甲基苯基)丁?；鵠吡咯-2-基}丁-l-醇、4)2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁酰基p比咯-2-基}丁-1-醇、5)2-氨基-2-曱基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2陽基}丁-1-醇、和6)2-氨基-2-曱基-4-{1-曱基-5-[4-(4-^苯基)丁?；鵠吡咯-2-基}丁-1-醇、或7)2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-l,3-二醇。以下給出本發(fā)明的藥物組合物的有效成分之一即具有通式(I)的氨基醇衍生物的優(yōu)選化合物的結(jié)構(gòu)式。表1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>上述R1、R2、R3、R4和R5的定義中的"C1C6烷基"例如為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-甲基丙基、3-甲基丙基、2,2,2-三甲基曱基、戊基或己基。上述W和RS的定義中的"鹵素原子，，是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。上述R4和R5的定義中的"C1~C6烷氧基，，例如為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、2-曱基丙氧基、3-甲基丙氧基、2,2，2-三甲基甲氧基、戊氧基或己氧基。上述R5的定義中的"C3~C6環(huán)烷基"例如可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，優(yōu)選為環(huán)丙基或環(huán)己基。上述115的定義中的"鹵代ClC6烷基"是由素原子在上述Cl~C6烷基上取代所得的基團(tuán)，例如有氟甲基、二氟曱基、三氟曱基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、氟丁基、二氟丁基、三氟丁基、氟戊基、二氟戊基、三氟戊基、氟己基、二氟己基、三氟己基、五氟乙基、六氟丙基、九氟丁基、氯曱基、二氯曱基、三氯甲基、氯乙基、二氯乙基、三氯乙基、氯丙基、二氯丙基、三氯丙基、氯丁基、二氯丁基、三氯丁基、氯戊基、二氯戊基、三氯戊基、氯己基、二氯己基、三氯己基、五氯乙基、六氯丙基、九氯丁基。上述Z的定義中的"C1C8亞烷基，，例如有亞曱基、亞乙基、亞丙基、四亞曱基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基或八亞曱基。上述Z的定義中的"被2~8個(gè)氟原子取代的Cl~C8亞烷基，，例如為二氟亞甲基、1,1-二氟亞乙基、1,1,2,2-四氟亞乙基、1,1-二氟亞丙基、1,1,2，2-四氟亞丙基、1,1-二氟四亞甲基、1，1,2,2-四氟四亞甲基、l,l曙二氟五亞甲基或1,1,2,2-四氟五亞曱基，優(yōu)選為1,1-二氟亞丙基、1,1,2,2-四氟亞丙基、1,1-二氟四亞曱基、1,1,2,2-四氟四亞甲基、1,1-二氟五亞曱基或1,1,2,2-四氟五亞甲基。上述的"其藥理上可接受的鹽"是指具有上述通式(I)的氨基醇衍生物具有氨基作為堿性基團(tuán)，因此通過與酸反應(yīng)得到的鹽，例如有氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫殃酸鹽等氫囟酸鹽，硝酸鹽，高氯酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等無機(jī)酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等低級(jí)鏈烷磺酸鹽，苯磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽等芳基磺酸鹽，乙酸鹽，蘋果酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽，檸檬酸鹽，抗壞血酸鹽，酒石酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽等有機(jī)酸鹽；或者甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽等氨基酸鹽，優(yōu)選為鹽酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽或馬來酸鹽。本發(fā)明的藥物組合物的有效成分之一即具有通式(I)的氨基醇衍生物在其分子內(nèi)具有不對稱碳原子時(shí)，可存在光學(xué)異構(gòu)體。具有通式(I)的氨基醇衍生物中具有不對稱碳原子的化合物以單一的式即R構(gòu)型表示，但根據(jù)制備方法等情況也可能混入S構(gòu)型副產(chǎn)物。因此，上述情況下，具有通式(I)的氨基醇衍生物作為光學(xué)異構(gòu)體，主要含有R構(gòu)型，但也包含含有部分S構(gòu)型的混合物。具有通式(I)的氨基醇衍生物及其藥理上可接受的鹽放置在大氣中或者通過重結(jié)晶吸收水分，可能導(dǎo)致附著吸附水和形成水合物，上述水合物也包含在本發(fā)明的具有通式(I)的氨基醇衍生物的藥理上可接受的鹽中。