一種乙酰天麻素衍生物的新用圖
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種乙酰天麻素衍生物的新用途，所述的乙酰天麻素衍生物在制備預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病藥物中的應(yīng)用。所述的乙酰天麻素衍生物如下式所示： 本發(fā)明所示的乙酰天麻素衍生物對(duì)阿爾茨海默病果蠅嗅覺(jué)學(xué)習(xí)記憶有明顯的改善作用，該用途屬于首次公開(kāi)，具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)。該物質(zhì)可應(yīng)用于制備防治阿爾茨海默病藥物且顯示良好的市場(chǎng)應(yīng)用前景。
【專利說(shuō)明】
一種乙酰天麻素衍生物的新用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種乙酰天麻素衍生物的新用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿爾茨海默氏?。ˋlzheimeiy s disease，AD)是主要在老年人中流行的一種慢 性神經(jīng)變性疾病。多數(shù)情況下，AD在65歲以上的老年人中發(fā)病，偶見(jiàn)中年發(fā)生的早發(fā)性 AD2006年，AD累及了全球2660萬(wàn)人患病。預(yù)計(jì)到2050年全球每85人中將有1名AD患者，全 球受累人數(shù)超過(guò) 1 億（1〇,588 萬(wàn)人，見(jiàn) Brookmeyer，R ;Johnson，E ;Ziegler_Graham，K ; Arrighi,HM.2006prevalence estimate forecasting the global burden of Alzheimer7 s disease.Alzheimer7 s and Dementia.2007 ；3(3) :186-91.)〇
[0003] AD是以腦細(xì)胞丟失為特征的一種進(jìn)展性疾病，導(dǎo)致嚴(yán)重癡呆和死亡。雖然每個(gè)人 AD的病程均有不同，但AD患者有許多共同的癥狀。最早觀察到的癥狀往往被誤以為是與 年齡有關(guān)的憂慮和緊張；早期階段最常見(jiàn)的癥狀是學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知障礙；隨著病情的進(jìn) 展，產(chǎn)生的癥狀包括思維混亂，易怒和攻擊性，情緒波動(dòng)，語(yǔ)言破裂，長(zhǎng)期記憶喪失；晚期逐 漸發(fā)生身體功能喪失，最終導(dǎo)致死亡。當(dāng)懷疑患有AD時(shí)，通常是根據(jù)行為評(píng)估，認(rèn)知測(cè)試， 如果可能，經(jīng)腦部掃描確認(rèn)診斷（Waldemar G，Dubois B，Emre M，et al.Recommendations for the diagnosis and management of Alzheimer7 s disease and other disorders associated with dementia ：EFNS guideline.Eur J Neurol.2007 ；14(I) :el-26.)〇AD 患者個(gè)人的預(yù)后難以評(píng)估，據(jù)統(tǒng)計(jì)，AD患者的平均預(yù)期壽命約為七年，只有不到百分之三 的人活過(guò)十四年。
[0004] 現(xiàn)階段，較多研究已經(jīng)證實(shí)，神經(jīng)細(xì)胞以β-淀粉樣蛋白（β-amyloid protein，A β)沉積為核心形成的老年斑（SP)構(gòu)成了AD的主要病理特征。腦脊液中AM2蛋白含量是 AD診斷的重要生物標(biāo)志物，由于AM2蛋白在腦細(xì)胞上的沉積，可導(dǎo)致患者腦脊液AM2 蛋白含量顯著降低，這一指標(biāo)具有顯著的特異性，且能夠進(jìn)行合理解釋，所以可作為治療老 年癡呆癥效果的指標(biāo)。
