專利名稱：東莨菪堿衍生物的合成及檢測(cè)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供東莨菪堿及衍生物的合成和檢測(cè)方法。屬于醫(yī)藥制備技術(shù)和檢 測(cè)手段領(lǐng)域。
技術(shù)背景東莨菪堿，化學(xué)名6 {3 ， 7 P -環(huán)氧-l a H， 5 ct H-托垸-3 a -醇(-)托品酸酯， 為抗膽堿藥，與M-膽堿受體有較高的親和力。臨床的給藥途徑有透皮、鼻腔、 口服，但因M-膽堿受體廣泛分布在中樞和外周，東莨菪堿具有較高的親脂性， 故不管通過哪種給藥途徑，東莨菪堿均易通過血腦屏障，對(duì)中樞系統(tǒng)產(chǎn)生較強(qiáng) 的作用，藥物毒副作用大、用量不易控制，使用安全性低。近年來，人們一直 試圖對(duì)東莨菪堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾以獲得治療效果好、毒副作用小的化合物。其中 氫溴東莨菪堿、丁溴東莨菪堿、西托溴銨便是此類修飾比較成功的例子。常規(guī) 對(duì)東莨菪堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾時(shí)，需將東莨菪堿與鹵烴發(fā)生反應(yīng)，但鹵烴會(huì)自身先 發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生鹵化氫，鹵化氫與東莨菪堿成鹽，阻礙反應(yīng)正向進(jìn)行，使產(chǎn)物不 易析出，而且反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)。例如獲得丁溴東莨菪堿的反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)120個(gè)小時(shí)， 即使是西托溴銨，其反應(yīng)也需27小時(shí)以上。而且隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，副產(chǎn)物 增多，反應(yīng)終點(diǎn)時(shí)難以分離副產(chǎn)物。在檢測(cè)最終產(chǎn)品含量時(shí)多采用誤差大、準(zhǔn) 確性小的非水滴定法，即使采用準(zhǔn)確性較高的高效液相色譜法檢測(cè)，流動(dòng)相也 需加入庚烷磺酸鈉、辛垸磺酸鈉或己烷磺酸鈉等價(jià)格昂貴離子對(duì)試劑，而且該 類經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾的化合物在紫外光區(qū)無特征吸收峰，因而采用的檢測(cè)波長(zhǎng)不大 于210nm，但在此波長(zhǎng)處有末端吸收，影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。 發(fā)明內(nèi)容為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的之一在于提供東莨菪堿衍生物的 合成方法。將東莨菪堿與鹵烴的反應(yīng)體系中加入堿性物質(zhì)，鹵烴自身發(fā)生副反應(yīng)產(chǎn)生 的鹵化氫與該堿性物資發(fā)生酸堿反應(yīng)，生成不溶于有機(jī)溶劑的無機(jī)鹽，從溶液中析出，使反應(yīng)正向進(jìn)行，且反應(yīng)時(shí)間大副度的縮短。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果本季銨 化反應(yīng)可在IO小時(shí)內(nèi)完成。在整個(gè)反應(yīng)過程需嚴(yán)格控制無水狀態(tài)。因?yàn)樵谟兴嬖诘那闆r下，堿性物 質(zhì)會(huì)部分溶于水中，在回流反應(yīng)過程中，使東莨菪堿酯鍵斷裂，先生成托品酸和莨菪品，繼而因莨菪品結(jié)構(gòu)中三元氧環(huán)不穩(wěn)定，異構(gòu)化為莨菪靈(Scopoline)。 反應(yīng)進(jìn)行到四小時(shí)時(shí)，濾除堿性物質(zhì)和生成的無機(jī)鹽。此時(shí)生成的東莨菪堿的衍生物量較小尚不能從溶劑析出，再進(jìn)一步反應(yīng)時(shí)會(huì)混入析出的堿性物質(zhì)和生成的無機(jī)鹽，影響產(chǎn)量和純度。