專利名稱：一種阿德福韋酯化合物及其新制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種阿德福韋酯化合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
阿德福韋酯，化學(xué)名為9-[2_[雙(新戊酰氧甲氧基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌 呤，分子式C2(1H32N508P，分子量501. 47，其結(jié)構(gòu)式為<formula>formula see original document page 4</formula>阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無(wú)環(huán)核苷類似物，在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為 有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過(guò)下列兩種方式來(lái)抑制HBV DNA多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)；一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競(jìng)爭(zhēng)，二是整合到病毒DNA后引 起DNA鏈延長(zhǎng)終止。阿德福韋二磷酸鹽對(duì)HBVDNA多聚酶的抑制常數(shù)(Ki)是0. 1 y M，但對(duì) 人類DNA多聚酶a和Y的抑制作用較弱，Ki值分別為1. 18iiM和0.97iiM。在轉(zhuǎn)染HBV 的人肝瘤細(xì)胞系中，阿德福韋抑制50%病毒DNA復(fù)制的濃度(IC50)為0. 2 2. 5uM。適用 于治療乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制和血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶持續(xù)升高的肝功能代償?shù)某赡曷砸?型肝炎患者。阿德福韋酯的合成路線文獻(xiàn)報(bào)道有很多，但由于選擇性不強(qiáng)，大部分都是最后一 步引入氯甲基新戊酸酯，因此腺嘌呤的6位氨基也可以參加反應(yīng)，引入了很多的雜質(zhì)，給提 純帶來(lái)了不便，同時(shí)影響整個(gè)的反應(yīng)收率。中國(guó)專利CN101134765A公開的合成路線為<formula>formula see original document page 5</formula>中國(guó)專利CN101058588A公開了一種阿德福韋的合成方法，合成路線為
<formula>formula see original document page 5</formula>上述專利方法得到的阿德福韋酯純度較低，而且不易純化，生產(chǎn)成本較高，不易規(guī) ?；a(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種阿德福韋酯化合物及其合成方法，減少了雜質(zhì)的引入，純度較高，為工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下一種式(I)所示的阿德福韋酯化合物及其合成方法，
<formula>formula see original document page 6</formula>(I)其合成步驟為(1)將(2-對(duì)甲苯磺酰氧基乙氧基)甲基膦酸二乙酯在低溫下水解，制得(2-對(duì)甲
苯磺酰氧基乙氧基)甲基膦酸；
<formula>formula see original document page 6</formula>(2)將(2-對(duì)甲苯磺酰氧基乙氧基)甲基膦酸和新戊酸氯甲酯在三乙胺作用下反 應(yīng)生成中間體(II)；<formula>formula see original document page 6</formula>
(II)(3)腺嘌呤和中間體(II)在無(wú)水碳酸鉀催化下反應(yīng)生成阿德福韋酯；<formula>formula see original document page 7</formula>在本說(shuō)明書中，“低溫”是指室溫以下，優(yōu)選為-10°C -10°C，更優(yōu)選0°C左右。在本說(shuō)明書中，“左右”或者“約”是指在本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常識(shí)或一般經(jīng)驗(yàn)可以 選擇和判斷的范圍內(nèi)，特別是在所述特定值的士 1個(gè)計(jì)量單位范圍內(nèi)。例如，5小時(shí)左右是 指4-6小時(shí)，0°C左右是指_1°C _1°C。作為本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，步驟(1)具體操作為將(2-對(duì)甲苯磺酰氧基乙 氧基)甲基膦酸二乙酯和乙腈混合攪拌，冷卻至o°c，再加入三甲基溴硅烷，采用油浴加熱 至回流狀態(tài)，回流10-20小時(shí)，優(yōu)選15小時(shí)左右，然后減壓蒸干溶劑，向殘余物中加入水，用 氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系PH值為7. 5，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并的水相用鹽酸溶液 調(diào)節(jié)PH值為3，然后再用乙酸乙酯萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑至干燥，得油狀 物(2-對(duì)甲苯磺酰氧基乙氧基)甲基膦酸。