專利名稱：作為趨化因子受體調(diào)節(jié)劑的3-氨基吡咯烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及趨化因子受體的調(diào)節(jié)劑，例如拮抗劑以及它們用作藥劑的用途。本發(fā)明還涉及治療炎癥和其它失調(diào)(特別是與淋巴細(xì)胞或單核細(xì)胞增多有關(guān)的失調(diào)如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡、移植物抗宿主病和/或移植排斥)的新化合物和醫(yī)學(xué)方法。更具體地講， 本發(fā)明涉及3-氨基吡咯烷衍生物及其用作趨化因子受體調(diào)節(jié)劑的用途。
更具體地講，本發(fā)明涉及新的抗炎和免疫調(diào)節(jié)生物活性化合物及其藥物組合物，可通過拮抗CCR2受體(也稱作MCP-I受體)起作用，由此抑制單核細(xì)胞趨化蛋白-1 (MCP-I)。新化合物為3-氨基吡咯烷衍生物。本發(fā)明還涉及新化合物在組合物中的用途、它們的制備方法、用于它們的制備的中間體和它們作為治療劑的用途。
本發(fā)明的趨化因子調(diào)節(jié)劑/拮抗劑可有效用作疾病如動(dòng)脈硬化癥、哮喘、肺纖維化、心肌炎、潰瘍性結(jié)腸炎、牛皮癬、哮喘、潰瘍性結(jié)腸炎、腎炎(腎病)、多發(fā)性硬化、狼瘡、 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝炎、胰腺炎、肉狀瘤病、器官移植、克羅恩氏病、子宮內(nèi)膜異位、充血性心力衰竭、病毒性腦膜炎、腦梗死、神經(jīng)病、川崎病和膿血癥(其中血液白細(xì)胞(如單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)的組織滲透在疾病的引發(fā)、發(fā)展或維持起了主要作用)的治療劑和/或預(yù)防劑。
本發(fā)明也提供了通過拮抗CCR5受體起作用的免疫調(diào)節(jié)生物活性化合物及其藥物組合物。
背景技術(shù)：
白細(xì)胞由血管遷移并傳送到疾病組織中看來是引發(fā)標(biāo)準(zhǔn)抗病炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素。該過程(也稱為白細(xì)胞的補(bǔ)充過程)也涉及危及生命的炎癥的發(fā)作和進(jìn)展以及使人衰弱的自身免疫性疾病。因此，這些疾病的病理學(xué)源自身體免疫系統(tǒng)對(duì)正常組織的攻擊。因此，預(yù)防和阻斷白細(xì)胞補(bǔ)充到發(fā)炎和具有自身免疫性疾病的靶組織是治療性介入的高效方法。
參與細(xì)胞免疫反應(yīng)的不同白細(xì)胞類別包括單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞。在大多數(shù)情況下，淋巴細(xì)胞是引發(fā)、配合和維持慢性炎癥反應(yīng)的白細(xì)胞，因此通常是最重要的一類阻止進(jìn)入炎性部位的細(xì)胞。淋巴細(xì)胞吸引單核細(xì)胞到組織部位，這些單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞一起是造成大部分炎癥疾病中的實(shí)際組織損害的原因。已知淋巴細(xì)胞和/或單核細(xì)胞滲透可導(dǎo)致廣泛的慢性自身免疫性疾病，也可導(dǎo)致器官移植排斥。這些疾病包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性接觸性皮炎、腸炎、狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、動(dòng)脈硬化、牛皮癬、肉狀瘤病、自發(fā)性肺纖維化、皮肌炎、皮膚類天皰瘡和相關(guān)疾病(例如尋常性天皰瘡、落葉性天皰瘡、紅斑性天皰瘡)、血管球性腎炎、脈管炎 (vasculitides)、肝炎、糖尿病、.同種異體移植物排斥和移植物與宿體間的疾病。
白細(xì)胞離開血管并且聚集在炎性部位，引發(fā)疾病的過程有至少三個(gè)步驟，描述為(1)滾環(huán)、(2)激活/固定粘附及(3)穿過內(nèi)皮的遷移[Springer，Τ. Α.，Nature 346 425-433(1990) ；Lawrence and Springer, Cell65 :859-873(1991) ；Butcher, Ε. C.，Cell 67 :1033-1036(1991)]。第二步可通過化學(xué)引誘物受體在分子水平進(jìn)行介導(dǎo)。然后，化學(xué)引誘物受體在白細(xì)胞表面與在受損害和感染的部位由細(xì)胞分泌的化學(xué)引誘物細(xì)胞因子結(jié)合。 受體結(jié)合可激活白細(xì)胞，增強(qiáng)介導(dǎo)穿過內(nèi)皮遷移的固定分子的粘附，并且促進(jìn)細(xì)胞向化學(xué)引誘物細(xì)胞因子源的直接遷移。
趨化細(xì)胞因子(白細(xì)胞化學(xué)引誘物/激活因子)也稱為趨化因子，也可叫做 intercrines和SIS細(xì)胞因子，是一類炎性/免疫調(diào)節(jié)性多肽因子，分子量為6_15kDa， 可由各種細(xì)胞釋放，如炎性部位的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、纖維原細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和柱狀細(xì)胞(在Luster，New Eng. J Med. ,338, 436-445(1998)和 Rollins，Blood，90，909-928 (1997)中有綜述)。同樣，Oppenheim，J. J.等在 Annu. Rev. Immunol. ,9 :617-648(1991) ；Schall 禾口 Bacon 在 Curr. Opin. Immunol. ,6 865-873(1994) ；Baggiolini，M.等在Adv. Immunol. ,55 :97-179(1994)中描述了趨化因子。 趨化因子具有刺激直接細(xì)胞遷移的能力，該過程稱為趨化性。每個(gè)趨化因子包括四個(gè)半胱氨酸殘基(C)和兩個(gè)內(nèi)部的二硫鍵(internal disulfide bonds)。趨化因子可基于兩個(gè)氨端基的半胱氨酸殘基是直接相鄰還是由一個(gè)氨基酸分隔開而分別分為CC族和CXC族兩個(gè)亞族。這些區(qū)別與組織兩個(gè)亞族成為分開的基因簇有關(guān)。在每個(gè)基因簇中，趨化因子一般顯示的序列相似性為25至60%。C)(C趨化因子(如白細(xì)胞間素-8(IL-8)、嗜中性粒細(xì)胞-激活蛋白-2(ΝΑΡ1)和黑素瘤生長刺激性活性蛋白(MGSA))主要趨向嗜中性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，而CC趨化因子(如RANTES、MIP-la、ΜΙΡ-1β、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP_1、MCP_2、 MCP-3、MCP-4和MCP-5)和eotaxins(-l和-2)則趨向其它細(xì)胞類型(巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞、樹枝狀細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞)。也存在趨化因子淋巴毒素-1、淋巴毒素-2(都是C趨化因子)和fractalkine (CXX)CC趨化因子)這些不屬于兩種主要趨化因子亞族的趨化因子。
MCP-1(也稱為MCAF (巨噬細(xì)胞趨化因子及激活因子的縮寫))或JE)由單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、纖維原細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞制造的CC趨化因子并且可引起單核細(xì)胞的細(xì)胞遷移和細(xì)胞粘附(參見如Valente A. J.等，Biochemistry，1988，27， 4162 ；Matsushima, K.等，J. Exp. Med. ，1989,169,1485 ；Yoshimura, T.等，J. Immunol.， 1989，142，1956 ；Rollins, B. J.等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988,85,3738 ；Rollins, B. J.等，Blood, 1991,78，1112 Jiang，Y.等，J. Immunol. ,1992,148,2423 ；Vaddi, K.等， J. Immunol.，1994，153，4721)、記憶 T 淋巴細(xì)胞(參見如 Carr. Μ. W.等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994，91，3652)、T 淋巴細(xì)胞(參見如 Loetscher, P.等，F(xiàn)ASEB J.，1994，8，1055) 和天然殺傷細(xì)胞(參見如 Loetscher，P.等，J. Immunol.，1996，156，322 ；Allavena, P.等， Eur. J. Immunol.，1994，24，3233)以及由嗜堿細(xì)胞介導(dǎo)的組胺釋放(參見如Alam.