[0005] 天麻素對(duì)抗阿爾茨海默病成為近年藥物研究開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)，在一篇文獻(xiàn)中，昆明醫(yī) 科大學(xué)的研究人員構(gòu)建β-淀粉樣肽（1-40)(Αβ1-40)聯(lián)合D-半乳糖(D-gal)致癡呆模 型。探討了天麻素抗氧化的分子機(jī)制。他們的結(jié)論是天麻素影響了癡呆模型大鼠皮質(zhì)部分 內(nèi)源性巰醇抗氧化物(酶)如GSH和GR的含量，抑制了H 2O2的產(chǎn)生，影響了P-p38的表達(dá)， 對(duì)改善學(xué)習(xí)記憶能力，對(duì)抗大鼠神經(jīng)系統(tǒng)的退行性變化有一定的作用(傅希玥李守民王婷 婷李興國(guó)孫俊陸地，天麻素對(duì)老年癡呆動(dòng)物模型的抗氧化作用及其機(jī)制，解剖學(xué)報(bào)2010 年41卷04期485-490頁(yè)）。另一篇用Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)檢測(cè)天麻素對(duì)海馬內(nèi)Αβ1-40 注射AD模型大鼠學(xué)習(xí)記憶的改善作用，結(jié)果證明了天麻素對(duì)海馬內(nèi)Αβ1-40注射AD模 型大鼠 DEl學(xué)習(xí)記憶有改善作用（柳星汪萌芽，天麻素對(duì)海馬內(nèi)Αβ_(1-40)注射阿爾茨 海默病模型大鼠學(xué)習(xí)記憶的改善作用?！吨袊?guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)》2012年04期）。乙酰 天麻素在芐醇位的衍生物卻鮮有對(duì)抗阿爾茨海默病方面的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種乙酰天麻素衍生物的新用途。
[0007] 本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，所述的乙酰天麻素衍生物在制備預(yù)防和/或治療阿 爾茨海默病藥物中的應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明所述的乙酰天麻素衍生物可以有效降低β-淀粉樣蛋白沉積，提高患者腦 脊液ΑΜ2蛋白含量，所述的乙酰天麻素衍生物對(duì)基于AM2蛋白致病AD果蠅嗅覺(jué)學(xué)習(xí)記憶 有明顯的改善作用，可見(jiàn)，乙酰天麻素衍生物能夠有效改善由淀粉樣蛋白沉積引起的阿 爾茨海默病癥狀。
【附圖說(shuō)明】
[0009] 圖1為給藥描述示意圖； 圖2為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的行為指數(shù)平均值示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，但不以任何方式對(duì)本發(fā)明加以限制， 基于本發(fā)明教導(dǎo)所作的任何變換或替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0011] 本發(fā)明所述的乙酰天麻素衍生物的新用途為所述的乙酰天麻素衍生物在制備預(yù) 防和/或治療阿爾茨海默病藥物中的應(yīng)用。
[0012] 所述的乙酰天麻素衍生物如下式所示：
其中，R為具有生物活性的化合物殘基。
[0014] 本發(fā)明所述的乙酰天麻素衍生物的新用途中的乙酰天麻素衍生物的制劑為所述 的乙酰天麻素衍生物中加入藥學(xué)上可接受的輔料制備得到的口服制劑或注射制劑。
[0015] 所述的注射制劑的注射方式為肌肉注射。
[0016] 所述的口服制劑為片劑、口服液、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、膏劑、滴丸劑、糖漿劑、散 劑、沖劑或酊劑。
[0017] 所述的注射劑為粉針劑或注射液。
[0018] 所述的口服制劑為片劑、口服液、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、膏劑、滴丸劑、糖漿劑、散 劑、沖劑或酊劑。
[0019] 所述的注射劑為粉針劑或注射液。
[0020] 本發(fā)明提供了一種乙酰天麻素衍生物在制備防治阿爾茨海默病藥物的用途。該用 途是一種本發(fā)明所示的乙酰天麻素衍生物用于制備防治阿爾茨海默病藥物的應(yīng)用。