本發(fā)明的藥物組合物使該藥物組合物中含有的PPAR調(diào)節(jié)劑和具有通式(I)的氨基醇衍生物兩者的藥理效果增強(qiáng)，顯示優(yōu)異的免疫抑制作用，且還可以使副作用降低，毒性也弱，因此作為全身性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎、皮膚肌炎、硬皮病、白塞病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、自身免疫性肝炎、再生障礙性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、多發(fā)性硬化癥、自身免疫性大皰性皮膚病、尋常性銀屑病、血管炎癥群、韋格內(nèi)氏肉芽腫、葡萄膜炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、古德帕斯徹綜合征、結(jié)節(jié)病、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎、支氣管哮喘、心肌炎、心肌病、大動(dòng)脈炎綜合征、心肌梗死后綜合征、原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、微小病變型腎病、膜性腎病、膜性增生性腎炎、局灶腎小^^更化、新月體形成性腎炎、重癥肌無力、炎癥性神經(jīng)病變、特應(yīng)性皮炎、慢性光化性皮炎、急性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、小舞蹈病、全身性硬化癥、成人發(fā)病糖尿病、胰島素依賴性糖尿病、幼年型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、腎小球腎炎、腎小管間質(zhì)性腎炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、暴發(fā)型肝炎、病毒性肝炎、移植物抗宿主病(GVHD)、各種器官移植的排斥反應(yīng)、接觸性皮炎、敗血癥等自身免疫疾病或其它免疫相關(guān)疾病(特別是自身免疫疾病)的預(yù)防藥或治療藥(特別是治療藥)有用。使用本發(fā)明的藥物組合物作為上述疾病的預(yù)防藥或治療藥時(shí)，將本發(fā)明的藥物組合物與藥理學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑等混合，例如可以以片劑、膠嚢劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等的口服制劑或者注射劑或栓劑等的非口服制劑的形式給予。這些制劑可以含有賦形劑(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨醇等糖衍生物，玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、a淀粉、糊精等淀粉衍生物，結(jié)晶纖維素等纖維素衍生物，阿拉伯樹膠，葡聚糖，普魯蘭等有機(jī)系賦形劑；以及輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、硅酸鈣、偏硅鋁酸鎂等硅酸鹽衍生物，磷酸氫鈣等磷酸鹽，碳酸鈣等碳酸鹽，硫酸鈣等硫酸鹽等無機(jī)系賦型劑)、潤滑劑(例如有硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽，滑石粉，膠體二氧化硅，蜂膠、鯨蠟等蠟類，硼酸，己二酸，硫酸鈉等硫酸鹽，二醇，富馬酸，苯甲酸鈉，DL亮氨酸，脂肪酸鈉鹽，月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂等月桂基硫酸鹽，硅酸酐、硅酸水合物等硅酸類，以及上述淀粉衍生物)、粘合劑(例如有羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、以及與上述賦形劑同樣的化合物)、崩解劑(例如有低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鉤、內(nèi)部交聯(lián)羧曱基纖維素鈉等纖維素衍生物，羧曱基淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等化學(xué)改性的淀粉，纖維素類)、穩(wěn)定劑(對羥基苯甲酸曱酯、對羥基苯甲酸丙酯等對羥基苯甲酸酯類，氯丁醇、芐醇、苯基乙基醇等醇類，苯扎氯銨，苯酚、曱酚等酚類，硫汞撒，脫氫乙酸，以及山梨酸)、矯味矯臭劑(例如通常使用的甜味料、酸味料、香料等)、稀釋劑等添加劑，按照公知的方法制備。本發(fā)明的藥物組合物可以將一種或兩種以上選自上述特定組的PPAR調(diào)節(jié)劑、和一種或兩種以上選自具有上述通式(I)的氛基醇衍生物及其藥理上可接受的鹽同時(shí)或間隔時(shí)間分別給予，在臨床上同時(shí)給予比較便利，因此優(yōu)選將該P(yáng)PAR調(diào)節(jié)劑和具有通式(I)的氨基醇衍生物及其藥理上可接受的鹽以配合劑的形式給予。制劑技術(shù)上，如果不優(yōu)選將該兩種化合物物理混合，則可以分別以單一制劑同時(shí)或間隔給予。