作為本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，步驟(2)具體操作為將(2-對(duì)甲苯磺酰氧基乙 氧基)甲基膦酸和DMF混合，滴加三乙胺和新戊酸氯甲酯，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24小時(shí)左右，濾出 不溶物，然后向反應(yīng)物中加入水，用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，分別用水、飽和氯化 鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮溶劑至干燥，加入異丙醚，攪拌，冷凍，析 出固體，過(guò)濾，在40°C下真空干燥，得類白色產(chǎn)品。作為本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，步驟(3)具體操作為將腺嘌呤懸浮于DMF中， 攪拌下加入無(wú)水碳酸鉀，將反應(yīng)體系升溫至100°c左右，然后緩慢加入中間體(II)，然后繼 續(xù)攪拌反應(yīng)8小時(shí)左右，待反應(yīng)液冷卻至室溫后，濾去固體，將濾液減壓濃縮至干燥，殘留 物中加入丙酮石油醚(l/5v/v)的混合溶劑和活性炭，回流半小時(shí)，熱過(guò)濾，濾液冷卻至 室溫，靜置12小時(shí)，過(guò)濾，得阿德福韋酯產(chǎn)品。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)多方研究，選擇了上述新的合成路線，有效減少了雜質(zhì)的引入，提高 了產(chǎn)物的純度，為工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)具體實(shí)施方式
進(jìn)一步解釋或說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容，但該實(shí)施例不應(yīng)被理解 為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。實(shí)施例1阿德福韋酯的合成(1)將366g(lmol)的(2_對(duì)甲苯磺酰氧基乙氧基)甲基膦酸二乙酯和1500ml乙 腈加入到3L的三口反應(yīng)瓶中，攪拌混合，冷卻至0°C，加入375ml (3mol)三甲基溴硅烷，然后 采用油浴加熱至回流狀態(tài)，回流15小時(shí)，然后減壓蒸干溶劑，向殘余物中加入IOOOml的水， 用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH = 7. 5，分別用400ml的乙酸乙酯萃取2次， 水相用2mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH= 3，然后用500ml的乙酸乙酯萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減 壓濃縮溶劑至干燥，得到油狀物(2-對(duì)甲苯磺酰氧基乙氧基)甲基膦酸276g，其可以直接用于下步反應(yīng)，收率89%。(2)中間體(II)的合成在三口反應(yīng)瓶中加入IOOOml的DMF和155g(0. 5mol)的(2-對(duì)甲苯磺酰氧基乙 氧基)甲基膦酸，滴加140ml三乙胺并加入300g(2mol)新戊酸氯甲酯，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24 小時(shí)，濾出不溶物，然后向反應(yīng)物中加入水2500ml，分別用500ml乙酸乙酯萃取三次，合并 有機(jī)相，分別用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜，過(guò)濾，減壓濃縮溶劑至 干燥，加入500ml異丙醚，攪拌，冷凍，析出固體，過(guò)濾，在40°C下真空干燥，得類白色產(chǎn)品 247g，收率 92%。(3)阿德福韋酯的合成在IOOOml的三口瓶中，將54g (0. 4mol)的腺嘌呤懸浮于600ml的DMF中，攪 拌下加入55.4g(0.4mol)的無(wú)水碳酸鉀，將反應(yīng)體系升溫至100°C左右，然后緩慢加入 214g(0. 4mol)的中間體(II)，加完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)8小時(shí)，待反應(yīng)液冷卻至室溫，濾去固 體，將濾液減壓濃縮干，殘留物中加入600ml的丙酮石油醚(l/5v/v)的混合溶劑和活性 炭10g，回流半小時(shí)，熱過(guò)濾，濾液冷卻至室溫，靜置12小時(shí)，過(guò)濾，得阿德福韋酯產(chǎn)品152g， 收率72%。元素分析(C2tlH32N5O8P)理論值=C47. 90% ；H 6. 43% ；N 13. 97% ；0 25. 52% ；P 6. 18%。測(cè)定值=C47. 58% ；H 6. 46% ；N 13. 99% ；0 25. 48% ；P 6. 30%。IR(KBr, cnT1) 3367. 22,3276. 83,3121. 46,2981. 16,2935. 11,2874. 33,1758. 20, 1685.11，1605.40，1572. 65，1481. 47，1263. 26，1136. 18，1025. 45,967. 29。1H NMR(CDCl3) δ :8· 385 (s，1Η)，7. 962 (s，1Η)，6. 580 (brs，2Η)，5. 