本發(fā)明涉及生物，具體涉及一種脂肪酸合成酶抑制劑在預防及治療藥物性肝損傷中的應用。

背景技術：

1、藥物性肝損傷(drug-induced?liver?injury,dili)是最常見的藥物不良反應，亦是嚴重影響新藥開發(fā)和上市的重要阻礙。對乙酰氨基酚(apap)是全球范圍內(nèi)應用最廣泛的一種止痛解熱藥。作為一種非處方藥，apap在各種劑型中很容易獲得，通常單獨或與其他藥物聯(lián)合使用，用于治療普通感冒和流行性感冒引起的發(fā)熱，以及緩解輕度和中度疼痛。在我國，多數(shù)復方抗感冒藥中都含有apap。雖然apap在治療劑量時是安全有效的，但是使用不當及過量濫用時，容易導致急性肝損傷(acute?liver?injury,ali)，甚至急性肝衰竭(acuteliver?failure,alf)和死亡。當其他危險因素同時存在時，即使在治療劑量范圍內(nèi)的apap也會引起肝毒性和肝損傷。apap誘導的急性肝損傷是目前alf的最常見原因，占其全部病因的40-45％。

2、盡管多年來科學家對apap肝毒性進行了大量研究，但其確切發(fā)生機制仍不清楚。目前認為氧化應激和線粒體功能障礙是apap肝毒性的關鍵事件。大部分apap能轉化為無毒的葡萄糖醛酸結合物和硫酸鹽代謝物，通過尿液排出，但約5-10％的apap被細胞色素p4502e1(cyp2e1)等氧化形成生成高活性和高毒性的代謝物n-乙酰-對-苯醌亞胺活性產(chǎn)物napqi。通常napqi可以與gsh巰基共價結合，但當gsh耗竭時，napqi與線粒體蛋白等結合形成蛋白加合物，進而誘導線粒體氧化應激，產(chǎn)生大量ros。ros進一步激活c-jun氨基末端激酶(jnk)并導致隨線粒體通透性增加和功能障礙，引發(fā)細胞凋亡和壞死。無菌性炎癥是apap誘導ali另一重要發(fā)病機制。ali多是由肝臟細胞、免疫細胞和其分泌的炎癥介質所共同作用的結果，壞死肝細胞釋放大量介質會激活免疫細胞，加劇炎癥反應和肝組織壞死。此外，自噬、內(nèi)質網(wǎng)壓力依據(jù)微循環(huán)功能障礙等也是ali的重要致病機制。

3、但是目前用于預防及治療apap誘導的dili的藥物非常有限，n-乙酰半胱氨(n-acetylcysteine,nac)是谷胱甘肽(glutathione,gsh)合成的前體藥物，是臨床上唯一推薦使用的解毒劑，但只有在中毒癥狀早期時候給藥有效。雖然能減輕apap引起的肝毒性，但部分服用推薦劑量nac的患者會出現(xiàn)不良反應或仍會發(fā)展為ali。納米顆粒的藥物遞送系統(tǒng)通過偶聯(lián)與肝細胞表面受體結合的特異性配體，降低藥物的肝膽清除率。去唾液酸糖蛋白受體(asgpr)是肝細胞表面的特異性受體之一，對半乳糖、乳糖和葡萄糖有很高的親和力。近期，研究人員合成了一種名為d4-gal的聚合物，其能夠選擇性靶向結合健康小鼠和ali小鼠模型中肝細胞的asgpr。進一步合成nac的d4-gal偶聯(lián)物gal-d-nac，并用于干預apap-ali小鼠模型。結果顯示，gal-d-nac可減輕細胞氧化應激，縮小肝細胞壞死區(qū)域，提高ali小鼠的生存率。但是此類納米藥物仍處于動物試驗階段，其臨床效果有待進一步驗證。因此，如何防治apap等藥物誘導的ali仍是面臨的一個重要課題。

技術實現(xiàn)思路

1、(一)解決的技術問題

2、針對現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明提供了一種脂肪酸合成酶抑制劑在預防及治療藥物性肝損傷中的應用，解決了目前用于預防及治療藥物性急性肝損傷的藥物非常有限的技術問題。

3、(二)技術方案

4、為實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明通過以下技術方案予以實現(xiàn)：

5、一方面，本發(fā)明提供一種脂肪酸合成酶抑制劑在制備預防和/或治療藥物性肝損傷的藥物中的應用，所述脂肪酸合成酶抑制劑通過抑制脂肪酸合成酶基因(fasn)活性抑制脂肪酸合成，以預防和/或治療藥物性肝損傷。

6、在一個實施例中，所述藥物性肝損傷為對乙酰氨基酚誘導的藥物性肝損傷。

7、在一個實施例中，所述脂肪酸合成酶抑制劑為巨噬細胞脂肪酸合成酶抑制劑。

8、在一個實施例中，所述巨噬細胞脂肪酸合成酶抑制劑為肝內(nèi)巨噬細胞脂肪酸合成酶抑制劑。

9、在一個實施例中，所述脂肪酸合成酶抑制劑包括奧利司他或其藥學上可接受的鹽。

10、在一個實施例中，奧利司他或其藥學上可接受的鹽作為主要活性成分。

11、在一個實施例中，奧利司他或其藥學上可接受的鹽作為主要活性成分是指奧利司他或其藥學上可接受的鹽在活性成分的占比超過10％；優(yōu)選地，超過20％；優(yōu)選地，超過30％；優(yōu)選地，超過40％；優(yōu)選地，超過50％；優(yōu)選地，超過60％；優(yōu)選地，超過65％；優(yōu)選地，超過70％；優(yōu)選地，超過75％；優(yōu)選地，超過80％；優(yōu)選地，超過85％；優(yōu)選地，超過90％；優(yōu)選地，超過95％。