本發(fā)明提供一種合成東莨菪堿衍生物的方法的目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的東莨菪堿衍生物的結(jié)構(gòu)式(I )如下其中R為烷烴、環(huán)垸烴或烯烴，X為鹵素。如前所述東莨菪堿衍生物的合成方法，其特征在于在堿性物質(zhì)存在條件下， 東莨菪堿與鹵烴在溶劑中回流發(fā)生季銨化反應(yīng)，反應(yīng)前將東莨菪堿、鹵烴以及溶劑作無水處理，反應(yīng)開始時(shí)按2倍摩爾東莨菪堿的量投入堿性物質(zhì)，反應(yīng)進(jìn)行 4小時(shí)時(shí)將反應(yīng)體系中的堿性物質(zhì)濾除，濾液繼續(xù)進(jìn)行反應(yīng)，所述溶劑選自乙醇、 甲醇和乙腈任一種或它們的混合物。如前所述前述東莨菪堿衍生物的合成方法，其特征在于所述鹵烴為鹵垸烴 或鹵烯烴。如前所述前述東莨菪堿衍生物的合成方法，所述堿性物質(zhì)為碳酸鹽或碳酸3L鹽。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種檢測(cè)東莨菪堿衍生物的方法。 東莨菪堿衍生物在遠(yuǎn)紫外區(qū)才有特征吸收，常用的含量測(cè)定方法是非水滴 定法，但使用非水滴定法判斷滴定終點(diǎn)時(shí)與操作者的經(jīng)驗(yàn)有關(guān)，偶然誤差較大。一些文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)了用HPLC測(cè)定其含量，流動(dòng)相大多選用離子對(duì)，檢測(cè)波長(zhǎng)選為 210nm，因東莨菪堿衍生物在該波長(zhǎng)處有末端吸收，影響測(cè)定結(jié)果。CH3、 ？R本發(fā)明提供的東莨菪堿衍生物的高效液相測(cè)定方法，用最普通的銨鹽，避 開末端吸收，所得色譜圖中主峰峰形對(duì)稱，而且鹵素離子的特征峰也很清楚， 可避免將卣素離子當(dāng)作雜質(zhì)來處理。通過此液相方法可對(duì)整個(gè)反應(yīng)過程進(jìn)行監(jiān) 測(cè)，控制反應(yīng)終點(diǎn)。本發(fā)明提供一種檢測(cè)東莨菪堿衍生物的方法的目的通過一下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)。其中色譜條件為色譜柱以十八烷基硅垸鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相為甲醇或乙腈與銨鹽溶液，體積比為20-50: 80-50;檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm-250nm ; 柱溫為20-45。C;流動(dòng)相流速為O. 5-2. Oml/min。樣品溶液的配制采用溶劑將東莨菪堿的衍生物配制成為濃度為 0.01-2mg/ml的溶液，所述溶劑選自水、乙醇、甲醇、乙腈或流動(dòng)相中的任一種；測(cè)定將上述配制的溶液注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖并進(jìn)行分析。前述檢測(cè)東莨菪堿衍生物的方法，其特征在于所述銨鹽溶液是摩爾濃度為0. 005-0. 05mol/L、分別用甲酸、冰醋酸或磷酸調(diào)節(jié)pH值小于4的甲酸銨、醋酸 銨或磷酸二氫銨溶液。前述檢測(cè)東莨菪堿衍生物的方法，其特征在于所述銨鹽緩沖液優(yōu)選摩爾濃 度為0.01mol/L、用甲酸調(diào)pH值為4.0的甲酸銨溶液，甲醇與甲酸銨溶液的體積 比優(yōu)選45: 55。前述檢測(cè)東茛菪堿衍生物的方法，其特征在于檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm-260nm，優(yōu) 選215腦。前述檢測(cè)東莨菪堿衍生物的方法，其特征在于柱溫為30-45。C，優(yōu)選3(TC。 前述檢測(cè)東莨菪堿衍生物的方法，其特征在于流動(dòng)相流速為 0. 8-1. Oml/min， it選1.0ml/ml。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明提供了一種東莨菪堿衍生物的合成方法，縮 短反應(yīng)時(shí)間，從工業(yè)化大生產(chǎn)角度來看，可以大副度降低能耗，從而降低成本。 本發(fā)明提供的東莨菪堿衍生物的檢測(cè)方法，準(zhǔn)確性、精確度高。