，R.等， J. Clin. Invest.，1992，89，723 ；Bischoff，S. C.等，J. Exp. Med.，1992，175，1271 ；Kuna,P.等，J.Exp. Med.，1992，175，489)。此外，已經(jīng)報(bào)道了在單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和/或T細(xì)胞的聚集被認(rèn)為對(duì)疾病引發(fā)或進(jìn)展很重要的疾病中MCP-I的高度表達(dá)，所述疾病例如動(dòng)脈硬化癥(參見如 Hayes, I. Μ.等，Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.，1998，18，397 ；Takeya, Μ.等，Hum. Pathol.，1993，24，534 ；Yla-Herttuala，S.等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991，88，5252 ；Nelken, N. Α.等，J. Clin. Invest.，1991，88，1121)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(參見如 Koch.A.E·.等，J.Clin· Invest.，1992，90，772 ；Akahoshi, T.等，Arthritis Rheum.， 1993，36，762 ；Robinson, Ε.等，Clin. Exp. Immunol.，101，398)、腎炎(參見如 Noris. Μ.等，Lab. Invest.，1995,73,804 ;Wada，Τ.等，Kidney Int. , 1996,49,761 ；Gesualdo, L.等，Kidney Int.，1997，51，155)、腎病(參見如 Saitoh，Α·等，J. Cli. Lab. Anal.，1998， 12，1 ；Yokoyama, H.等，J. Leukoc. Biol.，1998，63，493)、肺纖維化、肺肉狀瘤病(參見如 Sugiyama, Y.等，Internal Medicine, 1997，36，856)、哮喘(參見如 Karina, M.等， J. Invest, Allergol. Clin. Immunol. , 1997, 7, 254 ；Stephene, Τ. H.等，Am. J. Respir. Crit. Care Med.，1997，156，1377 ；Sousa，A. R.等，Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.，1994，10，142)、 多發(fā)性硬化(參見例如McManus，C.等，J. Neuroimmunol，1998，86，20)、牛皮癬(參見例如 Gillitzer，R.等，J. Inverst. Dermatol，1993，202，127)、腸炎(參見如 Grimm，Μ. C.等， J. Leukoc. Biol.，1996，59，804 ；Reineckr, H. C.等，Gastroenterology，1995，106，40)、心肌炎(參見如^^110，Y.等，Cytokine，1995，7，301)、子宮內(nèi)膜異位(參見如Jolicoeur，
C.等，Am.J.Pathol·，1998，152，125)、腹膜內(nèi)粘連(參見如 Zeyneloglu，H. B.等，Human 尺印1~0(111(^土011，1998，13，1194)、充血性心力衰竭(參見如 Aurust，P.等，Circulation， 1998，97，1136)、慢性肝病(參見如 Marra，F(xiàn).等，Am. J. Pathol.，1998，152，423)、病毒性腦膜炎(參見如 Lahrtz，F(xiàn).等，Eur. J. Immunol.，1997，27，2484)、川崎病(參見如 Wong， Μ.等，J. Rheumatol.，1997，24，1179)和膿血癥(參見如 Salkowaki，C. A.等，hfect. Immun.，1998，66，3569)。此外，也已報(bào)道抗-MCP-I抗體對(duì)類類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型顯示抑制效果或治療效果(參見如 Schimmer, R. C.等，J. Immunol.，1998，160，1466 ；Schrier,
D.J.等，J. Leukoc. Biol.，1998，63，359 ；Ogata, H.等，J. Pathol.，1997，182，106)、多發(fā)性硬化(參見如 Karpus，W. J.等，J. Leukoc. Biol.，1997，62，681)、腎炎(參見如 Lloyd， C. Μ.等，J.Exp· Med.，1997，185，1371 ;Wada，Τ·等，F(xiàn)ASEB J. 1996，10，1418)、哮喘(參見如 Gonzalo, J. Α.等，J. Exp. Med.，1998，188，157 ；Lukacs, N. W.等，J. Immunol.，1997，158， 4398)、動(dòng)脈粥樣硬化(參見如 Guzman，L. Α.等，Circulation, 1993,88 (suppl.), 1-371)、 延遲型過敏性(參見如Rand, Μ. L.等，Am. J. Pathol.，1996，148,855)、肺動(dòng)脈高壓(參見如 Kimura. H.等，Lab. Invest.，1998，78，571)和腹膜內(nèi)粘連(參見如 Zeyneloglu. H. B 等， Am. J. Obstet. Gynecol.，1998，179,438)。據(jù)報(bào)道 MCP-I 的Jft拮抗劑，即 MCP-1 (9-76)，也可在小鼠模型中抑制關(guān)節(jié)炎(參見如Gong, J. H.在J. Exp.，第4版，1997，186，131)，同時(shí)對(duì)缺乏MCP-I的小鼠的研究表明MCP-I對(duì)單核細(xì)胞的體內(nèi)補(bǔ)充很重要(參見如Lu，B.等，J. Exp. Med.，1998，187,601 ；Gu, L.等，Moll. Cell, 1998,2,275)。
出版的文獻(xiàn)表明趨化因子如MCP-I和MIP-I α可引誘單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞到病灶上并且介導(dǎo)其活性，因此被認(rèn)為與單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞密切相關(guān)的疾病(如動(dòng)脈硬化癥、再狹窄、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、哮喘、潰瘍性結(jié)腸炎、腎炎(腎病)、多發(fā)性硬化、肺纖維化、心肌炎、肝炎、胰腺炎、肉狀瘤病、克羅恩氏病、子宮內(nèi)膜異位、充血性心力衰竭、病毒性腦膜炎、腦梗死、神經(jīng)病、川崎病和膿血癥)的引發(fā)、發(fā)展和維持密切相關(guān)(例如，見 Rovin, B. H.等，Am. J. Kidney. Dis.，1998，31，1065 ；Lloyd, C.等，Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. ,1998,7,281 ；Conti, P.等，Allergy and Asthma Proc.，1998，19，121 ； Ransohoff,R. Μ.等，Trends Neurosci. ,1998, 21,154 ；MacDermott,R. P.等，Inflammatory Bowel Diseases,1998,4,54)。
粘附到特定細(xì)胞-表面受體的趨化因子屬于G-蛋白偶聯(lián)七跨膜域蛋白(Horuk在 Trends Pharm. Sci.，15，159-165(1994)進(jìn)行了綜述)，被稱為“趨化因子受體”。當(dāng)結(jié)合它們的同源配體時(shí)，趨化因子受體經(jīng)締合的三聚G蛋白轉(zhuǎn)換細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)，因此除其它響應(yīng)外， 還導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣濃度迅速增加、細(xì)胞形狀改變、粘著細(xì)胞分子的表達(dá)增加、細(xì)胞的脫粒和促進(jìn)細(xì)胞遷移。
