本發(fā)明屬于癌癥治療領域，具體涉及trip13-ezh2信號通路的抑制劑在制備治療多發(fā)性骨髓瘤藥物中的應用。

背景技術：

1、多發(fā)性骨髓瘤(multiple?myeloma,mm)是一種遺傳復雜的克隆性漿細胞惡性腫瘤，是第二常見的血液腫瘤，占所有血液系統(tǒng)腫瘤的10％左右。近年來新型化療藥物的出現(xiàn)及移植技術的廣泛應用，使mm的治療取得了長足進展，盡管免疫調(diào)節(jié)藥物、蛋白酶體抑制劑和cd38靶向抗體的引入延長了患者的生存期，但仍不能治愈，絕大部分患者復發(fā)甚至死亡。

2、耐藥是導致mm復發(fā)的原因之一，mm細胞異質性強，基因組高度不穩(wěn)定，生長增殖高度依賴骨髓微環(huán)境，都是耐藥細胞出現(xiàn)和存在的原因。因此尋找mm復發(fā)、耐藥、進展的機制和根源，確定新的治療靶點，尋求新的干預政策對于提高mm的療效仍然具有重要意義。

3、越來越多的證據(jù)表明，多發(fā)性骨髓瘤干細胞(multiple?myeloma?stem?cells,mmscs)由具有干性的腫瘤細胞組成的獨立亞群。因此，闡明骨髓瘤干性的機制有望解釋骨髓瘤的高復發(fā)率和耐藥性原因，并為尋找新的治療藥物或藥物組合提供理論基礎。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明旨在至少解決上述現(xiàn)有技術中存在的技術問題之一。為此，本發(fā)明提出一種作用于trip13-ezh2信號通路的抑制劑在制備治療多發(fā)性骨髓瘤藥物中的應用，抑制trip13-ezh2信號通路的異常激活能夠降低多發(fā)性骨髓瘤干性和減少耐藥性，能夠成為多發(fā)性骨髓瘤的一種新的有效治療策略，尤其是治療耐藥性或難治性的多發(fā)性骨髓瘤。

2、本發(fā)明還提出一種用于檢測多發(fā)性骨髓瘤干性表型和/或治療耐藥性的試劑盒。

3、根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提出了一種作用于trip13-ezh2信號通路的抑制劑在制備治療多發(fā)性骨髓瘤藥物中的應用。

4、本發(fā)明實施例的實驗結果證明，trip13-ezh2信號通路的異常激活會提高多發(fā)性骨髓瘤干性及其治療耐藥性。通過使用作用于trip13-ezh2信號通路的抑制劑能夠有效抑制多發(fā)性骨髓瘤細胞干性以及降低其耐藥性，從而能夠用于治療多發(fā)性骨髓瘤、尤其是耐藥性的多發(fā)性骨髓瘤。

5、在本發(fā)明中，trip13-ezh2信號通路表示trip13激活下游的ezh2，trip13(甲狀腺激素受體相互作用因子13，thyroid?hormone?receptor?interactor?13)的過表達激活usp5表達和促進ezh2(zeste同源物增強子2，enhancer?of?zeste?homolog?2)的去泛素化，從而提高多發(fā)性骨髓瘤干性。

6、在本發(fā)明的一些實施方式中，所述抑制劑作用于trip13-ezh2-rhob信號通路。

7、在本發(fā)明實施例中，異常的trip13過表達激活usp5表達和促進ezh2的去泛素化，trip13過表達還以ezh2甲基轉移酶依賴的方式增加了h3k27me3向癌基因rhob啟動子區(qū)域的募集，并促進了干性轉錄因子sox2、oct4和nanog的表達。通過該種trip13-ezh2-rhob信號通路，提高多發(fā)性骨髓瘤干性和治療耐藥性。

8、在本發(fā)明的一些實施方式中，所述抑制劑用于抑制多發(fā)性骨髓瘤細胞干性。

9、在本發(fā)明的一些優(yōu)選的實施方式中，所述抑制劑通過減少ezh2的去泛素化，減少h3k27me3向癌基因rhob啟動子區(qū)域的募集，并降低干性轉錄因子sox2、oct4和nanog的表達。

