一種右美托咪定的預(yù)混合制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種右美托咪定的預(yù)混合制劑。具體而言，本發(fā)明涉及包裝在含有塑料的容器中右美托咪定或其藥學(xué)上可接受的鹽的即用型預(yù)混合(premixed,ready to use)制劑，其可以用于重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)病患的鎮(zhèn)靜和操作時(shí)的鎮(zhèn)靜(Procedural Sedation)。
【專利說(shuō)明】
一種右美托咪定的預(yù)混合制劑
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明包裝在含有塑料的容器中的右美托咪定或其藥學(xué)上可接受的鹽的即用型 預(yù)混合(premixed,ready to use)制劑，其可以用于重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU)病患的鎮(zhèn)靜和操作 時(shí)的鎮(zhèn)靜(Procedural Sedation)。
【背景技術(shù)】
[0002] 右美托嘧啶是α2_腎上腺素受體激動(dòng)劑，其化學(xué)名為：（ + )-4-(S)-[l_(2,3-二甲基 苯基）乙基]-1H-咪唑。右美托咪定被用于ICU重癥患者或傷患在最初插管時(shí)的鎮(zhèn)靜或在治 療過(guò)程中機(jī)械通氣時(shí)的鎮(zhèn)靜，也可用于非插管病人手術(shù)或短期過(guò)程鎮(zhèn)靜。
[0003] 起初，右美托咪定是以200mcg/2mL的濃縮注射液方式上市銷售的，使用時(shí)需要將 其進(jìn)行稀釋后方可對(duì)病人施用。包含右美托咪定的即用型的預(yù)混合制劑（Precedex? (dexmedetomidine hydrochloride)in 0.9%Sodium Chloride Injection)在2013年5月 由H0SPIRA公司率先推向美國(guó)市場(chǎng)，有三個(gè)規(guī)格80mcg/20mL(4mcg/mL)、200mcg/50mL(4mcg/ mL)、400mcg/100mL(4mcg/mL)。該制劑與 1999年上市的200mcg/2mL( lOOmcg/mL)的鹽酸右美 托咪定濃縮注射液相比，減少了再稀釋步驟，節(jié)約了時(shí)間和成本，有助于避免人為操作失誤 引起的污染和過(guò)量的風(fēng)險(xiǎn)。而1^8242158、1^8338470、1^8455527、1^8648106指出采用某些 塑料包裝該產(chǎn)品容易引起含量的降低，和/或雜質(zhì)升高。
[0004] 迄今為止，包含右美托咪定的即用型預(yù)混合制劑被做成用玻璃瓶包裝的，而玻璃 瓶有以下幾個(gè)劣勢(shì):①輸液方式:輸液過(guò)程中必須經(jīng)與外界相通的通氣管向瓶?jī)?nèi)引入空氣 來(lái)產(chǎn)生壓力，而空氣中的灰塵、微生物可由此進(jìn)入玻璃瓶?jī)?nèi)引發(fā)輸液感染。②玻璃瓶材料： 玻璃瓶在制備滅菌包裝運(yùn)輸過(guò)程中，可出現(xiàn)脫片現(xiàn)象，致固體顆粒進(jìn)入輸液或出現(xiàn)裂痕破 損而引起感染，這種破損不易覺(jué)察，往往在病人出現(xiàn)輸液反應(yīng)后才發(fā)現(xiàn)，這給輸液安全造成 很大隱患。③玻璃瓶裝液體在運(yùn)輸及儲(chǔ)存過(guò)程中，所占空間大并且容易破碎、生產(chǎn)中因清洗 困難而易造成污染。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供了一種包裝在容器中預(yù)混合制劑，其含有作為活性成分的右美托咪定 或其鹽，其中所述的容器具有與活性成分接觸層，所述接觸層為塑料成分。在本發(fā)明優(yōu)選的 實(shí)施方案中，所述的容器整體為塑料容器。
[0006] 在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的預(yù)混合制劑為即用型制劑，其不需要進(jìn)一步 稀釋即可直接向病人施用。