本發(fā)明中，"間隔時(shí)間分別給予"只要是可在不同的時(shí)間分別給予的給予形式即可，沒有特別限定，例如首先給予一種或兩種以上選自上述具有通式(I)的氨基醇衍生物及其藥理上可接受的鹽，然后在規(guī)定的時(shí)間后給予選自上述特定群的一種或兩種以上的PPAR調(diào)節(jié)劑，或者先給予該P(yáng)PAR調(diào)節(jié)劑，然后在規(guī)定時(shí)間后給予上述具有通式(I)的氨基醇衍生物或其藥理上可接受的鹽。本發(fā)明中，"治療"是指使疾病或癥狀治愈或者改善，或者抑制癥狀，"預(yù)防"是指將疾病或癥狀的表達(dá)防止于未然。本發(fā)明中，"配合劑，，是指多種成分混合而成的單一組合物。本發(fā)明中，"試劑盒"是指將多種分別的組合物放在一套中使用。本發(fā)明中，可通過臨床或動(dòng)物試驗(yàn)確認(rèn)可實(shí)現(xiàn)由該P(yáng)PAR調(diào)節(jié)劑、和上述具有通式(I)的氨基醇衍生物及其藥理上可接受的鹽的至少一種化合物帶來的優(yōu)異效果所允許的最大限度的上述兩種系統(tǒng)的藥物的給予間隔。本發(fā)明的藥物組合物的有效成分即選自上述特定群的一種或兩種以上的PPAR調(diào)節(jié)劑、與上述具有通式(I)的氨基醇衍生物及其藥理上可接受的鹽的一種或兩種以上化合物的給予量和給予比例可根據(jù)各種藥物的活性、患者的癥狀、年齡、體重等各種條件變化。作為該有效成分，PPAR調(diào)節(jié)劑的單次給予量根據(jù)癥狀、年齡等而不同，口服給予時(shí)成人為0.001mg/kg~1.7mg/kg,優(yōu)選為0.002mg/kg~0.83mg/kg。靜脈內(nèi)給予時(shí)，成人為0.0005mg/kg-0.8mg/kg,優(yōu)選為0.001mg/kg~0.4mg/kg。作為該有效成分的上述具有通式(I)的氨基醇衍生物及其藥理上可接受的鹽的單次給予量根據(jù)癥狀、年齡等而不同，例如不管是口服給予或靜脈內(nèi)給予等方法，成人均為0.0001mg/kg~1.0mg/kg，優(yōu)選為0.001—0.1mg/kg。口服給予時(shí)，給予次數(shù)通常為每天1~3次，或者每周一次，這可根據(jù)情況減少給予次數(shù)。優(yōu)選每天至每周一次，更優(yōu)選每天至三天一次。本發(fā)明的藥物組合物的有效成分即選自上述特定群的一種或兩種以上的PPAR調(diào)節(jié)劑、與選自上述具有通式(I)的氨基醇衍生物及其藥理上可接受的鹽的化合物的一種或兩種以上的給予量的比例也可大幅變動(dòng)，例如上述PPAR調(diào)節(jié)劑和選自具有通式(I)的氨基醇衍生物及其藥理上可接受的鹽的一種或兩種以上的化合物的給予量比例按照重量比為1:2~500:1的范圍內(nèi)。以下給出試驗(yàn)例和制劑例進(jìn)一步詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍并不受這些限定。(試驗(yàn)例)(試驗(yàn)例1)抗關(guān)節(jié)炎作用的評價(jià)才莫型，以足墊體積增加抑制率作為指標(biāo)，評價(jià)本發(fā)明的藥物組合物對關(guān)節(jié)炎的效果。試驗(yàn)中使用8周齡雄性Lewis大鼠。(1)佐劑的制備加熱滅活乳酪分支桿菌(Mycobacteriumbutyricum)菌體在瑪瑙乳31缽內(nèi)磨成微細(xì)，懸浮于干熱滅菌的液體石蠟中，使?jié)舛葹?mg/ml,進(jìn)行超聲波處理，制備佐劑。(2)受試化合物的制備受試化合物懸浮或溶解于0.5%黃荒膠溶液中。受試化合物使用具有表1所示化合物編號(hào)1的化合物作為氨基醇衍生物，具有式(II)的化合物作為PPAR調(diào)節(jié)劑。(3)佐劑關(guān)節(jié)炎的誘導(dǎo)將0.05ml(l)中制備的佐劑注射到對照組和受試化合物給予組大鼠的右后肢足墊皮內(nèi)。每個(gè)試驗(yàn)組使用5只大鼠。另外設(shè)置正常對照組作為未注射佐劑的組。(4)受試化合物的給予從佐劑注射日開始的18天內(nèi)，將(2)中制備的受試化合物每天一次口服給予5ml/kg。對照組是只將0.5%黃芪膠溶液同樣地給予。(5)受試化合物足墊體積增加抑制率的計(jì)算方法給予開始后，在笫11天和笫18天通過足體積測定裝置測定右后肢的體積，計(jì)算各組的腫脹體積平均值。試驗(yàn)結(jié)果如表2所示。通過下式計(jì)算足墊體積增加抑制率(％),進(jìn)行評價(jià)。足墊體積增加抑制率(％)=(1-([受試化合物給予組的足墊體積]-[正常對照組的足墊體積])/[對照組的足墊體積]-[正常對照組的足墊體積]))xl00(表2)<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>化合物編號(hào)1(表1)式(H)由本試驗(yàn)的結(jié)果中，將具有化合物編號(hào)i的化合物或具有式(n)的化合物結(jié)合使用時(shí)，與分別單獨(dú)給予時(shí)相比，足墊體積增加抑制率也高，顯示本發(fā)明的含有氨基醇衍生物和PPAR調(diào)節(jié)劑的藥物組合物具有優(yōu)異的抗關(guān)節(jié)炎作用。