已克隆編碼特定趨化因子受體的基因，并且已知這些受體為存在于各種淋巴細(xì)胞種群中的G-蛋白偶聯(lián)七跨膜域受體。迄今為止，至少鑒定出五種C)(C趨化因子受體 (CXCR1-CXCR5)和八種 CXC 趨化因子受體(CXCR1-CXCR8)。例如 IL-8 為 CXCRl 和 CXCR2 的配體，MIP-I α為CCRl和CCR5的配體，并且MCP-I為CCR2A和CCR2B的配體(參考以下例子Holmes，W. Ε.等，Science 1991,253,1278-1280 ；Murphy P.M.等，Science， 253,1280-1283 ；Neote, K.等，Cell，1993，72，415-425 ；Charo, I. F.等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2752-2756 ；Yamagami, S.等，Biochem. Biophys. Res. Commum. , 1994, 202,1156-1162 ；Combadier, C.等，The Journal of Biological Chemistry,1995,270, 16491-16494，Power, C. A.等，J. Biol. Chem.，1995，270，19495-19500 ；Samson, Μ.等， Biochemistry,1996,35,3362-3367 ；Murphy, P. Μ. , Annual Review of Immunology,1994, 12,592-633)。據(jù)報(bào)道，在缺乏CCR-I的小鼠中可抑制肺炎和granuroma形成(見feio，J. -L. 等，J. Exp. Med.，1997，185，1959 ；Gerard, C.等，J. Clin. Invest.，1997，100，2022)，并且在缺乏CCR-2的小鼠中減少了巨噬細(xì)胞的補(bǔ)充和動(dòng)脈粥樣硬化損害的形成(見Boring， L.等，Nature, 1998,394,894 ；Kuziel, W. Α.等，Proc. Natl. Acad. Sci.，USA, 1997,94, 12053 ；Kurihara, Τ.等，J. Exp. Med.，1997，186，1757 ；Boring, L.等，J. Clin. Invest.， 1997，100,2552)。
因此，可抑制趨化因子如MCP-I和/或MIP-I α結(jié)合到它們的受體上的藥物，例如趨化因子受體拮抗劑，可有效用做抑制趨化因子如MCP-I和/或MIP-I α對(duì)靶細(xì)胞的作用的藥劑，但是現(xiàn)有技術(shù)沒有關(guān)于具有這種藥效的3-氨基吡咯烷衍生物的報(bào)道。介導(dǎo)CCR2和 /或CCR5的功能的化合物的鑒定代表了一種極好的藥物設(shè)計(jì)方法，以研發(fā)用于治療與CCR2 和/或CCR5激活有關(guān)的炎癥和疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡和其它炎癥。本發(fā)明提供了長期需要的趨化因子受體調(diào)節(jié)劑和拮抗劑。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)前述的想法，本發(fā)明的一個(gè)重要目的是提供治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的趨化因子受體拮抗劑和趨化因子受體調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明的另一個(gè)主要目的是提供趨化因子受體拮抗劑及其藥劑用途。
本發(fā)明一個(gè)另外的目的是提供趨化因子受體調(diào)節(jié)劑及其藥劑用途。
本發(fā)明還一個(gè)目的是提供3-氨基吡咯烷衍生物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的涉及治療炎癥的新化合物和醫(yī)學(xué)方法。
本發(fā)明一個(gè)其它目的是提供經(jīng)拮抗CCR2受體起作用的新型抗炎和免疫調(diào)節(jié)生物激活化合物及其藥物組合物。
本發(fā)明還一個(gè)目的是提供3-氨基吡咯烷衍生物及其作為趨化因子受體調(diào)節(jié)劑的用途。
本發(fā)明還一個(gè)目的是提供3-氨基吡咯烷衍生物及其治療和預(yù)防動(dòng)脈硬化癥和再狹窄的用途。
本發(fā)明還一個(gè)目的是提供3-氨基吡咯烷衍生物及其作為CCR5受體調(diào)節(jié)劑的用途。
本發(fā)明另一個(gè)主要目的是提供經(jīng)拮抗CCR5受體起作用的3-氨基吡咯烷生物激活化合物及其藥物組合物。
下文將討論本發(fā)明的其它目的和實(shí)施方案。但是，重要的是注意本發(fā)明的許多其它實(shí)施方案雖然不在本說明書中，然而仍在本發(fā)明和/或權(quán)利要求書的精神和范圍內(nèi)。
發(fā)明概述 本發(fā)明在其廣泛的實(shí)施方案中提供了式I的化合物
權(quán)利要求
1. 一種式I的化合物
其對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、富含對(duì)映體的混合物、外消旋混合物、前體藥物、結(jié)晶形式、 非結(jié)晶形式、無定形形式、溶劑合物、代謝物和藥學(xué)上可接受的鹽，其中X選自芳基、單取代或多取代芳基、雜環(huán)雜芳基、單取代或多取代雜芳基、碳環(huán)、單取代或多取代碳環(huán)(CR9Rltl)n，其中η = 0-5 ；Y為鍵，或選自氧、硫、氮、酰胺鍵、硫代酰胺鍵、磺酰胺、酮、-CHOH-, -CHO-烷基_、肟或脲；Z選自具有0-3個(gè)R11取代基的碳環(huán)、芳環(huán)、雜環(huán)或雜芳環(huán)基團(tuán)，其中R11獨(dú)立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、烷硫基、單_、二-或三鹵代烷基、 單-、二-或三鹵代烷氧基、硝基、氨基、單_或二 _取代氨基、單_或二 _取代氨基烷基、羧基、酯化羧基、氨基甲?；?、單或二取代氨基甲?；被姿峄?、單或二取代氨基甲酸基、 氨磺?；?、單_或二 _取代氨磺酰基、烷基羰基、環(huán)狀烷基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、烷基羰基、環(huán)狀烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、硫代氨基甲?；?、氰基和Rlla-芳基或 Rlla-雜芳基，其中Rlla為H、鹵素、0Η、氨基、單-或二-取代氨基、單_、二-或三鹵代烷基、 烷氧基、單-、二 -或三商代烷氧基、氨基甲?；被酋；?、氨基甲酸基、脲或氰基；R1獨(dú)立地選自碳環(huán)、雜環(huán)、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烯基、芳基炔基、雜芳基炔基、芳基氨基羰基、雜芳基氨基羰基、芳基氨基甲酰基、雜芳基氨基甲?；⒎蓟寤?、雜芳基脲基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、芳基氨基或雜芳基氨基，并且其中所述碳環(huán)、雜環(huán)、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基可由0-3個(gè)Rla 取代基取代，其中Rla獨(dú)立地選自商素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、羥基烷基、單-、二-或三鹵代烷基、單-、二-或三鹵代烷氧基、硝基、氨基、單-或二-取代氨基、單-或二-取代氨基烷基、氨基羰基、單-或二-取代氨基羰基、環(huán)狀氨基羰基、氨基磺?；?或二-取代氨基磺?；⑼榛驶?、環(huán)狀烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、烷基磺?；h(huán)狀烷基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、羧酸、酯化羧酸、烷基羰基氨基、環(huán)狀烷基羰基氨基、芳基-羰基氨基、雜芳基羰基氨基、氰基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳基硫代烷基、雜芳基硫代烷基、氨基甲酸基、單_或二 _取代氨基甲酸基、Rlb-芳基或Rlb-雜芳基，其中Rlb為H、鹵素、0Η、氨基、單-或二-取代氨基、單_、二-或三鹵代烷基、烷氧基、單_、二 _或三商代烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、單_或二 _取代氨基烷基、氨基甲?；被酋；?、氨基甲酸基、脲或氰基；R2獨(dú)立地選自Η、氨基、單-或二-取代氨基、0Η、羧基、酯化羧基、氨基甲?；-單取代氨基甲?；蚇，N- 二取代氨基甲酰基、氰基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、 烷硫基、單_、二 _或三鹵代烷基、鹵素、芳基或雜芳基； 任選R1和R2可彼此鍵合形成螺環(huán)；R3、R4、RjPR6獨(dú)立地選自H、氨基、OH、烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、烯基、 炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷氧基和烷硫基；任選R1和R3可環(huán)化形成具有0-3個(gè)Ra取代基的碳環(huán)或雜環(huán)，其中Ra選自鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、單-、二 _或三鹵代烷基、單_、二 _或三鹵代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、氨基甲?；⒘虼被柞；?、氰基、單取代、二取代或多取代芳基和雜環(huán)，任選包含0-3 個(gè)Rb取代基，其中Rb取代基選自鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、單_、二-或三鹵代烷基、單_、 二 _或三商代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、氨基甲?；?、硫代氨基甲酰基和氰基； 任選R3和R4或R5和R6環(huán)化形成帶亞乙基橋鍵的橋接雙環(huán)體系； 任選R3和R6環(huán)化形成帶亞甲基或亞乙基或選自N、O和S的雜原子的橋接雙環(huán)體系； R7和R8獨(dú)立地選自氫、C1-C8烷基并任選被氧或硫間隔、烷氧基、單_、二-或三鹵代烷基、單-、二 -或三商代烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、 芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基或雜芳基烷氧基烷基； 任選R7和R8可環(huán)化形成螺碳環(huán)或螺雜環(huán)；R9和Rltl獨(dú)立地選自H、0H、氨基、烷氧基、單-或二取代氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、碳環(huán)或雜環(huán)；任選R9和Rltl可環(huán)化形成碳環(huán)或雜環(huán)；并且 r = 0-3。
