專利名稱：：一種治療腸易激綜合征的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療腸易激綜合征的藥物組合物，它由陳皮油及丁香油兩種原料組成。其陳皮油中檸檬烯的含量不低于70%，丁香油中丁香酚的含量為60%。
背景技術(shù)：
：腸易激綜合癥(IBS)屬于胃腸功能紊亂性疾病，指的是一組包括腹痛、腹脹、排便習(xí)慣和大便性狀異常、粘液便，持續(xù)存在或間歇發(fā)作，而又缺乏形態(tài)學(xué)和生化異常改變可資解釋的癥候群。其特征是腸道功能的易激性。過去稱為粘液性腸炎、結(jié)腸痙攣、結(jié)腸過敏、過敏性腸炎、易激腸炎等，現(xiàn)均已廢棄。臨床上十分常見，此病雖然呈良性經(jīng)過，但由于發(fā)病率高，且影響患者的生活質(zhì)量和工作，故在世界范圍內(nèi)受到廣泛重視。該疾病的致病因素包括精神心理因素及ISB患者的精神心理因素可概括為3種精神?。恍睦懋惓?如焦慮、抑郁等)；不良的環(huán)境因素。研究發(fā)現(xiàn)，就診的ISB患者中50%—90%存在廣泛性焦慮障礙、嚴(yán)重抑郁障礙、社交恐怖癥、軀體化障礙等精神障礙；心理因素通過自主神經(jīng)系統(tǒng)和腦-腸軸影響腸道功能，動物實驗正式焦慮狀態(tài)下結(jié)腸對膨脹刺激的反應(yīng)明顯增強(qiáng)。藥物治療1.對癥治療臨床癥狀給予對癥處理，常用藥物包括解痙藥、胃腸促動力藥或抑制藥、消除胃腸脹氣藥、瀉藥、止瀉藥以及某些特殊用途的制劑，這類藥物治療不需要長期服用，更不存在療程上的要求。2.調(diào)節(jié)內(nèi)臟^:感性藥物臨床研究和動物實驗研究顯示，對內(nèi)臟和中樞神經(jīng)具有調(diào)節(jié)作用的生長抑素受體激動藥奧曲肽、5-羥色胺(5-HT)受體阻斷藥昂丹司瓊(ondansetron)和才各拉司瓊(granisetron)及外周作用的K受體激動藥非多托泰(fedotozine)等對增高的內(nèi)臟敏感性具有調(diào)節(jié)作用，以試用于ISB的治療。3.抗抑郁、焦慮類藥物這類藥物既可改善患者的精神狀態(tài)，對患者胃腸功能又有明顯的調(diào)節(jié)作用，也常用于明顯腹痛的ISB患者的治療，但這類藥物起效慢，需要服用一定的療程(3-4個月)。氟西汀可顯著改善難治性ISB患者的生活質(zhì)量和臨床癥狀，并可降低患者的內(nèi)臟敏感性。這類藥物治療ISB的作用可能并不僅僅限于改善患者的精神狀態(tài)，也許更重要的是對腸道本身的功能調(diào)節(jié)，值得深入研究。4.抗生素類藥物經(jīng)驗性的治療研究顯示某些符合ISB臨床癥狀的患者經(jīng)抗生素治療后臨床癥狀緩解，但腸道菌群紊亂與ISB的關(guān)系仍有爭議。5.其他對可能存在膽汁酸重吸收不良者，可予考來烯胺(cholestyramine)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的就是提供一種治療腸易激綜合征的藥物組合物。本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是一種治療腸易激綜合征的藥物組合物，它由陳皮油及丁香油兩種原料組成。本發(fā)明藥物所用原料的重量配比可以為陳皮油l份，丁香油O.l-10份。本發(fā)明藥物所用原料的優(yōu)選配比為陳皮油l份，丁香油O.2-5份。本發(fā)明藥物所用原料的更優(yōu)選配比為陳皮油1份，丁香油0.3-3份。本發(fā)明藥物所用原料的最佳配比為陳皮油1份，丁香油0.5-1份。本發(fā)明藥物的劑型可以是滴丸、片劑、膠嚢劑、軟膠嚢劑中任何一種現(xiàn)有藥物劑型，其中軟膠囊是最適宜劑型。本發(fā)明的藥物組合物可采用一般方法將陳皮油和丁香油均勻混合后，按現(xiàn)有制劑工藝制成各種劑型。原料中陳皮油和丁香油可采取壓榨法、溶劑提取法或水蒸氣蒸餾法提取，常用提取方法如下陳皮油提取方法取蕓香科植物橘CitrusreticulataBlanco.濕皮經(jīng)冷榨，離心，脫水精制而得。丁香油提取方法取杉匕金4良科植物丁香EugeniacaryophyllataThunb.的干燥花蕾經(jīng)水蒸汽蒸餾、重蒸餾，脫水精制而即得。