(試驗(yàn)例2)對于大鼠HvGR(移植物抗宿主反應(yīng))的抑制活性的評價(jià)使用兩種系統(tǒng)的大鼠[Lewis(雄性，6周齡，日本CharlesRiver抹式會(huì)社)和WKAH/Hkm(雄性，7周齡，日本SLC林式會(huì)社)]。每組使用5只大鼠(宿主)。(1)HvGR的誘導(dǎo)從WKAH/Hkm大鼠和Lewis大鼠的脾臟中分離脾細(xì)胞，在RPMI1640培養(yǎng)基(LifeTechnologies公司制備)中以lxl()S個(gè)細(xì)胞/ml濃度懸浮，Lewis大鼠的兩后肢足墊皮內(nèi)注射0.1mlWKAH/Hkm大鼠或Lewis大鼠的脾細(xì)胞懸浮液(脾細(xì)胞數(shù)為1^107個(gè))。(2)受試化合物的給予受試化合物使用懸浮于0.5%黃芪膠溶液所得。對受試化合物給予組由脾細(xì)胞注射日開始連續(xù)四天每天一次口服給予受試化合物的懸浮液(每1kg體重大鼠為5ml)(注射WKAH/Hkm大鼠脾細(xì)胞、并給予受試化合物的Lewis大鼠)。對同系統(tǒng)的組(注射了Lewis大鼠脾細(xì)胞的Lewis大鼠)和對照組(注射WKAH/Hkm大鼠脾細(xì)胞但不給予受試化合物的Lewis大鼠)口服給予0.5%黃芪膠溶液代替受試化合物。(3)對于HvGR的抑制活性的測定由各給予組的各個(gè)體的胭窩淋巴結(jié)重量減去相同系統(tǒng)組的平均胭窩淋巴結(jié)重量("HvGR的胭窩淋巴結(jié)重量")，由化合物給予組的各個(gè)體的"HvGR的胭窩淋巴結(jié)重量"計(jì)算相對于對照組的平均"HvGR的腦窩淋巴結(jié)重量"，求出抑制率。(試驗(yàn)例3)大鼠末梢血淋巴細(xì)胞數(shù)減少作用的評價(jià)使用LEW大鼠(雄性，5周齡，日本CharlesRiver林式會(huì)社)。每組使用5只大鼠。(1)受試化合物的給予受試化合物懸浮于1%黃芪膠溶液(溶劑)中。受試化合物懸浮液以每1kg大鼠體重5ml的比例強(qiáng)制口服給予。正常組中，給予溶劑代替受試化合物的懸浮液。(2)末梢血淋巴細(xì)胞數(shù)的測定在給予溶劑或受試化合物懸浮液3小時(shí)后，在乙醚麻醉下由下腔靜脈采血，轉(zhuǎn)移到含有EDTA的管中。對于采集的血液，通過血液學(xué)檢測裝置測定淋巴細(xì)胞的絕對數(shù)。正常組的淋巴細(xì)胞數(shù)為100%時(shí)，以相對值(％)計(jì)算受試化合物的淋巴細(xì)胞數(shù)減少作用。(制劑例)1片(150mg)中的成分PPAR調(diào)節(jié)劑50mg免疫抑制劑10mg乳糖113mg玉米淀粉"mg硬脂酸鎂2mg200mg將上述處方的粉末混合，按照日本藥局方制劑總則"片劑"的內(nèi)容,通過制片機(jī)制片，每片為200mg。權(quán)利要求1.藥物組合物，該藥物組合物含有選自PPAR調(diào)節(jié)劑的一種或兩種以上、和選自具有下述通式(I)的氨基醇衍生物及其藥理上可接受的鹽的一種或兩種以上式中，R1和R2相同或不同，表示氫原子或C1～C6烷基；R3表示C1～C6的烷基或羥甲基；R4表示氫原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或鹵素原子；R5表示被1～3個(gè)選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6環(huán)烷基、鹵代C1～C6烷基、苯基和芐氧基的基團(tuán)取代的苯基，鹵素原子或氫原子；X表示亞乙烯基CH＝CH基、氧原子、硫原子或甲氨基；Y表示單鍵、氧原子、硫原子或羰基；Z表示單鍵、C1～C8亞烷基或被2～8個(gè)氟原子取代的C1～C8亞烷基；n表示2或3的整數(shù)。2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中PPAR調(diào)節(jié)劑是巴格列酮(balaglitazone)、莫才各4也？坐(muraglitazar)、naveglitazar、奈才各歹寸酮(netoglitazone)、化匕才各列酮(pioglitazone)、羅才各列S同(rosiglitazone)、4尹格列扎(imiglitazar)、tesaglitazar、或具有式(II)的化合物(II)3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中PPAR調(diào)節(jié)劑是莫格他唑、naveglitazar或tesaglitazar。4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中PPAR調(diào)節(jié)劑是吡格列酮、羅格列酮或具有式(II)的化合物。5.權(quán)利要求l的藥物組合物，其中PPAR調(diào)節(jié)劑是具有式(II)的化合物。6.權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中W和I^為氫原子。7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中R為曱基或羥甲基。8.