2. 一種式II的化合物
其對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、富含對(duì)映體的混合物、外消旋混合物、前體藥物、結(jié)晶形式、 非結(jié)晶形式、無定形形式、溶劑合物、代謝物和藥學(xué)上可接受的鹽，其中X選自芳基、單取代或多取代芳基、雜環(huán)雜芳基、單取代或多取代雜芳基、碳環(huán)、單取代或多取代碳環(huán)(CR9Rltl)n，其中η = 0-5 ；Y為鍵，或選自氧、硫、氮、酰胺鍵、磺酰胺、酮、-CHOH-, -CHO-烷基_、肟或脲； Z選自具有0-3個(gè)R11取代基的碳環(huán)、芳環(huán)、雜環(huán)或雜芳環(huán)基團(tuán)，其中R11獨(dú)立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、烷硫基、單_、二-或三鹵代烷基、 單-、二-或三鹵代烷氧基、硝基、氨基、單_或二 _取代氨基、單_或二 _取代氨基烷基、羧基、酯化羧基、氨基甲?；?或二-取代氨基甲?；?、氨基甲酸基、單-或二-取代氨基甲酸基、氨磺酰基、單-或二-取代氨磺?；⑼榛驶?、環(huán)狀烷基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；⑼榛驶?、環(huán)狀烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、硫代氨基甲?；⑶杌蚏lla-芳基或Rlla-雜芳基，其中Rlla為H、鹵素、0Η、氨基、單-或二-取代氨基、單_、二 -或三鹵代烷基、烷氧基、單_、二 _或三商代烷氧基、氨基甲酰基、氨磺?；被姿峄㈦寤蚯杌?；R1獨(dú)立地選自Η、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、烷硫基、三商代烷基、鹵素、碳環(huán)、雜環(huán)、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烯基、芳基炔基、雜芳基炔基、芳基氨基羰基、雜芳基氨基羰基、芳基氨基甲?；?、雜芳基氨基甲?；?、芳基脲基、雜芳基脲基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、芳基氨基或雜芳基氨基，并且其中所述碳環(huán)、雜環(huán)、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基可由0-3個(gè)Rla取代基取代， 其中Rla獨(dú)立地選自商素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、羥基烷基、單-、二 -或三鹵代烷基、單_、二 _或三鹵代烷氧基、硝基、氨基、單_或二 _取代氨基、 單-或二-取代氨基烷基、氨基羰基、單_或二-取代氨基羰基、環(huán)狀氨基羰基、氨基磺酰基、 單-或二-取代氨基磺?；⑼榛驶?、環(huán)狀烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、烷基磺?；?、 環(huán)狀烷基磺酰基、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、羧酸、酯化羧酸、烷基羰基氨基、環(huán)狀烷基羰基氨基、芳基_羰基氨基、雜芳基羰基氨基、氰基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳基硫代烷基、雜芳基硫代烷基、氨基甲酸基、單-或二-取代氨基甲酸基、Rlb-芳基或Rlb-雜芳基，其中Rlb為H、鹵素、OH、氨基、單-或二-取代氨基、單_、二-或三鹵代烷基、烷氧基、單_、二-或三鹵代烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、單-或二-取代氨基烷基、氨基甲酰基、氨磺?；?、氨基甲酸基、脲或氰基；R2獨(dú)立地選自H、氨基、單-或二-取代氨基、OH、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、N-單取代氨基甲?；蚇，N- 二取代氨基甲?；?、氰基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、 烷硫基、單_、二 _或三鹵代烷基、鹵素、芳基或雜芳基； 任選R1和R2可彼此鍵合形成螺環(huán)；R3、R4、RjPR6獨(dú)立地選自H、氨基、OH、烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、烯基、 炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷氧基和烷硫基；任選R1和R3可環(huán)化形成具有0-3個(gè)Ra取代基的碳環(huán)或雜環(huán)，其中Ra選自鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、單-、二 _或三鹵代烷基、單_、二 _或三鹵代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、氨基甲?；?、硫代氨基甲酰基、氰基、單取代、二取代或多取代芳基和雜環(huán)，任選包含0-3 個(gè)Rb取代基，其中Rb取代基選自鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、單_、二-或三鹵代烷基、單_、 二 _或三商代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、氨基甲?；⒘虼被柞；颓杌?； 任選R3和R4或R5和R6環(huán)化形成帶亞乙基橋鍵的橋接雙環(huán)體系； 任選R3和R6環(huán)化形成帶亞甲基或亞乙基或選自N、O和S的雜原子的橋接雙環(huán)體系； R7和R8獨(dú)立地選自氫、C1-C8烷基并任選被氧或硫間隔、烷氧基、單_、二-或三鹵代烷基、單-、二 -或三商代烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、 芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基或雜芳基烷氧基烷基； 任選R7和R8可環(huán)化形成螺碳環(huán)或螺雜環(huán)；R9和Rltl獨(dú)立地選自H、OH、氨基、烷氧基、單-或二取代氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、碳環(huán)或雜環(huán)；且任選R9和Rltl可環(huán)化形成碳環(huán)或雜環(huán)。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R2為OH, R3> R4> R5> R6> R7和R8為氫，R1選自苯基、4-甲基苯基、3-甲基-苯基、2-甲基苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、4-氯苯基、3-氯-苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-乙氧基-5-吡啶基、3，4_亞甲二氧基苯基、4-氟苯基、3-三氟甲基-IH-吡唑-1-基、3-氟苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、喹啉-4-基、3-甲基-IH-吡唑-1-基、3，5_二甲基-IH-吡唑-1-基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3，4_亞甲二氧基苯基、4-氰基苯基、4-(甲氨基羰基)苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-乙基吡啶-3-基、6-異丙基吡啶-3-基、6-環(huán)丙基吡啶-3-基、1-氧化-吡啶-3-基、1-氧化吡啶-2-基、喹啉-4-基、3-氰基苯基、3-(甲氨基羰基)苯基、1-氧化吡啶-4-基、4-(嗎啉-4-基羰基)-苯基、5-(嗎啉-4-基羰 基)吡啶-2-基、6-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-3-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基-羰基)苯基、6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-3-基、 