圖l:實(shí)施例4獲得的西托溴銨與東莨菪堿以等分離情況高效液相色譜圖； 圖2:實(shí)施例5獲得的西托溴銨與東莨菪堿等分離情況高效液相色譜圖。具體實(shí)施例下面將結(jié)合附圖，詳細(xì)說明本發(fā)明的
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例l:西托溴銨的合成在干燥的反應(yīng)瓶中加入33.9g東茛菪堿、20.2g溴甲基環(huán)丙烷，2L2g碳酸 鈉以及340ml乙腈，在攪拌條件下，回流4小時(shí)，用濾紙濾去碳酸鈉，濾液繼續(xù) 攪拌回流6小時(shí)。置冷，析出晶體，過濾，用乙腈重結(jié)晶。得西托溴銨晶體36.8g， 產(chǎn)率83. 9%。實(shí)施例2:西托溴銨的合成在干燥的反應(yīng)瓶中加入33.9g東莨菪堿、20.2g溴甲基環(huán)丙烷、27.6g碳酸鉀 以及340ml乙腈，在攪拌條件下回流4小時(shí)，用濾紙濾去碳酸鉀，濾液繼續(xù)攪拌 回流6小時(shí)。置冷，析出晶體，過濾，用乙腈重結(jié)晶。得西托溴銨晶體35.4g， 產(chǎn)率80. 7%。實(shí)施例3 丁溴東莨菪堿的合成在干燥的反應(yīng)瓶中加入8.6g東莨菪堿、3.6ml正溴丁烷、4.2g碳酸氫鈉以 及86ml乙腈，在攪拌條件下，回流4小時(shí)，用濾紙濾去碳酸鈉，濾液繼續(xù)攪拌回 流6小時(shí)。放冷，析出晶體，過濾，用乙腈重結(jié)晶。得丁溴東莨菪堿晶體8. 5g， 產(chǎn)率77. 3%。實(shí)施例4:西托溴銨的檢測(cè)儀器SH頂ADZULC-20AT高效液相色譜儀，SPD-20A紫外檢測(cè)器，HT-230A柱溫箱。色譜條件色譜柱"柱(0.46X25cm， 5 u m);流動(dòng)相甲醇-O. 01mol/L甲酸銨(用 甲酸調(diào)pH值為4.0) (45: 55， v/v)柱溫30°C;流速l.Oml/min;檢測(cè)波長(zhǎng) 215nm。測(cè)定方法面積歸一化法定位溶液l的配置精密稱取溴素適量，用流動(dòng)相溶解并稀釋成濃度為 0. lmg/ml的溶液。定位溶液2的配置精密稱取氫溴酸東莨菪堿適量，用流動(dòng)相溶解并稀釋成 濃度為O. lmg/ml的溶液。樣品溶液的配置精密稱取東莨菪堿衍生物-西托溴銨適量，用流動(dòng)相溶解并稀釋至濃度為O. 5mg/ml。樣品的測(cè)定各取定位溶液l、定位溶液2、樣品溶液20um注入高效液相色 譜儀，觀U定，既得，記錄色譜圖，見圖l，其中l(wèi) #對(duì)應(yīng)氫溴酸東莨菪堿，2#溴 素，3#西托溴銨。西托溴銨的特征峰與溴原子的特征峰以及氫溴酸東莨菪堿的特征峰的保留 時(shí)間，分別為5. 154min、 4.071min、 3. 333min，分離度大于5，三個(gè)峰完全分離。 實(shí)施例5:西托溴銨的檢測(cè)儀器SHIMADZULC-20AT高效液相色譜儀，SPD-20A紫外檢測(cè)器，HT-230A 柱溫箱。色譜條件色譜柱C4主(0.46X25cm，5iim);流動(dòng)相甲醇-0. 01mol/L醋酸銨(用冰 醋酸調(diào)pH值為4.0) (45: 55， v/v)柱溫30。C;流速1.0ml/min;檢測(cè)波長(zhǎng) 215亂定位溶液l的配置精密稱取溴素適量，用流動(dòng)相溶解并稀釋至濃度為 '0. lmg/ml。定位溶液2的配置精密稱取氫溴酸東莨菪堿適量，用流動(dòng)相溶解并稀釋成濃度為O. lmg/ml的溶液。樣品溶液的配置精密稱取西托溴銨適量，用流動(dòng)相溶解并稀釋成濃度為 0. 5mg/ml的溶液。測(cè)定各取定位溶液l、定位溶液2、樣品溶液20um注入高效液相色譜儀， 記錄色譜圖，見圖2，其中1#對(duì)應(yīng)氫溴酸東莨菪堿，2#溴素，3#西托溴銨。西托溴銨峰與溴的峰以及氫溴酸東莨菪堿的峰的保留時(shí)間分別為 5. 374min、 4. 044min、 3. 328min，分離度均大于5，三個(gè)峰完全分離。以上已以較佳實(shí)施例公開了本發(fā)明，然其并非用以限制本發(fā)明，凡采用等 同替換或者等效變換方式所獲得的技術(shù)方案，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1、通式為(I)的東莨菪堿衍生物的合成方法，其中X為鹵素；R獨(dú)立為選自下列的有機(jī)基團(tuán)烷基、環(huán)烷基或烯基，其特征在于在堿性物質(zhì)存在條件下，東莨菪堿與鹵烴在溶劑中回流發(fā)生季銨化反應(yīng)，其中反應(yīng)前將東莨菪堿、鹵烴以及溶劑作無水處理，反應(yīng)開始時(shí)按2倍摩爾東莨菪堿的量投入堿性物質(zhì)，反應(yīng)進(jìn)行4小時(shí)將反應(yīng)體系中的堿性物質(zhì)濾除，濾液繼續(xù)進(jìn)行反應(yīng)，所述溶劑選自乙醇、甲醇和乙腈任一種或它們的混合物。