權(quán)利要求1~6中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中113為羥甲基。9.權(quán)利要求1~6中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中113為曱基。10.權(quán)利要求1~9中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中R"為氫原子或氯原子。11.權(quán)利要求1~9中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中W為氫原子。12.權(quán)利要求1~11中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中RS為被1-3個(gè)選自氫原子、甲基、甲氧基、三氟曱基、苯基和芐氧基的基團(tuán)取代的苯基，氟原子或氫原子。13.權(quán)利要求1~11中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中RS為苯基、4-曱基苯基、4-曱氧基苯基、3-甲氧基-4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-千氧基苯基、氟原子或氫原子。14.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中X為亞乙烯基CEHCH基。15.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中X為曱氨基。16.權(quán)利要求1~15中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中Y為單鍵或羰基。17.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中Y為羰基。18.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中Z為單鍵或CI~C8亞烷基。19.權(quán)利要求1~17中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中Z為單鍵、三亞甲基、四亞甲基或八亞甲基。20.權(quán)利要求1~19中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中n為2。21.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中具有通式(I)的氨基醇衍生物為下述化合物(1)2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-苯基戊?；鵠吡咯-2-基}丁-1-醇、(2)2-氨基-2-曱基-4-{1-甲基-5-[5-(4-甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、(3)2-氨基-2-曱基-4-{1-甲基-5-[5-(3,4-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-l-醇、(4)2-氨基-2-曱基-4-{1-甲基-5-[5-(3-曱基-4-甲氧基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、(5)2-氨基-2-曱基-4-{1-甲基-5-[5-(3-曱氧基-4-甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、(6)2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(4-絲苯基)戊?；鵠吡咯-2-基}丁-1-醇、(7)2-氨基-2-甲基-4-{1-曱基-5-[4-(4-曱基苯基)丁?；鵠吡咯-2-基}丁-1-醇、(8)2-氨基-2-甲基-4-{卜甲基-5-[4-(3,4-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}'丁-l-醇、(9)2-氨基-2-甲基-4-{1-曱基-5-[4-(3-曱基-4-甲氧基苯基)丁?；鵠吡咯-2-基}丁-1-醇、(10)2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲氧基-4-曱基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、或11)2-氨基-2-甲基-4-{1-曱基-5-[4-(4-氰基苯基)丁?；鵠吡咯-2-基}丁-1-醇。22.權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中具有通式(I)的氨基醇衍生物為下述化合物1)2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1>二醇、2)2-氨基-2-[2-(4-庚氧基苯基)乙基]丙-l,3-二醇、3)2-氨基-2-{2-[4-(5-苯基戊?；?苯基]乙基}丙-l,3-二醇、4)2-氨基-2-{2-[4-(5-環(huán)己基戊?；?