5_氰基吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、5-(甲氧基-甲基)吡啶-2-基、5-(1_羥基-1-甲基乙基)吡啶-2-基、4-(乙氨基羰基)苯基、4-(異丙氨基羰基)苯基、4-(叔丁氨基羰基)苯基、4-(二甲氨基羰基)苯基、4-[(氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]苯基、4-[(吡啶-1-基)羰基] 苯基、4-[(嗎啉-4-基)羰基]苯基、4- ( 二甲基-氨基羰基)-2-甲基苯基、2-甲基-4-(甲氨基-羰基)苯基、3-甲基-4-(甲基氨基羰基)苯基、4-( 二甲氨基羰基)-3-甲基苯基、 3-甲基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基、4- ( 二甲氨基羰基)-3-氟苯基、4-[ (2，2，2-三氟乙基)氨基羰基]苯基、3-氟-4-甲氨基羰基-苯基、4-乙基-氨基羰基-3-氟苯基、3-甲氨基羰基苯基、3-二甲基-氨基羰基苯基、5-二甲基氨基羰基-2-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基_氨基羰基苯基、3-(甲基氨基羰基氨基)苯基、6-(嗎啉-4-基)-吡啶-3-基、6- 二甲氨基吡啶-3-基、6-異丙基氨基吡啶-3-基、6-(吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基、6-環(huán)丙基氨基吡啶-3-基、6-乙氧基吡啶-3-基、6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基、6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基、6- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基、4-碘苯基、5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-吡啶基、5-(嗎啉-4-基-羰基)-2-吡啶基、5- 二甲氨基羰基-2-吡啶基、4-甲氨基羰基-氨基苯基、6-(1_羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基、4-(1_羥基-1-甲基乙基)-苯基、4-(甲氧基甲基)苯基、3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基、4-( 二甲基氨基)苯基、4-( 二甲基氨基)-3-氟苯基、IH-吲唑-5-基、1-甲基-IH-吲唑-5-基、2-甲基-IH-吲唑-5-基、1，3-噻唑-2-基、 5-乙基-1，3-噻唑-2-基、5-(甲基-氨基羰基)-1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基、2-(甲氧基羰基氨基)-1，3-噻唑-5-基、2-異丙基-1，3-噻唑-5-基、5-(吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2-基、5-(嗎啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-2-基、5-氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5- 二甲基氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基、5-烯丙基-1， 3-噻唑-2-基、5-丙基-1，3-噻唑-2-基、5-乙氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5-苯基-1， 3-噻唑-2-基、5-甲基-1，3-噻唑-2-基、5-羥甲基-1，3-噻唑-2-基、5- (1-羥基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基、5-甲氧基-甲基-1，3-噻唑-2-基、5-(2-吡啶基)-1，3-噻唑-2-基、2-(吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-基、2-(嗎啉-4-基)-1，3-噻唑~4~基、2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2- (1-羥基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基)-1， 3-噻唑-5-基、2-乙氧基-1，3-噻唑-5-基、2-乙基-1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3_噻唑-5-基、2-(嗎啉-4-基)-1，3_噻唑-5-基、2-甲氧基-甲基_1，3_噻唑-5-基、2-異丁基-1，3-噻唑-5-基、2-乙氨基羰基-1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-5-基、2-(嗎啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-5-基、2- (3-吡啶基)-1，3-噻唑-5-基、2-(2-吡啶基)-1，3_噻唑-5-基、4-甲基-1，3-噻唑-2-基、1，3_苯并-噻唑-2-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、噠嗪-3-基、吡嗪-2-基、2-甲氧基-嘧啶-5-基、2-乙氧基-嘧啶-5-基、2- (2-氟乙氧基)嘧啶-5-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-乙基嘧啶-5-基、2-異丙基嘧啶-5-基、2-環(huán)丙基嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、4-(嘧啶-5-基) 苯基、4-(1，3_曙唑-2-基)苯基、4-(1Η-咪唑-1-基)苯基、4-(嗎啉-4-基)苯基、5_(吡嗪-2-基)吡啶-2-基、4-(1-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基、4-(4，6-二甲基嘧啶-5-基) 苯基、6-溴吡啶-3-基、5-溴吡啶-2-基、4’-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基、3’-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基、3’-(甲氧基-羰基)-聯(lián)苯-4-基、4-(2，3_二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基) 苯基、4’-( 二甲基-氨基)-聯(lián)苯-4-基、4-(吡啶-3-基)苯基、4-(1H-吡唑-4-基)苯基、4-(3，3，-聯(lián) 吡啶-6-基、4- (3，4，-聯(lián)吡啶-6-基、5- (3-乙?；交?吡啶-2-基、5- [3- (二甲基-氨基)苯基]吡啶-2-基、5-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基、5-[4-(甲磺酰)苯基)]吡啶-2-基、5-(4_甲氧基-苯基)吡啶-2-基、5-(3_甲氧基-苯基)吡啶-2-基、5-[3-(氨基羰基)苯基]吡啶-2-基、5-(4_氟-苯基)吡啶-2-基、5-(3，4_二氟苯基) 吡啶-2-基、5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)吡啶-2-基、5-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)口比啶-2-基、5-(1Η-吡唑-4-基)吡啶-2-基、5-(1-苯并呋喃-2-基)吡啶-2-基、5_(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)吡啶-2-基、5-(2_甲酰-苯基)吡啶-2-基、4-(2’-甲酰)聯(lián)苯-4-基、5-(1，3_噁唑-2-基)吡啶-2-基、6-(1，3_嗯唑-2-基)吡啶_3_基、4-(1，3_噻唑-2-基)苯基、5-(1，3_噻唑-2-基)吡啶-2-基、6_(1，3-噻唑-2-基)口比啶-3-基、6-(1Η-咪唑-1-基)吡啶-3-基、5-(1Η-咪唑-1-基)吡啶-2-基、6-苯基吡啶-3-基、5-(嘧啶-5-基)吡啶-2-基、5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基、5-(3-氨基羰基苯基)吡啶-2-基、4-(1-甲基-IH-咪唑-4-基)苯基、4-(1H-咪唑-4-基)苯基、5_[2_(羥甲基)苯基]吡啶-2-基、2’-(羥甲基)聯(lián)苯-4-基、5-{2_[(二甲氨基)甲基]苯基}吡啶-2-基、2’-[(二甲氨基)甲基]聯(lián)苯-4-基、5-氟甲基吡嗪-2-基、5-二氟-甲基-吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-氟甲基-嘧啶-5-基、2- 