10、在本發(fā)明的一些實施方式中，所述抑制劑用于降低多發(fā)性骨髓瘤細胞耐藥性。

11、在本發(fā)明的一些實施方式中，所述抑制劑包括trip13抑制劑、ezh2抑制劑或usp5抑制劑中的至少一種。

12、在本發(fā)明的一些優(yōu)選的實施方式中，所述trip13抑制劑包括dcz0415，其結構式為如下式(i)所示：

13、和/或

14、所述ezh2抑制劑包括gsk126，其結構式如下式(ii)所示：

15、和/或

16、所述usp5抑制劑包括eoai3402143。

17、根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提出了一種用于檢測多發(fā)性骨髓瘤干性表型和/或治療耐藥性的試劑盒，所述試劑盒檢測trip13-ezh2信號通路的異常激活情況；其中，

18、若異常激活，則證明多發(fā)性骨髓瘤細胞干性強和/或具有治療耐藥性；

19、若無異常激活，則證明多發(fā)性骨髓瘤細胞干性弱和/或無治療耐藥性。

20、在本發(fā)明的一些實施方式中，所述試劑盒包括檢測trip13表達的試劑、檢測ezh2表達的試劑、檢測usp5表達的試劑和檢測usp5表達的試劑中的至少一種。

21、在本發(fā)明的一些實施方式中，所述異常激活為檢測到trip13表達增加、ezh2表達增加、usp5表達增加和rhob表達降低。本實施例中的表達增加和降低是指針對正常情況下表達量的增加和降低，即表示過表達和低表達。

22、本發(fā)明至少具有以下有益效果：本發(fā)明研究證明trip13-ezh2信號通路的異常激活是導致提高多發(fā)性骨髓瘤細胞干性特征和提高其耐藥性的原因，因此，通過抑制trip13-ezh2信號通路能夠于抑制多發(fā)性骨髓瘤細胞干性和降低多發(fā)性骨髓瘤細胞耐藥性，同時，檢測trip13-ezh2信號通路是否異常激活能夠檢測多發(fā)性骨髓瘤的干性表型和治療耐藥性，從而判斷多發(fā)性骨髓瘤是否容易復發(fā)或產(chǎn)生耐藥；靶向trip13-ezh2信號通路途徑將成為多發(fā)性骨髓瘤的一種新的有效治療策略。

技術特征：

1.一種作用于trip13-ezh2信號通路的抑制劑在制備治療多發(fā)性骨髓瘤藥物中的應用。

2.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于，所述抑制劑作用于trip13-ezh2-rhob信號通路。

3.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于，所述抑制劑用于抑制多發(fā)性骨髓瘤細胞干性。

4.根據(jù)權利要求3所述的應用，其特征在于，所述抑制劑通過減少ezh2的去泛素化，減少h3k27me3向癌基因rhob啟動子區(qū)域的募集，并降低干性轉錄因子sox2、oct4和nanog的表達。

5.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于，所述抑制劑用于降低多發(fā)性骨髓瘤細胞耐藥性。

6.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于，所述抑制劑包括trip13抑制劑、ezh2抑制劑或usp5抑制劑中的至少一種。

7.根據(jù)權利要求6所述的應用，其特征在于，所述trip13抑制劑包括dcz0415，其結構式為如下式(i)所示：

8.一種用于檢測多發(fā)性骨髓瘤干性表型和/或治療耐藥性的試劑盒，其特征在于，所述試劑盒檢測trip13-ezh2信號通路的異常激活情況；其中，

9.根據(jù)權利要求8所述的試劑盒，其特征在于，所述試劑盒包括檢測trip13表達的試劑、檢測ezh2表達的試劑、檢測usp5表達的試劑和檢測rhob表達的試劑中的至少一種。

10.根據(jù)權利要求9所述的試劑盒，其特征在于，所述異常激活為檢測到trip13表達增加、ezh2表達增加、usp5表達增加和rhob表達降低。

技術總結
本發(fā)明公開了一種作用于TRIP13?EZH2信號通路的抑制劑在制備治療多發(fā)性骨髓瘤藥物中的應用，異常的TRIP13過表達激活USP5表達和促進EZH2的去泛素化，TRIP13過表達還以EZH2甲基轉移酶依賴的方式增加了H3K27me3向癌基因RHOB啟動子區(qū)域的募集，并促進了干性轉錄因子SOX2、OCT4和NANOG的表達。通過該種TRIP13?EZH2?RHOB信號通路，提高多發(fā)性骨髓瘤干性和治療耐藥性。本發(fā)明探究了TRIP13?EZH2?RHOB信號通路在提高多發(fā)性骨髓瘤干性和耐藥中的重要作用，并表明靶向這一信號通路途徑將成為多發(fā)性骨髓瘤的一種新的有效治療策略。

技術研發(fā)人員：施菊妹,徐莉,吳曉松
受保護的技術使用者：上海市東方醫(yī)院（同濟大學附屬東方醫(yī)院）
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/10/21