苯基]乙基}丙-l,3-二醇、5)2-氨基-2-{2-[4-(7-苯基庚酰基)苯基]乙基}丙-l,3-二醇、6)2-氨基-2-[2-(4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基)乙基]丙-l，3-二醇、7)2-氨基-2-[2-(4-[2-(4-乙氧基苯基)乙氧基]苯基)乙基]丙-l,3-二醇、8)2-氨基-2-[2-(4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基)乙基]丙-1>二醇、9)2-氨基-2-甲基-4-[4-(4,4,5,5,5-五氟戊氧基)苯基]丁-l-醇、10)2-氨基-2-甲基-4-[4-(3-聯(lián)苯-4-基丙氧基)苯基]丁-1-醇、11)2-氨基-2-甲基-4-[4-(3-聯(lián)苯-4-基丙酰基)苯基]丁-l-醇、12)2-氨基-2-甲基-4-[3-甲氧基-4-(4-苯基丁氧基)苯基]丁-l-醇、13)2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊氧基)苯基]丁-l-醇、14)2-氨基-2-曱基-4-[4-(5-苯基戊?；?苯基]丁-l-醇、15)2-氨基-2-曱基-4-(4-己氧基苯基)丁-l-醇、16)2-氨基-2-甲基-4-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丁-1-醇、17》2-氨基-2-曱基-4-[4-(3-環(huán)己基丙氧基)苯基]丁-1-醇、18)2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-環(huán)己基戊?；?苯基]丁-l-醇、19)2-氨基-2-甲基-4-[4-庚氧基苯基]丁-l-醇、20)2-氨基-2-[4-(3-芐氧基苯氧基)-2-氯苯基〗丙基-l,3-丙二醇、21)2-氨基-2-[4-(3-芐氧基苯疏基)-2-氯苯基]丙基-l,3-丙二醇、22)2-氨基-2-甲基-5-[4-(3-芐氧基苯氧基)-2-氯苯基]戊-l-醇、或23)2-M-2-甲基-5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]戊-l-醇。23.權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中具有通式(I)的氨基醇衍生物為2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-l,3-二醇。24.權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)的藥物組合物，該藥物組合物用于抑制器官移植或皮膚移植中的排斥反應(yīng)。25.權(quán)利要求1~23中任一項(xiàng)的藥物組合物，該藥物組合物用于自身免疫疾病的預(yù)防或治療。26.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中自身免疫疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎癥性腸炎或多發(fā)性硬化癥。27.權(quán)利要求1~26中任一項(xiàng)的藥物組合物，該藥物組合物是在同一藥物組合物中含有PPAR調(diào)節(jié)劑和具有通式(I)的氨基醇衍生物的配合劑。28.權(quán)利要求1~26中任一項(xiàng)的藥物組合物，該藥物組合物是含有含PPAR調(diào)節(jié)劑的藥物組合物、和具有通式(I)的氨基醇衍生物的試劑盒。29.權(quán)利要求27的藥物組合物的制備方法。30.器官移植或皮膚移植中排斥反應(yīng)的抑制方法，其特征在于向哺乳動(dòng)物給予有效量的權(quán)利要求1~28中任一項(xiàng)的藥物組合物。31.自身免疫疾病的預(yù)防或治療方法，其特征在于向哺乳動(dòng)物給予有效量的權(quán)利要求1~28中任一項(xiàng)的藥物組合物。32.權(quán)利要求31的預(yù)防或治療方法，其中自身免疫疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎癥性腸炎或多發(fā)性硬化癥。全文摘要本發(fā)明的課題在于提供作為自身免疫疾病等免疫作用相關(guān)疾病的預(yù)防或治療藥優(yōu)異的藥物組合物。本發(fā)明是藥物組合物，該藥物組合物含有選自PPAR調(diào)節(jié)劑的一種或兩種以上、和選自具有上述通式(I)的氨基醇衍生物及其藥理上可接受的鹽的一種或兩種以上。[式中，R¹和R²相同或不同，表示氫原子等，R³表示C1～C6的烷基或羥甲基，R⁴表示氫原子、C1～C6烷基等，R⁵表示被1～3個(gè)選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1～C6烷基等的基團(tuán)取代的苯基，X表示亞乙烯基(CH＝CH基)、氧原子等，Y表示單鍵、氧原子等，Z表示單鍵、C1～C8亞烷基等，n表示2或3的整數(shù)]。文檔編號(hào)A61K31/137GK101242829SQ20068003050公開日2008年8月13日申請日期2006年6月23日優(yōu)先權(quán)日2005年6月24日發(fā)明者下里隆一,土井洋美,明松隆志,西剛秀申請人:第一三共株式會(huì)社