二氟甲基嘧啶-5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、2-環(huán)丙基嘧啶-5-基、異噻唑-5-基、3-甲基異噻唑-5-基、3-氟甲基-異噻唑-5-基、4-(二甲基氨基-羰基)苯基、4-(甲基氨基-羰基)苯基、4-(嗎啉-4-基羰基)苯基、4-(哌啶-1-基羰基)苯基、3-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基) 苯基、5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-2-基、5-( 二甲氨基羰基)吡啶-2-基、5-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-2-基、喹呤-4-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基、4-( 二甲基-氨基甲基)苯基、5-( 二甲氨基甲基)吡啶-2-基、5-( 二甲氨基羰基)-吡啶-2-基、 4_[羥基(吡啶-3-基)甲基]苯基、6-[(羥基-(吡啶-3-基)甲基)吡啶-3-基、6-( 二甲氨基羰基)“吡啶-3-基、4- (4-羥基哌啶-1-基羰基)苯基、4- (4-甲氧基哌啶-1-基羰基)苯基、5-(4_甲氧基哌啶-1-基羰基)-吡啶-2-基、6-(4_甲氧基哌啶-1-基羰基)吡啶-3-基、苯氧基、芐氧基、2-噻吩基、2-異丙基-1，3-噻唑-5-基、4-(嘧啶-2-基)苯基、 4_(嘧啶-4-基)苯基和5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基并且X-Y-Z為
其中m = 1。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中R2SH, R3、R4、R5、R6、R7和R8為氫，R1選自苯基、口比啶-2-基、4-甲基苯基、3-甲基-苯基、2-甲基苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、4-氯苯基、 3-氯-苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3，4_亞甲二氧基苯基、4-氟苯基、3-三氟甲基-IH-吡唑-1-基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、批啶-4-基、批啶-3-基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-3-基、6-乙基吡啶-3-基、6-異丙基吡啶-3-基、喹啉-4-基、3-甲基-IH-吡唑-1-基、3，5- 二甲基-IH-吡唑-1-基、4-氰基苯基、4-(甲氨基羰基)苯基、1-環(huán)氧吡啶-4-基、吡啶-2-基、 4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-乙基吡啶-3-基、6-異丙基吡啶-3-基、6-環(huán)丙基吡啶-3-基、1-氧化吡啶-3-基、1-氧化吡啶-2-基、3-氰基苯基、3-(甲氨基羰基)苯基、1-氧化吡啶-4-基、4-(嗎啉-4-基羰基)-苯基、5-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-2-基、6-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-3-基、4-(4_甲基哌嗪-1-基-羰基)苯基、6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-3-基、5-氰基吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、5-(甲氧基-甲基)吡啶-2-基、5-(1_羥基-1-甲基乙基) 吡啶-2-基、5- 二甲氨基甲基、4-乙氨基羰基-苯基、4-異丙基氨基羰基苯基、4-叔丁基氨基羰基苯基、4- 二甲氨基羰基苯基、4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基苯基、4-(吡咯烷-1-基) 羰基苯基、4-(嗎啉-4-基)羰基苯基、4-(二甲基-氨基羰基)-2_甲基苯基、2-甲基-4-(甲氨基-羰基)苯基、3-甲基-4-(甲氨基羰基)苯基、4-(二甲氨基羰基)-3-甲基苯基、3-甲基_4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基、4-( 二甲氨基羰基)-3-氟苯基、4-[ (2，2，2-三氟乙基) 氨基羰基]苯基、3-氟-4-甲氨基羰基-苯基、4-乙基-氨基羰基-3-氟苯基、3-甲氨基羰基苯基、3-二甲基-氨基羰基苯基、5-二甲基氨基羰基-2-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基_氨基羰基苯基、3-(甲基氨基羰基氨基)苯基、6-(嗎啉-4-基)-吡啶-3-基、6- 二甲氨基吡啶-3-基、6-異丙基氨基吡啶-3-基、6-(吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基、6-環(huán)丙基氨基吡啶-3-基、6-乙氧基吡啶-3-基、6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基、6-(2，2- 二氟乙氧基)吡啶-3-基、6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基、4-碘苯基、5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-吡啶基、5-(嗎啉-4-基-羰基)-2-吡啶基、5- 二甲氨基羰基-2-吡啶基、4- 二甲氨基羰基-氨基苯基、6-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基、4-(1_羥基-1-甲基乙基)-苯基、4-(甲氧基甲基)苯基、3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基、4-( 二甲氨基)苯基、4-( 二甲氨基)-3-氟苯基、IH-吲唑-5-基、1-甲基-IH-吲唑-5-基、2-甲基-IH-吲唑-5-基、1， 3-噻唑-2-基、5-乙基-1，3-噻唑-2-基、5-(甲基-氨基羰基)-1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基、2-(甲氧基羰基氨基)-1，3_噻唑-5-基、2-異丙基-1，3-噻唑-5-基、5_(吡啶-3-基)-1，3_噻唑-2-基、5-(嗎啉-4-基羰基)-1，3_噻唑-2-基、5-氨基羰基_1， 3-噻唑-2-基、5- 二甲基氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基、5-烯丙基-1，3-噻唑-2-基、5-丙基-1，3-噻唑-2-基、5-乙氨基羰基_1，3-噻唑-2-基、5-苯基-1，3-噻唑-2-基、5-甲基-1，3-噻唑-2-基、5-羥甲基-1，3-噻唑-2-基、5-(1_羥基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基、5-甲氧基-甲基-1，3-噻唑-2-基、5-(2-口比啶基)-1，3-噻唑-2-基、2-(吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-基、2-(嗎啉-4-基)-1，3-噻唑-4-基、2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2-(1_羥基-1-甲基乙基)_1，3-噻唑-5-基、2_(吡咯烷-I-基)-1，3-噻唑-5-基、2-乙氧基-1，3-噻唑-5-基、2-乙基-1，3-噻唑-5-基、 2_(吡咯烷-1-基甲基)-1，3_噻唑-5-基、2-(嗎啉-4-基)-1，3_噻唑-5-基、2-甲氧基-甲基-1，3-噻唑-5-基、2-異丁基-1，3-噻唑-5-基、2-乙氨基羰基_1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-5-基、2-(嗎啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-5-基、2-(3-吡啶基)_1，3-噻唑-5-基、2-(2-吡啶基)_1，3-噻唑-5-基、4-甲基-1，3-噻唑_2_基、1，3-苯并-噻唑-2-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、噠嗪-4-基、噠 嗪-3-基、吡嗪-2-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-乙基吡啶-5-基、2-異丙基嘧啶-5-基、2-環(huán)丙基嘧啶-5-基、2-甲氧基-嘧啶-5-基、2-乙氧基-嘧啶-5-基、2- (2-氟乙氧基)嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、4-(嘧啶-5-基)苯基、4-(1，3-碟唑-2-基)苯基、4-(1Η-咪唑-1-基)苯基、4-(嗎啉-4-基) 苯基、5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基、4-(1-甲基-IH-咪唑-5-基)苯基、4-(4，6-二甲基嘧啶-5-基)苯基、6-溴吡啶-3-基、5-溴吡啶-2-基、4’ -(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基、 3’ -(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基、3’ -(甲氧基-羰基)_聯(lián)苯-4-基、4-(2，3_ 