本發(fā)明 通過(guò)試驗(yàn)研究了乙酰天麻素衍生物對(duì)改善基于AM2蛋白致病AD果蠅嗅覺(jué)學(xué)習(xí)記憶的的影 響，其中，接受KPC-3000157、KPC-3000159、KPC-3000161、KPC-3000162、KPC-3000165、KPC-3000170、KPC-3000172治療的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在致病AD果蠅嗅覺(jué)學(xué)習(xí)記憶模型中的行為指數(shù)分別 達(dá)到48.8、46.2、53.6、47.2、51.8、47.2、51.2,與陽(yáng)性藥美金剛對(duì)照組相當(dāng)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明 本發(fā)明所示乙酰天麻素衍生物具有改善阿爾茨海默病癥狀的作用;本發(fā)明通過(guò)人體實(shí)驗(yàn)研 究了如式I所示的乙酰天麻素衍生物對(duì)人體腦脊液的AM2蛋白含量的影響，其中，接受 KPC-3000157、KPC-3000159、KPC-3000161、KPC-3000162、KPC-3000165、KPC-3000170、KPC-3000172治療的患者腦脊液的AM2蛋白含量分別升高了305.6 pg/ml、298.2pg/ml、 309 · 9pg/ml、295 · 6pg/ml、305 · 2pg/ml、297 · 7 pg/ml、307 · 4 pg/ml，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明如式I所 示的乙酰天麻素衍生物可以提高患者腦脊液AM2蛋白含量。由此可見(jiàn)，本發(fā)明所示的乙 酰天麻素衍生物可以有效降低β-淀粉樣蛋白沉積，提高患者腦脊液AM2蛋白含量，也即 說(shuō)明阻抗了 AD的發(fā)展速度；同時(shí)，本發(fā)明所示的乙酰天麻素衍生物對(duì)基于AM2蛋白致病 AD果蠅嗅覺(jué)學(xué)習(xí)記憶有明顯的改善作用，因此，本發(fā)明所示的乙酰天麻素衍生物對(duì)阿爾茨 海默病具有較好的治療作用，為臨床治療阿爾茨海默病提供了新的選擇。
[0021] 本發(fā)明所示的乙酰天麻素衍生物在制備防治阿爾茨海默病藥物的用途中所用試 劑、原料藥或輔料均可由市場(chǎng)購(gòu)得。
[0022]下面以具體實(shí)施案例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明： 實(shí)施例1所示乙酰天麻素衍生物改善基于ΑΜ2蛋白致病AD果蠅嗅覺(jué)學(xué)習(xí)記憶的研究 表1實(shí)施例1涉及化合物

實(shí)驗(yàn)材料及方法： 果繩品系： wlll8(is〇CJl)作為實(shí)驗(yàn)的對(duì)照組背景果蠅，為方便起見(jiàn)在報(bào)告中用"2U"代表。致病 性AM2蛋白（UAS- AM2; referred as H29.3)通過(guò)雜交在全腦表達(dá)的啟動(dòng)子Gal4 line, elav-GAL4cl55 (P35)與攜帶AM2的UAS品系獲得。因此，行為實(shí)驗(yàn)疾病果蠅通過(guò)以 下所示雜交獲得： 對(duì)照組(健康)果蠅： 疾病組果蠅：

果蠅飼養(yǎng)： 所有測(cè)試果繩的親本均在恒溫24°C,恒濕42% RH(Relative humidity)的繩房飼養(yǎng)和 繁殖。果蠅羽化后的第一天將對(duì)照組果蠅及疾病組果蠅和待喂藥組果蠅通過(guò)二氧化碳麻醉 之后，挑選正確性狀的果蠅在含有食物的玻璃管中。在給藥階段，所有測(cè)試果蠅在28度恒溫 和42%恒濕的保溫箱內(nèi)飼養(yǎng)，以保證果蠅吃藥的效率。每日果蠅喂藥4小時(shí)，從挑出果蠅的第 二天一直喂藥到第8天。
[0023] 給藥描述： 見(jiàn)圖1，所喂藥物在挑蠅第二天配制并與配制當(dāng)天給果蠅喂藥。化合物為干粉狀，用 100%DMS0根據(jù)分子量在室溫條件下將其溶解，得到濃度為IOmM的母液，并避光保存在4度冰 箱。在配制工作液時(shí)，用含有4%的蔗糖將IOmM母液稀釋至100 μΜ。另外，對(duì)照組果蠅喂含有 1%DMS0的糖水。對(duì)于每個(gè)行為指數(shù)(Performance Index)，需要有5管果繩組，每管中含有約 100只果繩。
[0024] 巴普洛夫嗅覺(jué)學(xué)習(xí)測(cè)試簡(jiǎn)述： 實(shí)驗(yàn)在恒溫25°C、恒濕70%，避光的行為房中進(jìn)行，方法可見(jiàn)參考文獻(xiàn)(Tully et al， 1985; Tully et al, 1994)〇
[0025] 1)在訓(xùn)練階段，將大約100只左右的果蠅裝入安置有銅網(wǎng)交叉電極的訓(xùn)練管，先 后通入OCT和MCH兩種氣味各60 s，中間間隔45 s的新鮮空氣。在通入第一種氣味(CS+)的 同時(shí)給予果蠅60 V的脈沖電擊刺激(US，脈沖時(shí)長(zhǎng)1.5 s，間隔3.5 s)。通入第二種氣味 (CS-)時(shí)不給予電擊。如此完成一個(gè)訓(xùn)練周期。