12、第二方面，本發(fā)明提供一種治療藥物性肝損傷的藥物組合物，所述治療藥物性肝損傷的藥物包括脂肪酸合成酶抑制劑。

13、在一個實施例中，所述脂肪酸合成酶抑制劑包括奧利司他或其藥學上可接受的鹽。

14、在一個實施例中，所述治療藥物性肝損傷的藥物還包括藥學上可以接受的輔料。

15、在一個方面，本發(fā)明提供一種治療藥物性肝損傷的藥物制劑，所述藥物制劑包括上述的藥物組合物。

16、在一個實施例中，所述藥物制劑包括固體劑型、半固體劑型、液體劑型或氣體劑型。

17、在一個實施例中，所述固體劑型包括散劑、丸劑、片劑、膠囊劑；所述半固體劑型包括軟膏劑、栓劑、凝膠劑；所述液體劑型包括洗劑、合劑、溶液劑、注射劑；所述氣體劑型包括氣霧劑、噴霧劑。

18、在一個方面，本發(fā)明提供了上述藥物組合物或藥物制劑在制備預防和/或治療藥物性肝損傷的藥物中的應用。

19、在一個方面，上述的脂肪酸合成酶抑制劑包括奧利司他或其藥學上可接受的鹽。

20、在一個實施例中，上述的奧利司他或其藥學上可接受的鹽在藥物組合物或藥物制劑作為主要活性成分。

21、在一個實施例中，奧利司他或其藥學上可接受的鹽作為主要活性成分是指奧利司他或其藥學上可接受的鹽在活性成分的占比超過10％；優(yōu)選地，超過20％；優(yōu)選地，超過30％；優(yōu)選地，超過40％；優(yōu)選地，超過50％；優(yōu)選地，超過60％；優(yōu)選地，超過65％；優(yōu)選地，超過70％；優(yōu)選地，超過75％；優(yōu)選地，超過80％；優(yōu)選地，超過85％；優(yōu)選地，超過90％；優(yōu)選地，超過95％。

22、(三)有益效果

23、本發(fā)明提供了一種脂肪酸合成酶抑制劑在預防及治療對藥物性急性肝損傷中的應用。與現(xiàn)有技術相比，具備以下有益效果：

24、本發(fā)明首次從脂肪酸代謝的角度探討巨噬細胞參加apap誘導的ali發(fā)生發(fā)展的作用機制，通過體內(nèi)外試驗證實靶向巨噬細胞脂肪酸合成酶(fasn)可以減輕ali，揭示了dili發(fā)病的新機制，目前尚未見報道。解決了當前dili治療缺少有效藥物的困境，為其臨床治療提供新的靶點和治療方案。

技術特征：

1.脂肪酸合成酶抑制劑在制備預防和/或治療藥物性肝損傷的藥物中的應用，其特征在于，所述脂肪酸合成酶抑制劑通過抑制脂肪酸合成酶活性抑制脂肪酸合成，以預防和/或治療藥物性肝損傷。

2.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于，所述藥物性肝損傷為對乙酰氨基酚誘導的藥物性肝損傷。

3.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于，所述脂肪酸合成酶抑制劑為巨噬細胞脂肪酸合成酶抑制劑。

4.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于，所述脂肪酸合成酶抑制劑包括奧利司他或其藥學上可接受的鹽。

5.一種治療藥物性肝損傷的藥物組合物，其特征在于，所述治療藥物性肝損傷的藥物包括脂肪酸合成酶抑制劑。

6.如權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述脂肪酸合成酶抑制劑包括奧利司他或其藥學上可接受的鹽。

7.如權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包括藥學上可以接受的輔料。

8.一種治療藥物性肝損傷的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑包括權利要求5-7中任一項所述的藥物組合物。

9.如權利要求8所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑包括固體劑型、半固體劑型、液體劑型或氣體劑型。

10.如權利要求9所述的藥物制劑，其特征在于，所述固體劑型包括散劑、丸劑、片劑、膠囊劑；所述半固體劑型包括軟膏劑、栓劑、凝膠劑；所述液體劑型包括洗劑、合劑、溶液劑、注射劑；所述氣體劑型包括氣霧劑、噴霧劑。

技術總結
本發(fā)明提供脂肪酸合成酶抑制劑在預防及治療對藥物引起肝損傷(drug?induced?liver?injury,DILI)中的應用，涉及生物技術領域。本發(fā)明證實FASN介導的脂肪酸合成增加調控巨噬細胞炎癥反應和遷移趨化行為，靶向巨噬細胞脂肪酸合成可以減輕急性肝損傷和炎癥反應，首次發(fā)現(xiàn)脂肪酸合成酶抑制劑的新靶點和新功效，有望改變目前急性肝損傷治療缺乏特效藥物的治療難題。

技術研發(fā)人員：胡超杰,王華,陳孝宇,吳蹦,謝劉宇
受保護的技術使用者：安徽省立醫(yī)院（中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院）
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/10/21