按上述方法提取陳皮油和丁香油各十批，進(jìn)行含量測定。陳皮油中檸檬烯的含量測定方法照氣相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VE)測定，采用固定液為聚乙二醇的石英毛細(xì)管柱(30mx0.32mmxl.Ojim)，氫火焰離子化檢測器檢測；柱溫以10。C/分鐘的速率從60。C升溫至180°C;進(jìn)樣口溫度250。C;檢測器溫度27(TC;相鄰色語峰間的分離度應(yīng)大于1.5;理論塔板數(shù)按檸檬烯峰計算應(yīng)不低于10000。精密稱取檸檬烯對照品適量，置棕色量瓶中，用丙酮配制成每lml含檸檬烯0.8mg的溶液，即得對照品溶液。取陳皮油約0.lg，精密稱定，置25ml棕色量瓶中，加丙酮約20ml,超聲振蕩5min，再用丙酮稀釋至刻度，混勻，靜置5min,即得供試品溶液。分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各2.Ojil，注入氣相色譜儀，測定，計算，即得。丁香油中丁香酚的含量測定方法照氣相色i普法(中國藥典2005版附錄VIE)測定，彈性石英毛細(xì)管柱(柱長25m,內(nèi)徑0.20隨，膜厚度0.33um)HP-FFAP;程序升溫，初始溫度60。C,保持4分鐘，以每分鐘2'C的速率升溫至IO(TC，再以每分鐘l(TC的速率升溫至230°C，保持l分鐘；進(jìn)樣口溫度250。C，；險測器溫度25(TC;分流比10:1,理論板數(shù)按環(huán)己酮峰計算應(yīng)不低于20000。精密稱取環(huán)己酮適量，加正己烷制成每lml含8mg的溶液，搖勻，作為內(nèi)標(biāo)溶液。另取丁香酚對照品80mg,精密稱定，置25ml量瓶中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液2ml，加正己烷至刻度，搖勻，吸取lul注入氣相色譜儀，計算校正因子。取丁香油約0.2g，精密稱定，置25ml量瓶中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液2ml，加正己烷至刻度，搖勻，吸取lul注入氣相色i普儀，測定，即得。樣品測定結(jié)果顯示陳皮油中檸檬烯的含量不低于70%,丁香油中丁香酚的含量不低于60%。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是組方合理，病人服用方便，經(jīng)藥效學(xué)試驗證明其療效顯著。本發(fā)明藥物的療效由以下藥效學(xué)試驗證明一、處方的配比研究本發(fā)明所指的藥物組合物由陳皮油及丁香油組成，組成的比例確定由藥理學(xué)研究得出，在藥理篩選的指標(biāo)上，選用簡便易行的小鼠胃排空腸推進(jìn)法和硫酸鎂小鼠腹瀉實驗。1、小鼠腸推進(jìn)試驗選取健康昆明種小鼠80只，雌雄兼用，體重18-22g，鼠齡46周，按體重隨機(jī)分為8組，每組10只。動物于實驗前U小時禁食不禁水，實驗時除正常對照組外，其余小鼠均腹腔注射新斯的明1.2mg/kg，15min后按表1藥物與劑量灌胃混有2。/?；钚蕴挤勰┑乃幰?，30分鐘后脫頸處死小鼠，立即打開腹腔，將消化道自幽門至回腸末端完整地摘除，不加牽引的平鋪于桌面上，測量幽門至回盲部的距離作為小腸總長，測量含碳末藥液前端距幽門部的距離作為藥液推進(jìn)距離，計算其與胃腸道全長的百分比，各給藥組與對照組作組間t檢驗。結(jié)果見表l。a士m,。/、碳末在腸內(nèi)推進(jìn)距離(cm)謹(jǐn)。，碳末推進(jìn)率(％)=-小腸全長(cm)-x10W表1藥物組合物對小鼠腸推進(jìn)的影響(X±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注模型組與正常對照組比較AAAP<0.001各給藥組與才莫型組比較*P<0.05**P<0.01***P<0.001從上表可以看出，陳皮油與丁香油均具有對抗新斯的明所引起的小腸推進(jìn)作用，在配伍比例上，陳皮油丁香油=1:0.5-1這一范圍效果最佳。2、硫酸鎂小鼠腹瀉實驗選取健康昆明種小鼠80只，雌雄兼用，體重1822g,鼠齡4-6周，按體重隨機(jī)分為8組，每組10只。