[0026] 2)在瞬時(shí)記憶（學(xué)習(xí)）能力測(cè)試中，完成一個(gè)訓(xùn)練周期的果蠅被立即轉(zhuǎn)移到Τ'- Maze 的選擇點(diǎn)， 同時(shí)從相對(duì)的兩個(gè)方向通入 CS+和CS-。經(jīng)過(guò) 2 min 的選擇后兩側(cè)的果繩被分 別收集，麻醉或處死后進(jìn)行計(jì)數(shù)。行為指數(shù)(Performance index，PI)的計(jì)算公式如下： PI - [(CS ?}~(CS 4')1/[(CS (CS 4 i] X IOO -分別使用OCT和MCH作為CS+進(jìn)行訓(xùn)練和測(cè)試，得到的五個(gè)PI的平均值作為一次實(shí)驗(yàn) 的PI使用。PI=O表示測(cè)試中果蠅對(duì)于兩種氣味的選擇為50:50,即沒(méi)有形成記憶;PI=IOO表 示測(cè)試中果蠅全部逃避伴隨電擊的氣味，即完美記憶。對(duì)照果蠅需為相同遺傳背景和年齡。 [0027]數(shù)據(jù)分析： 數(shù)據(jù)分析和圖形展示通過(guò)使用excel 2007完成。
[0028]結(jié)果： 見(jiàn)圖2,橫軸代表不同的基因型和喂藥組，而縱軸代表行為指數(shù)的高低，即短時(shí)記憶的 高低。不同的代碼代表的意義如下所述： 〃2U*H29.3〃 代表基因型對(duì)照組(健康果蠅組） "P35*H29.3" 代表疾病對(duì)照組(不喂藥組） "PC" 代表陽(yáng)性藥物組，即喂給疾病果蠅美金剛100 μΜ，作為陽(yáng)性對(duì)照，我 們認(rèn)為美金剛應(yīng)能穩(wěn)定挽救疾病果蠅短時(shí)記憶缺陷的問(wèn)題。
[0029] 由此可見(jiàn)，本發(fā)明所示乙酰天麻素衍生物具有改善阿爾茨海默病癥狀的作用。
[0030] 實(shí)施例2本發(fā)明所示乙酰天麻素衍生物對(duì)腦脊液的ΑΜ2蛋白含量的影響 實(shí)驗(yàn)安排： 72-78歲的AD患者80名，男女各40名，可明顯察覺(jué)的AD發(fā)病時(shí)間約為2年，（ 早期 AD)，分為八組，即實(shí)驗(yàn)組（KPC-3000157、KPC-3000159、KPC-3000161、KPC-3000162、 KPC-3000165、KPC-3000170、KPC-3000172)和對(duì)照組，每組10名，男女各5名。分別給予 乙酰天麻素衍生物治療和保守治療，其中實(shí)驗(yàn)組采用口服片劑，每次100毫克，每天一次， 對(duì)照組為傳統(tǒng)治療，以普通的促進(jìn)腦循環(huán)、改善腦細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)為主。治療期為三個(gè)月。治療前 后分別檢測(cè)兩組患者的腦脊液的AM2蛋白含量，并計(jì)算八組患者的平均值，其數(shù)據(jù)如表 2〇
[0031] 表2實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的腦脊液AM2蛋白含量平均值：（單位：pg/ml)
從表2可看出，實(shí)驗(yàn)組顯著提高了患者腦脊液AM2蛋白含量，（雖然未達(dá)到正常人 的值），說(shuō)明當(dāng)前的AM2蛋白在腦細(xì)胞上的沉積減少了，也即說(shuō)明阻抗了 AD的發(fā)展速 度。
[0032] 實(shí)施例3本發(fā)明所示乙酰天麻素衍生物片劑的制備 取本發(fā)明所示乙酰天麻素衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得本發(fā)明所示 乙酰天麻素衍生物片劑。
[0033] 實(shí)施例4本發(fā)明所示乙酰天麻素衍生物口服液的制備 取本發(fā)明所示乙酰天麻素衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得本發(fā)明所示 乙酰天麻素衍生物口服液。
[0034] 實(shí)施例5本發(fā)明所示乙酰天麻素衍生物丸劑的制備 取本發(fā)明所示乙酰天麻素衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得本發(fā)明所示 乙酰天麻素衍生物丸劑。
[0035] 實(shí)施例6本發(fā)明所示乙酰天麻素衍生物膠囊劑的制備 取本發(fā)明所示乙酰天麻素衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得本發(fā)明所示 乙酰天麻素衍生物膠囊劑。