二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)苯基、4’ _( 二甲基-氨基)_聯(lián)苯-4-基、4-(吡啶-3-基)苯基、4-(1Η-吡唑-4-基)苯基、4-(3，3，-聯(lián)吡啶-6-基、4-(3，4，-聯(lián)吡啶-6-基、5-(3-乙酰基苯基)吡啶-2-基、5-[3-( 二甲基-氨基)苯基]吡啶-2-基、5-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基、5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-基、5-(4_甲氧基-苯基)吡啶-2-基、 5-(3_甲氧基-苯基)吡啶-2-基、5-[3-(氨基羰基)苯基]吡啶-2-基、5-(4_氟-苯基) 吡啶-2-基、5-(3，4-二氟苯基)吡啶-2-基、5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)吡啶_2_基、5-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-2-基、5- (1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、5- (1-苯并呋喃-2-基)吡啶-2-基、5-(1，3_苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)吡啶-2-基、5-(2_甲酰-苯基)吡啶-2-基、4-(2，_甲酰)聯(lián)苯-4-基、5-(1，3_噁唑-2-基)吡啶_2_基、6-(1，3-噁唑-2-基)吡啶-3-基、4-(1，3_噻唑-2-基)苯基、5-(1，3_噻唑-2-基)吡啶_2_基、6-(1，3_噻唑-2-基)吡啶-3-基、6-(1Η-咪唑-1-基)吡啶-3-基、5-(1H-咪唑-1-基)口比啶-2-基、6-苯基吡啶-3-基、5-(嘧啶-5-基)吡啶-2-基、5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基、 5_ (3-氨基羰基苯基)吡啶-2-基、4-(1-甲基-IH-咪唑-4-基)苯基、4-(1H-咪唑-4-基) 苯基、5-[2-(羥甲基)苯基]吡啶-2-基、2’ _(羥甲基)聯(lián)苯-4-基、5-{2_[(二甲氨基) 甲基]苯基}吡啶-2-基、2’-[(二甲氨基)甲基]聯(lián)苯-4-基、5-氟甲基吡嗪-2-基、5-二氟-甲基-吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-氟甲基-嘧啶-5-基、2-二氟甲基嘧啶-5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、2-環(huán)丙基嘧啶-5-基、異噻唑-5-基、3-甲基異噻唑-5-基、3-氟甲基-異噻唑-5-基、4-( 二甲基氨基-羰基)苯基、4-(甲基氨基-羰基)苯基、4-(嗎啉-4-基羰基)苯基、4-(哌啶-1-基羰基)苯基、3-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基、5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-2-基、5-( 二甲氨基羰基)吡啶-2-基、 5-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-2-基、喹啉-4-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基、4-( 二甲基-氨基甲基)苯基、5-( 二甲氨基甲基)吡啶-2-基、5-( 二甲氨基羰基)_吡啶-2-基、4-[羥基(吡啶-3-基)甲基]苯基、6-[(羥基-(吡啶-3-基)甲基) 吡啶-3-基、6- ( 二甲氨基羰基)-吡啶-3-基、4- (4-羥基哌啶-1-基羰基)苯基、4- (4-甲氧基哌啶-1-基羰基)苯基、5- (4-甲氧基哌啶-1-基羰基)-吡啶-2-基、6- (4-甲氧基哌啶-1-基羰基)吡啶-3-基、苯氧基、芐氧基、2-噻吩基、2-異丙基-1，3-噻唑-5-基、4-(嘧啶-2-基)苯基、4-(嘧啶-4-基)苯基和5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基，并且X-Y-Z為
其中m = 1。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中R2SH, R3、R4、R5、R6為氫，R7為羥基并且R8為氫，R1選自苯基、卩比啶-2-基、4-甲基苯基、3-甲基-苯基、2-甲基苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、4-氯苯基、3-氯-苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、4-氟苯基、3-三氟甲基-IH-吡唑-1-基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、喹啉-4-基、3-甲基-IH-吡唑-1-基、3，5- 二甲基-IH-吡唑-1-基、4-氰基苯基、4-(甲氨基羰基)苯基、1-氧化吡啶-4-基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、吡啶-2-基、 吡啶-3-基、吡啶-4-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-乙基吡啶-3-基、6-異丙基吡啶-3-基、6-環(huán)丙基吡啶-3-基、1-氧化吡啶-3-基、1-氧化吡啶-2-基、3-氰基苯基、 3-(甲氨基羰基)苯基、1-氧化吡啶-4-基、4-(嗎啉-4-基羰基-)-苯基、5-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-2-基、6-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-3-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基-羰基)苯基、6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-3-基、5-氰基吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、5-(甲氧基-甲基)吡啶-2-基、5-(1_羥基-1-甲基乙基)吡啶-2-基、5-二甲氨基甲基、4-乙氨基羰基苯基、4-異丙氨基羰基苯基、4-叔丁氨基羰基苯基、4- 二甲氨基羰基-苯基、4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基苯基、4-(吡咯烷-1-基)羰基苯基、4-(嗎啉-4-基)羰基苯基、 4_( 二甲基-氨基羰基)-2-甲基苯基、2-甲基-4-(甲氨基_羰基)苯基、3-甲基-4-(甲氨基羰基)苯基、4-( 二甲氨基羰基)-3_甲基苯基、3-甲基_4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基、4- ( 二甲氨基羰基)-3-氟苯基、4-[ (2，2，2-三氟乙基)氨基羰基]苯基、3-氟-4-甲氨基羰基-苯基、4-乙基-氨基羰基-3-氟苯基、3-甲氨基羰基苯基、3- 二甲基-氨基羰基苯基、5-二甲基氨基羰基-2-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基-氨基羰基苯基、3-(甲基氨基羰基氨基)苯基、6-(嗎啉-4-基)-吡啶-3-基、6- 二甲氨基吡啶-3-基、6-異丙基氨基吡啶-3-基、6-(吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基、6-環(huán)丙基氨基吡啶-3-基、6-乙氧基吡啶-3-基、6-(2_氟乙氧基)吡啶-3-基、6-(2，2-二氟乙氧基)口比啶_3_基、6-(2， 2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基、4-碘苯基、5-(吡咯烷-1-基羰基)-2_吡啶基、5-(嗎啉-4-基-羰基)-2_吡啶基、5- 二甲氨基羰基-2-吡啶基、4-甲氨基羰基-氨基苯基、 6-(1_羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基、4-(1_羥基-1-甲基乙基)-苯基、4-(甲氧基甲基) 苯基、3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基、4-( 二甲基氨基)苯基、4-( 二甲基氨 基)-3-氟苯基、 IH-吲唑-5-基、1-甲基-IH-吲唑-5-基、2-甲基-IH-吲唑-5-基、1，3-噻唑-2-基、5-乙基-1，3-噻唑-2-基、5-(甲基-氨基羰基)-1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基、2_(甲氧基羰基氨基)_1，3-噻唑-5-基、2-異丙基-1，3-噻唑-5-基、5-(吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2-基、5-(嗎啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-2-基、5-氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5- 