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的通式(I )的東莨菪堿衍生物的合成方法，其特 征在于所述堿性物質(zhì)為碳酸鹽或碳酸氫鹽。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的通式為(I )的東莨菪堿衍生物的合成方法，其特征在于所述鹵烴為鹵烷烴或鹵烯烴。
4、 通式(I )的東莨菪堿衍生物的檢測(cè)方法，其特征在于用高效液相色譜 法檢測(cè)，其中色譜條件色譜柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相為 甲醇或乙腈-銨鹽溶液，比例為20-50: 80-50 (v/v);檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm-250nm; 柱溫為20-45。C;流動(dòng)相流速為O. 5-2. Oml/min;樣品溶液的配制用溶劑將東莨菪堿衍生物配制成濃度為O. 01-2mg/ml的溶 液，所述溶劑選自水、乙醇、甲醇、乙腈或流動(dòng)相當(dāng)中任一種；測(cè)定將配制好的樣品溶液注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖并進(jìn)行分析。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的東莨菪堿衍生物的檢測(cè)方法，其特征在于所述銨 鹽溶液為濃度為O. 005-0. 05mol/L，分別用甲酸、冰醋酸或磷酸調(diào)節(jié)pH值不大于 4的甲酸銨、醋酸銨或磷酸二氫銨溶液。
6、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的東莨菪堿衍生物的檢測(cè)方法，其特征在于所述銨 鹽溶液優(yōu)選濃度為O. 01mol/L、甲酸調(diào)pH值為4.0的甲酸銨溶液，所述甲醇-甲酸 銨溶液的比例優(yōu)選45: 55 (v/v)。
7、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm-260nm，優(yōu)選 215腿。
8、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于柱溫為30-45"C，優(yōu)選30。C 。
9、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于流動(dòng)相流速為0.8-1.0ml/min， 優(yōu)選1.0ml/ml。
全文摘要
本發(fā)明提供東莨菪堿衍生物的合成及其檢測(cè)方法。所述合成方法是在碳酸鹽或碳酸氫鹽等堿性物質(zhì)存在條件下，東莨菪堿與鹵烷烴或鹵烯烴發(fā)生季銨化反應(yīng)。反應(yīng)前將反應(yīng)物以及溶劑作無水處理，反應(yīng)開始時(shí)按2倍摩爾東莨菪堿的量投入堿性物質(zhì)，反應(yīng)進(jìn)行4小時(shí)將堿性物質(zhì)濾除，濾液繼續(xù)進(jìn)行反應(yīng)，所述溶劑選自乙醇、甲醇和乙腈任一種或它們的混合物。所述檢測(cè)方法是用高效液相色譜法測(cè)定東莨菪堿衍生物的含量，流動(dòng)相配制方法是甲醇或乙腈-銨鹽緩沖液，按20-50∶80-50的比例混合，銨鹽緩沖液分別為用甲酸、冰醋酸或磷酸調(diào)節(jié)pH值小于4的甲酸銨、醋酸銨或磷酸二氫銨，流速為0.5-2.0ml/min，在波長(zhǎng)210-250納米處檢測(cè)其吸收。
文檔編號(hào)C07D451/00GK101307051SQ200810023880
公開日2008年11月19日 申請(qǐng)日期2008年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月18日
發(fā)明者張廣明, 琪 程 申請(qǐng)人:重慶巨琪諾美制藥有限公司;南京都藥醫(yī)藥科技有限公司