[0036]實(shí)施例7本發(fā)明所示乙酰天麻素衍生物顆粒劑的制備 取本發(fā)明所示乙酰天麻素衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得本發(fā)明所示 乙酰天麻素衍生物顆粒劑。
[0037]實(shí)施例8本發(fā)明所示乙酰天麻素衍生物膏劑的制備 取本發(fā)明所示乙酰天麻素衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得本發(fā)明所示 乙酰天麻素衍生物膏劑。
[0038] 實(shí)施例9本發(fā)明所示乙酰天麻素衍生物滴丸劑的制備 取本發(fā)明所示乙酰天麻素衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得本發(fā)明所示 乙酰天麻素衍生物滴丸劑。
[0039] 實(shí)施例10本發(fā)明所示乙酰天麻素衍生物糖漿劑的制備 取本發(fā)明所示乙酰天麻素衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得本發(fā)明所示 乙酰天麻素衍生物糖漿劑。
[0040] 實(shí)施例11本發(fā)明所示乙酰天麻素衍生物散劑的制備 取本發(fā)明所示乙酰天麻素衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得本發(fā)明所示 乙酰天麻素衍生物散劑。
[0041] 實(shí)施例12本發(fā)明所示乙酰天麻素衍生物沖劑的制備 取本發(fā)明所示乙酰天麻素衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得本發(fā)明所示 乙酰天麻素衍生物沖劑。
[0042]實(shí)施例13本發(fā)明所示乙酰天麻素衍生物酊劑的制備 取本發(fā)明所示乙酰天麻素衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得本發(fā)明所示 乙酰天麻素衍生物酊劑。
[0043]實(shí)施例14本發(fā)明所示乙酰天麻素衍生物粉針劑的制備 取本發(fā)明所示乙酰天麻素衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得本發(fā)明所示 乙酰天麻素衍生物粉針劑。
[0044]實(shí)施例15本發(fā)明所示乙酰天麻素衍生物注射液的制備 取本發(fā)明所示乙酰天麻素衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得本發(fā)明所示 乙酰天麻素衍生物注射液。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種乙酷天麻素衍生物的新用途，其特征在于所述的乙酷天麻素衍生物在制備預(yù)防 和/或治療阿爾茨海默病藥物中的應(yīng)用。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙酷天麻素衍生物的新用途，其特征在于所述的乙酷天麻素 衍生物如下式所示：其中，R為具有生物活性的化合物殘基。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的乙酷天麻素衍生物的新用途，其特征在于R為4. 一種權(quán)利要求1~3任一所述的乙酷天麻素衍生物的新用途中的乙酷天麻素衍生物的 制劑，其特征在于所述的乙酷天麻素衍生物中加入藥學(xué)上可接受的輔料制備得到的口服制 劑或注射制劑。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的乙酷天麻素衍生物的新用途中的乙酷天麻素衍生物的制劑， 其特征在于所述的口服制劑為片劑、口服液、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、膏劑、滴丸劑、糖漿劑、 散劑、沖劑或町劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的乙酷天麻素衍生物的新用途中的乙酷天麻素衍生物的制劑， 其特征在于所述的注射劑為粉針劑或注射液。
【文檔編號(hào)】A61K31/7034GK106074580SQ201610435435
【公開(kāi)日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月18日
【發(fā)明人】宋立明, 楊兆祥, 李劍峰
【申請(qǐng)人】昆藥集團(tuán)股份有限公司