動物于實驗前12小時禁食不禁水，除正常對照組只灌胃給予2%活性炭液0.2mi/10g外，其余各組小鼠分別給予含2%活性炭的10%硫酸鎂溶液，并同時分別按表2的劑量給予藥物組合物。觀察6h內(nèi)的稀便數(shù)，t檢驗比較組間差異，結(jié)果見表2。表2藥物組合物對硫酸鎂腹瀉小鼠的影響組別劑量(mg/kg)動物數(shù)(只)腹瀉稀便次數(shù)正常對照組——10o±o模型組——107.83±1.03AAA陳皮油丁香油=0:10mg:40mg107.03±2.04*陳皮油丁香油=0.2:16.67mg:33.33mg106.59±L05**陳皮油丁香油=0.5:113.33mg:26.67mg106.35±2,31林陳皮油丁香油=1:120mg:20mg105.52±1.38***陳皮油丁香油=1:0.526.67mg:13.33mg105.86±1.27林*陳皮油丁香油=1:0.233.33mg:6.67mg106.69±1.92**陳皮油丁香油=1:040mg:Omg106.98±1.47*注模型組與正常對照組比較各給藥組與模型組比較厶厶Ap〈0.001*P<0.05**P<0.01***P<0.001從上表可以看出，陳皮油與丁香油均可以減少硫酸鎂所致小鼠腹瀉稀便次數(shù)，在配伍比例上，陳皮油丁香油-l:0,5-1這一范圍效果最佳。以下試—驗按陳皮油丁香油=1:l進(jìn)行研究。二、主要藥效學(xué)研究及拆方研究腸易激綜合征動物模型研究到目前為止雖然還沒有一個公認(rèn)的方法，但一些學(xué)者已在這方面做出了探索性研究，參照相關(guān)文獻(xiàn)資料，設(shè)計了該品種對腸易激綜合征腹瀉模型的影響，在實驗設(shè)計上，給予不同劑量的藥物組合物，考察其量效關(guān)系，并且進(jìn)行了拆方研究，考察藥物組合的合理性，結(jié)果如下1、藥物組合物對束繂致大鼠腹瀉型腸易激綜合征的影響取健康SD大鼠70只，體重200250g;控制室溫22°C,在有晝夜光線變化的房間里分籠飼養(yǎng)l周，自由飲食、進(jìn)食，實驗前24小時禁食，乙醚麻醉昏倒后，用紙帶束縛前肩、前上肢及胸部，限制前上肢搔抓頭面部，但不控制其活動。取一直徑為3mm的玻璃小5求放入距肛門3cm的直腸內(nèi)，將大鼠迅速移至籠內(nèi)，籠內(nèi)墊清潔濾紙。待2~5分鐘后大鼠蘇醒，灌胃給藥，喂食飲水。大鼠蘇醒后開始計時，束縛時間為1小時。記錄束縛1小時內(nèi)大鼠排便的糞點數(shù)及玻璃小球的排出時間。解除束縛后，各組大鼠摘眼JW^,置于離心管中(試管預(yù)冷，內(nèi)含0.5MEDTA-Na230L和抑酞酶1500KIU),混勻，3000r/min離心15min，取血漿于-20。C水箱保存?zhèn)溆?，檢測時按常規(guī)方法提取SP、MOT、VIP血漿標(biāo)本。結(jié)果見表3和表4。表3藥物組合物對束繂應(yīng)激大鼠排便的影響(X±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>與正常對照組比較，AAAP<0.001與才莫型組比車交，***P<0.001，**P<0.01,*P<0.05表4藥物組合物對束縛應(yīng)激大鼠血漿SP、MOT、VIP的影響(X±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表3、表4顯示，藥物組合物能減少束縛致腹瀉型腸易激綜合征大鼠的糞點數(shù)及縮短玻璃小球排出的時間(P<0.05),并能使大鼠血漿SP升高、MOT和VIP下降。拆方研究表明，兩藥物合用作用增強(qiáng)。2、藥物組合物對新斯的明小鼠腸推進(jìn)運(yùn)動的影響選取健康昆明種小鼠80只，雌雄兼用，體重1822g,鼠齡4~6周，按體重隨機(jī)分為8組，每組10只。動物于實驗前12小時禁食不禁水，實驗時除正常對照組外，其余小鼠均腹腔注射新斯的明1.2mg/kg,15min后按表1藥物與劑量灌胃混有2%活性碳粉末的藥液，30分鐘后脫頸處死小鼠，立即打開腹腔，將消化道自幽門至回腸末端完整地摘除，不加牽引的平鋪于桌面上，測量幽門至回盲部的距離作為小腸總長，測量含碳末藥液前端距幽門部的距離作為藥液推進(jìn)距離，計算其與胃腸道全長的百分比，各給藥組與對照組作組間t檢驗。結(jié)果見表5。