[0007] 在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的塑料容器可以是塑料軟袋、塑料瓶、塑 料預(yù)灌封注射器、塑料卡式瓶等的一種。
[0008] 本發(fā)明提供的包裝在容器中預(yù)混合制劑，接觸層的塑料成分優(yōu)選是非聚氯乙烯 (PVC)的。所述非PVC的材質(zhì)可以是聚丙烯(pp)、聚乙烯(PE)、改性乙烯/丙烯聚合物、乙烯一 醋酸乙稀共聚物(EVA)、環(huán)稀經(jīng)共聚物(C0C)、環(huán)聚稀經(jīng)(Cyclic Polyolefin,C0P)的一種或 多種材料。
[0009] 本發(fā)明提供的包裝在容器中預(yù)混合制劑，接觸層的塑料成分中也可以在其中增加 一種或多種安全的材料或添加劑，例如苯乙烯-乙烯-丁烯(SEB聚合物）、抗氧劑、硬脂酸鈣 等。
[0010] 本發(fā)明提供的可儲(chǔ)存即用型預(yù)混合右美托咪定組合物的塑料容器可以是塑料軟 袋，塑料軟袋可以是單一成分單層或多層共擠，也可以是不同成分單層或不同成分多層共 擠。塑料軟袋的內(nèi)層(與藥物接觸層)優(yōu)選聚丙稀(PP)、聚乙烯(PE)、改性乙烯/丙烯聚合物、 乙烯一醋酸乙烯共聚物(EVA)、環(huán)烯烴共聚物(C0C)、環(huán)聚烯烴(C0P)的一種或多種材料組 成。
[0011] 在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，所提供的塑料容器是塑料軟袋，塑料軟袋可以是單 一成分單層或單一成分多層共擠，也可以是不同成分單層或不同成分多層共擠得到的。塑 料軟袋的內(nèi)層(與藥物接觸層)優(yōu)選環(huán)烯烴共聚物(C0C)、環(huán)聚烯烴(C0P)。
[0012] 本發(fā)明提供的可儲(chǔ)存即用型預(yù)混合右美托咪定組合物的塑料容器可以是塑料瓶、 塑料預(yù)灌封注射器、塑料卡式瓶等的一種，其與藥液接觸的材料優(yōu)選聚丙烯(PP)、聚乙烯 (PE)、改性乙烯/丙烯聚合物、乙烯一醋酸乙烯共聚物(EVA)、環(huán)烯烴共聚物(C0C)、環(huán)聚烯烴 (C0P)的一種或多種，優(yōu)選環(huán)烯烴共聚物(C0C)或環(huán)聚烯烴(C0P)。
[0013] 在本發(fā)明特別優(yōu)選的一個(gè)實(shí)施方案中，所述的塑料容器購(gòu)自日本川洋行，其商品 名為 POLYEUTElHC。
[0014] 本發(fā)明提供的包裝在含有塑料的容器中預(yù)混合制劑，其含右美托咪定約為0.05μ g/mL 至 50yg/mL之間。
[0015] 本發(fā)明提供的包裝在含有塑料的容器中預(yù)混合制劑，其含右美托咪定濃度約為4μ g/mL〇
[0016] 本發(fā)明提供的包裝在含有塑料的容器中預(yù)混合制劑，還可進(jìn)一步含有等滲劑，優(yōu) 選濃度為約〇. 9 %的重量百分比的氯化鈉。
[0017] 本發(fā)明提供的包裝在含有塑料的容器中預(yù)混合制劑，其總體積約為20mL、50mL或 100mL〇
[0018] 本發(fā)明提供的包裝在含有塑料的容器中預(yù)混合制劑，可被用于ICU重癥患者或傷 患在最初插管時(shí)的鎮(zhèn)靜或在治療過(guò)程中機(jī)械通氣時(shí)的鎮(zhèn)靜，也可用于非插管病人手術(shù)或短 期過(guò)程鎮(zhèn)靜。
[0019] 本發(fā)明提供的包裝在含有塑料的容器中預(yù)混合制劑，其"右美托咪定組合物"指一 種藥物溶液，包含右美托咪定或藥學(xué)上可接受的鹽形式，氯化鈉和注射用水。其中藥學(xué)上可 接受的鹽形式可以包括鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、馬來(lái)酸、草酸、甲磺酸。優(yōu)選的為鹽酸右美托 咪定。其結(jié)構(gòu)式如下：
[0020]
[0021 ]該組合物優(yōu)選腸道外給藥。
