本發(fā)明屬于藥物研發(fā)與生物信息學(xué)交叉，具體涉及一種基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的肝泰舒膠囊活性成分與自身免疫性肝炎（autoimmune?hepatitis,?aih）協(xié)同作用靶點(diǎn)的篩選系統(tǒng)及藥物優(yōu)化方法，適用于中藥復(fù)方機(jī)制解析及制劑優(yōu)化。
背景技術(shù)：
1、自身免疫性肝炎（aih）是一種以肝臟慢性炎癥和免疫異常為特征的疾病，現(xiàn)有治療藥物（如糖皮質(zhì)激素）長期使用易引發(fā)副作用。肝泰舒膠囊作為中藥復(fù)方制劑，具有保肝降酶、調(diào)節(jié)免疫的功效，但其多成分、多靶點(diǎn)的協(xié)同作用機(jī)制尚未明確。傳統(tǒng)中藥復(fù)方研究多局限于單一成分或靶點(diǎn)的分析，缺乏整體網(wǎng)絡(luò)視角，導(dǎo)致關(guān)鍵作用靶點(diǎn)篩選效率低、藥效成分優(yōu)化依據(jù)不足。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)通過構(gòu)建“成分-靶點(diǎn)-疾病”多層次網(wǎng)絡(luò)，可系統(tǒng)解析藥物作用機(jī)制，但在中藥復(fù)方與aih的整合分析中仍存在以下問題：?1.?缺乏針對肝泰舒膠囊活性成分與aih靶點(diǎn)的交互網(wǎng)絡(luò)建模方法；?2.?現(xiàn)有靶點(diǎn)篩選技術(shù)未結(jié)合拓?fù)浞治雠c實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，導(dǎo)致假陽性率高；?3.?藥物優(yōu)化缺乏基于網(wǎng)絡(luò)調(diào)控通路的成分配比指導(dǎo)。因此，亟需開發(fā)一種整合網(wǎng)絡(luò)預(yù)測與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的系統(tǒng)化方法，以實(shí)現(xiàn)肝泰舒膠囊協(xié)同靶點(diǎn)的精準(zhǔn)篩選及制劑優(yōu)化。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、發(fā)明目的：?針對現(xiàn)有技術(shù)缺陷，本發(fā)明提供一種基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的肝泰舒膠囊-aih協(xié)同作用靶點(diǎn)篩選系統(tǒng)及藥物優(yōu)化方法，旨在解決中藥復(fù)方多靶點(diǎn)機(jī)制解析困難、靶點(diǎn)驗(yàn)證可靠性低及藥物成分配比缺乏科學(xué)依據(jù)的問題。技術(shù)方案：1.?篩選系統(tǒng)?數(shù)據(jù)采集模塊：整合tcmsp、genecards等數(shù)據(jù)庫，獲取肝泰舒膠囊活性成分（如黃芩苷、柴胡皂苷）及其adme參數(shù)（口服生物利用度≥30%，類藥性≥0.18）、aih疾病靶點(diǎn)（如stat3、il-6）；?網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建模塊：利用string數(shù)據(jù)庫構(gòu)建蛋白互作網(wǎng)絡(luò)（ppi網(wǎng)絡(luò)），結(jié)合cytoscape軟件生成成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)及疾病-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)；?靶點(diǎn)篩選模塊：通過度值（degree）、介數(shù)中心性（betweennesscentrality）篩選ppi核心靶點(diǎn)，計(jì)算成分-靶點(diǎn)與疾病-靶點(diǎn)交集，確定協(xié)同靶點(diǎn)（如tnf-α、nf-κb）；?驗(yàn)證模塊：采用autodock?vina進(jìn)行分子對接（結(jié)合能≤-5.0?kcal/mol為有效結(jié)合），并通過elisa檢測靶點(diǎn)蛋白表達(dá)水平；?藥物優(yōu)化模塊：基于主成分分析（pca）優(yōu)化活性成分配比，結(jié)合納米乳化技術(shù)開發(fā)緩釋劑型。2.?藥物優(yōu)化方法?步驟1：采集肝泰舒膠囊成分?jǐn)?shù)據(jù)及aih靶點(diǎn)數(shù)據(jù)；?步驟2：構(gòu)建交互網(wǎng)絡(luò)并篩選協(xié)同靶點(diǎn)；?步驟3：分子對接與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證靶點(diǎn)功能；?步驟4：根據(jù)靶點(diǎn)調(diào)控通路（如jak-stat、toll樣受體通路）調(diào)整成分劑量或劑型。有益效果：1.?通過多維度網(wǎng)絡(luò)分析，提高協(xié)同靶點(diǎn)篩選效率（準(zhǔn)確率≥85%）；?2.結(jié)合計(jì)算與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，降低假陽性率（驗(yàn)證通過率提升40%）；?3.?基于網(wǎng)絡(luò)調(diào)控通路優(yōu)化藥物配方，顯著增強(qiáng)肝泰舒膠囊抗炎與免疫調(diào)節(jié)效果（藥效提升20%-30%）；?4.?為中藥復(fù)方機(jī)制研究與精準(zhǔn)制劑開發(fā)提供標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)框架。
1.一種基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的肝泰舒膠囊-自身免疫性肝炎協(xié)同作用靶點(diǎn)篩選系統(tǒng)，其特征在于，包括以下模塊：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的篩選系統(tǒng)，其特征在于，所述數(shù)據(jù)采集模塊中，活性成分?jǐn)?shù)據(jù)通過tcmsp數(shù)據(jù)庫及adme（吸收、分布、代謝、排泄）參數(shù)篩選獲得，aih疾病靶點(diǎn)數(shù)據(jù)來源于genecards、omim及disgenet數(shù)據(jù)庫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的篩選系統(tǒng)，其特征在于，所述網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建模塊中，ppi網(wǎng)絡(luò)通過string數(shù)據(jù)庫構(gòu)建，成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)與疾病-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)采用cytoscape軟件可視化分析。
4.?根據(jù)權(quán)利要求1所述的篩選系統(tǒng)，其特征在于，所述靶點(diǎn)篩選模塊中，拓?fù)浞治鰠?shù)包括度值（degree）、介數(shù)中心性（betweenness?centrality）和接近中心性（closenesscentrality），交集篩選通過韋恩圖算法實(shí)現(xiàn)。
5.?根據(jù)權(quán)利要求1所述的篩選系統(tǒng)，其特征在于，所述驗(yàn)證模塊中，分子對接采用autodock工具進(jìn)行，體外實(shí)驗(yàn)包括靶點(diǎn)基因表達(dá)水平檢測（elisa、western?blot）及細(xì)胞炎癥因子調(diào)控實(shí)驗(yàn)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的篩選系統(tǒng)，其特征在于，所述藥物優(yōu)化模塊通過多元統(tǒng)計(jì)分析（主成分分析、聚類分析）確定活性成分的最佳配比，并結(jié)合制劑工藝優(yōu)化劑型。
7.一種基于權(quán)利要求1-6任一所述系統(tǒng)的肝泰舒膠囊-自身免疫性肝炎協(xié)同作用靶點(diǎn)篩選及藥物優(yōu)化方法，其特征在于，包括以下步驟：
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，步驟s4中所述制劑形式優(yōu)化包括調(diào)整膠囊中活性成分的劑量比例或開發(fā)緩釋片劑、納米顆粒劑型。