*"、碳末在腸內(nèi)推進(jìn)距離(cm)iAAn/碳末推進(jìn)率(％)=——小腸全長(cm)-xi00%表5藥物組合物對新斯的明小鼠腸推進(jìn)的影響(X±SD)組別劑量(mg/kg)動物數(shù)(只)腸全長(cm)炭末推進(jìn)距離(cm)炭末推進(jìn)率(%)正常對照組1048.71±4.0227.13±1.2355.74±5.64模型組1048.69±3.5137.15±2.5775.69±6..82。阿托品陳皮油+丁香油高劑量組陳皮油+丁香油中劑量組陳皮油+丁香油低劑量組陳皮油0.00180402040101010101049.31±4.0949.12±2.3547.35±4.3148.27±4.1749.27±3.4530.89±3.5462.58±5.46***30.52士2.3162.13±7.12***31.25±3.1566.32±5.24**33.28±2.6568.94土7.84林34.82±3.1270.32±6.97*丁香油401047.39±2.3433.01±71.08±7.23*與正常對照組比較，AAAP<0.001;與模型組比較，***P<0.001,**P<0.01，*P<0.05從上表可以看出，藥物組合物對抗新斯的明促小腸推進(jìn)作用有明顯或顯著的抑制作用。拆方研究表明，兩藥物合用，作用增強(qiáng)。3、藥物組合物對硫酸鎂腹瀉小鼠的影響選取健康昆明種小鼠70只，雌雄兼用，體重18-22g，鼠齡46周，按體重隨機(jī)分為7組，每組10只。動物于實驗前l(fā)2小時禁食不禁水，除正常對照組只灌胃給予2。/?；钚蕴恳?.2ml/10g外，其余各組小鼠分別給予含2%活性炭的10%硫酸鎂溶液，并同時分別按表6的劑量給予藥物組合物。觀察6h內(nèi)的稀便數(shù)，t檢驗比較組間差異，結(jié)果見表6,表6藥物組合物對硫酸鎂腹瀉小鼠的影響(X土SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表6顯示，藥物組合物對硫酸鎂致小鼠腹瀉有明顯或顯著的抑制作用。拆方研究表明，兩藥物合用，作用增強(qiáng)。4、抗炎試—瞼選取50只健康昆明種小鼠，雄性，體重2328g,鼠齡10~11周，按體重隨機(jī)分為5組，每組10只。按表10所列藥物和劑量，分別灌胃給藥一次。給藥后30min,各組動物用二曱苯50jul涂于小鼠左耳廓兩面致炎，致炎30min后剪下雙耳，錘取雙耳相同部位耳片，稱重，按下式計算腫脹度和腫脹抑制率。結(jié)果見表7。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>醋酸地塞米松組30108,23±2.15林*46.21%陳皮油+丁香油高劑量組陳皮油+丁香油中劑量組陳皮油+丁香油低劑量組陳皮油80'402040101010109.11±2.74承承承9.78±2.06**11.32±2.66**10.56士3.01**40.469636.08%26.01%30.9W丁香油4o1010.01±3.32**34.58%注各給藥組與對照組比較*P<0.05***P<0.001表7結(jié)果顯示，藥物組合物對二甲苯所致小鼠耳腫脹有明顯抑制作用(P<0.05)。拆方研究表明，兩藥物合用作用增強(qiáng)。5、鎮(zhèn)痛試-險選取50只健康昆明種小鼠，雌雄各半，鼠齡10-11周，體重2228g,按體重隨機(jī)分為5組，每組10只。按表8所列藥物和劑量各組小鼠灌胃給藥1次，給藥后60min,各組小鼠i.p0.7%醋酸溶液0.2ml/只。以腹部內(nèi)凹，臂部抬高，伸展后肢為扭體指標(biāo)，觀察注射醋酸后15min內(nèi)小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)和第一次扭體出現(xiàn)時間(潛伏期)，并以T檢驗其差異性，按下式計算鎮(zhèn)痛率，結(jié)果見表8。