[0022] 本發(fā)明提供的包裝在含有塑料的容器中預(yù)混合制劑，可在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持物理、 化學(xué)、生物等性質(zhì)穩(wěn)定。在選擇的塑料容器中外觀、含量、有關(guān)物質(zhì)、微生物限度、內(nèi)毒素等 均在可接受的范圍內(nèi)，可與玻璃瓶包裝的產(chǎn)品質(zhì)量一致。特別的，經(jīng)過(guò)檢測(cè)，本發(fā)明提供的 包裝在含有塑料的容器中預(yù)混合制劑在(40 °C/75%RH)條件下考察三個(gè)月，活性成分含量 基本不減少或雜質(zhì)含量基本不增加。
[0023] 本發(fā)明提供的儲(chǔ)存在容器中的即用型預(yù)混合右美托咪定組合物，其"即用型預(yù)混 合"指醫(yī)護(hù)人員可直接給患者施用該制劑，不用經(jīng)過(guò)額外的制備，例如稀釋過(guò)程，有助于避 免人為操作失誤引起的污染和過(guò)量的風(fēng)險(xiǎn).
[0024] 本發(fā)明提供的包裝在含有塑料的容器中預(yù)混合制劑，其"塑料容器"指可用于藥品 儲(chǔ)存的塑料容器，優(yōu)選非pvc的塑料，可以是塑料軟袋、塑料瓶、塑料預(yù)灌裝注射器，塑料卡 式瓶等。塑料軟袋可以是單一成分單層或多層共擠，也可以是不同成分單層或多層共擠，均 可以進(jìn)行滅菌處理，用于腸道外給藥。
[0025] 本發(fā)明提供的包裝在含有塑料的容器中預(yù)混合制劑，其優(yōu)選腸道外給藥，制備過(guò) 程包括溶液配制、過(guò)濾、灌裝、滅菌。
[0026] 本發(fā)明提供的儲(chǔ)存在所提供的容器中的即用型預(yù)混合右美托咪定組合物，穩(wěn)定性 可以與玻璃瓶包裝的產(chǎn)品媲美，同時(shí)塑料包裝可克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，例如塑料輸液袋在 輸液過(guò)程中不需使用空氣管路，避免液體與空氣接觸，減少輸液污染，而且塑料包裝容器體 積小，重量輕，不易破碎。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 以下結(jié)合實(shí)施例用于進(jìn)一步描述本發(fā)明，但這些實(shí)施例并非限制本發(fā)明的范圍。
[0028] 實(shí)施例1:即用型預(yù)混合右美托咪定組合物塑料包裝材料的選擇
[0029] 分別將鹽酸右美托咪定和氯化鈉溶解于注射用水，配制成每毫升含4yg右美托咪 定和9mg氯化鈉的即用型預(yù)混合藥液，經(jīng)0.22μ的PVDF濾膜過(guò)濾后分裝50mL在內(nèi)層為不同材 質(zhì)的多層共擠輸液軟袋中，進(jìn)行121度，15min的滅菌。將滅菌后樣品放置在加速條件下(40 °C/75%RH)進(jìn)行穩(wěn)定性考察。內(nèi)層為不同材質(zhì)的多層共擠輸液軟袋分別由不同廠家的輸液 薄膜熱封制得，包括德國(guó)波利西尼APP114(內(nèi)層為聚丙烯）、德國(guó)波利西尼APP114-LP(內(nèi)層 為聚丙烯）、美國(guó)希悅爾的M312-C(改性乙烯/丙烯聚合物）、日本細(xì)川洋行的AE1(內(nèi)層為聚 乙烯）、日本細(xì)川洋行的EHC(內(nèi)層為環(huán)聚烯烴），并與玻璃瓶進(jìn)行對(duì)比。
[0030] 表1:即用型預(yù)混合右美托咪定組合物在不同包裝中的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(40°C%/75% RH)
[0031]