705-5. 655 (m， 4H)，4. 405 (t, J = 5. 2Hz，2H)，3. 966 (t, J = 5. 2Hz，2H)，3. 880 (d, J = 7. 6Hz，2H)，1. 215 (s， 18H)。13C NMR(CDCl3) δ : 152. 742 (1 個(gè) CH)，149. 715 (1 個(gè)季碳)，119. 248 (1 個(gè)季碳)， 155. 821 (1 個(gè)季碳)，141. 085(1 個(gè) CH), 43. 172(1 個(gè) CH2)，71. 220 (d，J = 9. 5Hz, 1 個(gè) CH2)， 65. 398 (d, J = 165. 7Hz, 1 個(gè) CH2) ,81. 543 (d, J = 6. 4Hz，2 個(gè) CH2)，176. 566(2 個(gè)季碳)， 38. 533 (2 個(gè)季碳)，26. 642 (6 個(gè) CH3)。31P 匪R(CDCl3) δ :21· 734(1 個(gè) P)。MS (ΕI, M+) :MS (ESI), [M+l]+503, [M+K]+541, [2M+1]+1003, [2M+Na]+1025， [2M+K]+1040。應(yīng)當(dāng)理解的是，本申請(qǐng)?zhí)峁┑暮铣煞椒ú⒉痪窒抻诖恕１绢I(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明公開的內(nèi)容，在本發(fā)明的精神指導(dǎo)下，例如選擇類似的原料，稍微改變反應(yīng)條件或時(shí) 間，這些選擇和改變也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
一種式(I)所示的阿德福韋酯化合物，其步驟為(1)將(2-對(duì)甲苯磺酰氧基乙氧基)甲基膦酸二乙酯在低溫下水解，制得(2-對(duì)甲苯磺酰氧基乙氧基)甲基膦酸；(2)將(2-對(duì)甲苯磺酰氧基乙氧基)甲基膦酸和新戊酸氯甲酯在三乙胺作用下反應(yīng)生成中間體(II)；(3)腺嘌呤和中間體(II)在無(wú)水碳酸鉀催化下反應(yīng)生成阿德福韋酯；FSA00000075457600011.tif,FSA00000075457600012.tif,FSA00000075457600013.tif,FSA00000075457600021.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿德福韋酯及其合成方法，其特征在于步驟(1)為將(2-對(duì) 甲苯磺酰氧基乙氧基)甲基膦酸二乙酯和乙腈混合攪拌，冷卻至0°C，再加入三甲基溴硅 烷，采用油浴加熱至回流狀態(tài)，回流15小時(shí)左右，然后減壓蒸干溶劑，向殘余物中加入水，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系PH值為7. 5，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并的水相用鹽酸溶 液調(diào)節(jié)PH值為3，然后再用乙酸乙酯萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑至干燥，得油 狀物(2-對(duì)甲苯磺酰氧基乙氧基)甲基膦酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的阿德福韋酯的合成方法，其特征在于步驟⑵為將(2-對(duì) 甲苯磺酰氧基乙氧基)甲基膦酸和DMF混合，滴加三乙胺并加入新戊酸氯甲酯，室溫下攪拌 反應(yīng)24小時(shí)左右，濾出不溶物，然后向反應(yīng)物中加入水，用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī) 相，分別用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮溶劑至干燥，加 入異丙醚，攪拌，冷凍，析出固體，過(guò)濾，在40°C下真空干燥，得類白色產(chǎn)品。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的阿德福韋酯的合成方法，其特征在于步驟(3)為將腺嘌 呤懸浮于DMF中，攪拌下加入無(wú)水碳酸鉀，將反應(yīng)體系升溫至100°C左右，然后緩慢加入中 間體(II)，然后繼續(xù)攪拌反應(yīng)8小時(shí)左右，待反應(yīng)液冷卻至室溫后，濾去固體，將濾液減壓 濃縮至干燥，殘留物中加入丙酮；石油醚(l/5v/v)的混合溶劑和活性炭，回流半小時(shí)，熱過(guò) 濾，濾液冷卻至室溫，靜置12小時(shí)，過(guò)濾，得阿德福韋酯產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供一種阿德福韋酯化合物及其新制法，具體為將(2-對(duì)甲苯磺酰氧基乙氧基)甲基膦酸二乙酯在低溫下水解，制得(2-對(duì)甲苯磺酰氧基乙氧基)甲基膦酸；加入新戊酸氯甲酯在三乙胺作用下反應(yīng)生成中間體(II)；腺嘌呤和中間體(II)在無(wú)水碳酸鉀催化下反應(yīng)生成阿德福韋酯。本方法減少了雜質(zhì)的引入，純度較高，為工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。
文檔編號(hào)C07F9/6561GK101812089SQ20101014063
公開日2010年8月25日 申請(qǐng)日期2010年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月7日
發(fā)明者陶靈剛 申請(qǐng)人:陶靈剛