鎮(zhèn)痛率=對照組扭體次數(shù)-給藥組扭體次數(shù)對照組扭體次數(shù)表8藥物組合物的鎮(zhèn)痛作用(扭體法)(x±SD)x畫組別劑量鼠數(shù)潛伏期扭體次數(shù)鎮(zhèn)痛率(mg/kg)(只)(sec)(次/15min)(%)對照組-10213.21±72.3122.3±9.60曲馬多組3310845.33**±50.321.80±2.14*林91,93陳皮油+丁香油高劑量組8010378.36林±78.269.85±4.12**55.83陳皮油+丁香油中劑量組4010340.58*±110.515.72±3.26*29.51陳皮油+丁香油低劑量組2010258.34±50.3617.69±4.03*20.67<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注各給藥組與對照比較*P<0.05**P<0.01***P<0.001表8結(jié)果顯示，藥物組合物能顯著減少醋酸所致小鼠腹痛反應(yīng)的扭體次數(shù)(P復(fù)01)，延長疼痛發(fā)作的潛伏期(P〈0.01)。拆方研究表明，兩藥物合用作用增強(qiáng)。具體實施方式下面結(jié)合具體實施方式對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。實施例一取陳皮油150g,丁香油150g,，攪拌混勻，加入適量抗氧化劑，用明膠作嚢殼材料，壓制成軟膠嚢1000粒，即制得含有1份陳皮油和1份丁香油的軟膠嚢劑型的藥物組合物。實施例二取陳皮油200g,丁香油100g,混勻，加入適量抗氧化劑，用明膠作囊殼材料，壓制成軟膠嚢1000粒，即制得含有2份陳皮油和1份丁香油的軟膠嚢劑型的藥物組合物。實施例三取陳皮油20g，丁香油10g,混合均勻，采用滴丸制備工藝，即制得含有2份陳皮油和1份丁香油的滴丸劑型的藥物組合物。實施例四取陳皮油20g,丁香油20g,蔗糖60g，混合均勻，制粒，過篩，千燥，即制得含有1份陳皮油和1份丁香油的顆粒劑型的藥物組合物。實施例五將實施例四制得的顆粒經(jīng)進(jìn)一步壓片，干燥，即制得含有1份陳皮油和1份丁香油的片劑劑型的藥物組合物。實施例六以上各實施例中采用的原料，可以按以下方法制備。取新鮮陳皮，壓榨法榨取油脂，離心，脫水，得陳皮油。取新鮮丁香，經(jīng)水蒸汽蒸餾、重蒸餾，脫水精制，即得。陳皮油中檸檬烯的含量不低于70%，丁香油中丁香酚的含量不低于60%。權(quán)利要求1.一種治療腸易激綜合征的藥物組合物，它由陳皮中提取出的陳皮油及丁香中提取出的丁香油兩種原料組成。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的陳皮油，其特征在于其中檸檬烯的含量不低于70%。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的丁香油，其特征在于其中丁香酚的含量為60%。4、根據(jù)權(quán)利要求l所述的治療腸易激綜合征的藥物組合物，其特征在于所述的兩種原料的重量配比為陳皮油1份，丁香油0.1-10份。5、根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療腸易激綜合征的藥物組合物，其特征在于所述的兩種原料的重量配比為陳皮油1份，丁香油0.2-5份。6、根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療腸易激綜合征的藥物組合物，其特征在于所述的兩種原料的重量配比為陳皮油1份，丁香油0.3-3份。7、根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療腸易激綜合征的藥物組合物，其特征在于所述的兩種原料的重量配比為陳皮油1份，丁香油0.5-1份。8、根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4或5所述的治療腸易激的藥物組合物，其特征在于它的劑型可以是軟膠嚢劑、滴丸、片劑、膠嚢劑等任何一種現(xiàn)有藥物劑型，最適宜劑型為軟膠嚢劑。全文摘要本發(fā)明公開了一種治療腸易激綜合征的藥物組合物，它由陳皮中提取出的陳皮油及丁香中提取出的丁香油兩種原料組成，主要用于治療腸易激綜合征腹瀉型。該藥物組合物能夠降低腸道張力，減少排便次數(shù)，改善糞便質(zhì)地，并且具有抗炎、抗菌，調(diào)節(jié)腸道激素與神經(jīng)肽作用。文檔編號A61P1/00GK101274031SQ20071009591公開日2008年10月1日申請日期2007年3月28日優(yōu)先權(quán)日2007年3月28日發(fā)明者燦唐,謹(jǐn)陳申請人:成都和康藥業(yè)有限責(zé)任公司