[0033]結(jié)果表明，將右美托嘧啶藥液灌裝在不同的包裝材料中，進(jìn)行了三個(gè)月的加速穩(wěn) 定性考察，檢測(cè)含量、有關(guān)物質(zhì)和pH。藥液裝在內(nèi)層為cop材質(zhì)的輸液軟袋中與裝在玻璃瓶 中結(jié)果接近，含量、有關(guān)物質(zhì)和pH均未發(fā)生明顯改變。而裝在內(nèi)層為PE和改性乙烯/丙烯共 聚物的輸液袋中的藥液含量在滅菌后降低較為明顯，但是雜質(zhì)沒(méi)有增加，說(shuō)明右美托咪定 吸附在該兩種材質(zhì)的輸液軟袋上引起含量降低。而裝在內(nèi)層為PP材質(zhì)的輸液軟袋中的藥液 含量和pH未見(jiàn)明顯改變，但是總雜在加速條件下有所增加。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種包裝在容器中的預(yù)混合制劑，其含有作為活性成分的右美托咪定或其鹽，其中 所述的容器具有與活性成分接觸層，所述接觸層為塑料成分。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的預(yù)混合制劑，其中所述接觸層的塑料成分為非pvc的塑料。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的預(yù)混合制劑，其中所述接觸層的塑料成分選自聚丙烯、聚乙 烯、改性乙烯/丙烯聚合物、乙烯一醋酸乙烯共聚物(EVA)、環(huán)烯烴共聚物、環(huán)聚烯烴中的一 種或幾種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的預(yù)混合制劑，其中右美托咪定的濃度為0.05yg/mL至50yg/mL 之間。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的預(yù)混合制劑，其中右美托咪定的濃度為約4iig/mL。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的預(yù)混合制劑，其中還含有濃度為約0.9%的重量百分比的氯化 鈉。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的預(yù)混合制劑，其總體積約為20mL、50mL或100mL。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的預(yù)混合制劑，其中所述容器整體為塑料容器。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的預(yù)混合制劑，其中所述容器選自塑料軟袋、塑料瓶、塑料預(yù)灌 裝注射器或塑料卡式瓶。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的預(yù)混合制劑，其中所述塑料軟袋是單一成分單層的或單一成 分多層共擠，或者是不同成分單層或不同成分多層共擠得到的。11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的預(yù)混合制劑，其中所述容器為polyelite?ehc。12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的預(yù)混合制劑，其中右美托咪定的可藥用鹽為鹽酸鹽。13. 權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)所述的預(yù)混合制劑在制備用于ICU重癥患者的鎮(zhèn)靜、傷患在 最初插管時(shí)的鎮(zhèn)靜、在治療過(guò)程中機(jī)械通氣時(shí)的鎮(zhèn)靜或非插管病人手術(shù)或短期過(guò)程鎮(zhèn)靜的 藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61K31/4174GK106038538SQ201610231269
【公開(kāi)日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2016年4月14日 公開(kāi)號(hào)201610231269.X, CN 106038538 A, CN 106038538A, CN 201610231269, CN-A-106038538, CN106038538 A, CN106038538A, CN201610231269, CN201610231269.X
【發(fā)明人】石曉磊, 孫飄揚(yáng), 趙靜, 孫怡
【申請(qǐng)人】江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司