二甲基氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基、5-烯丙基-1， 3-噻唑-2-基、5-丙基-1，3-噻唑-2-基、5-乙氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5-苯基-1， 3-噻唑-2-基、5-甲基-1，3-噻唑-2-基、5-羥甲基-1，3-噻唑-2-基、5- (1-羥基-1-甲基乙基)-1，3_噻唑-2-基、5-甲氧基-甲基-1，3-噻唑-2-基、5-(2_吡啶基)-1，3_噻唑-2-基、2-(吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-基、2-(嗎啉-4-基)-1，3-噻唑~4~基、2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2- (1-羥基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基)-1， 3-噻唑-5-基、2-乙氧基-1，3-噻唑-5-基、2-乙基-1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3_噻唑-5-基、2-(嗎啉-4-基)-1，3_噻唑-5-基、2-甲氧基-甲基_1，3_噻唑-5-基、2-異丁基-1，3-噻唑-5-基、2-乙氨基羰基-1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-5-基、2-(嗎啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-5-基、2- (3-吡啶基)-1，3-噻唑-5-基、2-(2-吡啶基)-l，3-噻唑-5-基、4-甲基-1，3-噻唑-2-基、1，3_苯并-噻唑-2-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、噠嗪-4-基、噠嗪-3-基、吡嗪-2-基、2-甲氧基-嘧啶-5-基、2-乙氧基-嘧啶-5-基、2-(2-氟乙氧基)嘧啶-5-基、2-甲基嘧啶_5_基、2-乙基吡啶-5-基、2-異丙基嘧啶-5-基、2-環(huán)丙基嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、4-(嘧啶-5-基) 苯基、4-(1，3_徳唑-2-基)苯基、4-(1Η-咪唑-1-基)苯基、4-(嗎啉-4-基)苯基、5_(吡嗪-2-基)吡啶-2-基、4-(1-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基、4-(4，6-二甲基嘧啶-5-基) 苯基、6-溴吡啶-3-基、5-溴吡啶-2-基、4’-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基、3’-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基、3’-(甲氧基-羰基)-聯(lián)苯-4-基、4-(2，3_二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基) 苯基、4’ _( 二甲基-氨基)_聯(lián)苯-4-基、4-(吡啶-3-基)苯基、4-(1H-吡唑-4-基)苯基、3，3，-聯(lián)吡啶-6-基、3，4，-聯(lián)吡啶-6-基、5-(3_乙酰基苯基)吡啶-2-基、5_[3_( 二甲基-氨基)苯基]吡啶-2-基、5-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基、5-[4-(甲磺?；? 苯基]吡啶-2-基、5-(4_甲氧基-苯基)吡啶-2-基、5-(3_甲氧基-苯基)吡啶-2-基、 5-[3-(氨基羰基)苯基]吡啶-2-基、5-(4-氟-苯基)吡啶-2-基、5-(3，4_ 二氟苯基) 吡啶-2-基、5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)吡啶-2-基、5-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)口比啶-2-基、5- (1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、5- (1 -苯并呋喃-2-基)吡啶-2-基、5- (1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)吡啶-2-基、5-(2_甲酰-苯基)吡啶-2-基、4-(2’-甲酰)聯(lián)苯-4-基、5-(1，3_嗯唑-2-基)吡啶-2-基、6-(1，3_噁唑-2-基)吡啶_3_基、4-(1，3_噻唑-2-基)苯基、5-(1，3_噻唑-2-基)吡啶-2-基、6_(1，3-噻唑-2-基)口比啶-3-基、6-(1Η-咪唑-1-基)吡啶-3-基、5-(1Η-咪唑-1-基)吡啶-2-基、6-苯基吡啶-3-基、5-(嘧啶-5-基)吡啶-2-基、5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基、5-(3-氨基羰基苯基)吡啶-2-基、4-(1-甲基-IH-咪唑-4-基)苯基、4-(1H-咪唑-4-基)苯基、5_[2_(羥甲基)苯基]吡啶-2-基、2’-(羥甲基)聯(lián)苯-4-基、5-{2_[(二甲氨基)甲基]苯基}吡啶-2-基、2’-[(二甲氨基)甲基]聯(lián)苯-4-基、5-氟甲基吡嗪-2-基、5-二氟-甲基-吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-氟甲基-嘧啶-5-基、2- 二氟甲基嘧啶-5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、2-環(huán)丙基嘧啶-5-基、異噻唑-5-基、3-甲基異噻唑-5-基、3-氟甲基-異噻唑-5-基、4-(二甲基氨基-羰基)苯基、4-(甲基氨基-羰基)苯基、4-(嗎啉-4-基羰基)苯基、4-(哌啶-1-基羰基)苯基、3-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基) 苯基、5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-2-基、5-( 二甲氨基羰基)吡啶-2-基、5-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-2-基、喹啉-4-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基、4-( 二甲基-氨基甲基)苯基、5-( 二甲氨基甲基)吡啶-2-基、5-( 二甲氨基羰基)-吡啶-2-基、 4_[羥基(吡啶-3-基)甲基]苯基、6-[(羥基-(吡啶-3-基)甲基)吡啶-3-基、6-( 二甲氨基羰基)“吡啶-3-基、4- (4-羥基哌啶-1-基羰基)苯基、4- (4-甲氧基哌啶-1-基羰基)苯基、5-(4_甲氧基哌啶-1-基羰基)-吡啶-2-基、6-(4_甲氧基哌啶-1-基羰基)吡啶-3-基、苯氧基、芐氧基、2-噻吩基、2-異丙基-1，3-噻唑-5-基、4-(嘧啶-2-基)苯基、 4_(嘧啶-4-基)苯基和5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基，并且X-Y-Z為
其中m = 1。
6. 一種式III的化合物
其對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、富含對(duì)映體的混合物、外消旋混合物、前體藥物、結(jié)晶形式、 非結(jié)晶形式、無定形形式、溶劑合物、代謝物和藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1獨(dú)立地選自碳環(huán)、雜環(huán)、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烯基、芳基炔基、雜芳基炔基、芳基氨基羰基、雜芳基氨基羰基、芳基氨基甲?；㈦s芳基氨基甲?；?、芳基脲基、雜芳基脲基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、芳基氨基或雜芳基氨基并且其中所述碳環(huán)、雜環(huán)、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基可由0-3個(gè)Rla 取代基取代，其中Rla獨(dú)立地選自商素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、羥基烷基、單-、二-或三鹵代烷基、單-、二-或三鹵代烷氧基、硝基、氨基、單-或二-取代氨基、單_或二-取代氨基烷基、氨基羰基、單_或二-取代氨基羰基、環(huán)狀氨基羰基、氨基磺?；?、單-或二-取代氨基磺酰基、烷基羰基、環(huán)狀烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、烷基磺酰基、環(huán)狀烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺酰基、羧酸、酯化羧酸、烷基羰基氨基、環(huán)狀烷基羰基氨基、芳基_羰基氨基、雜芳基羰基氨基、氰基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳基硫代烷基、雜芳基硫代烷基、氨基甲酸基、單_或二 _取代氨基甲酸基、Rlb-芳基或Rlb-雜芳基，Rlb為H、鹵素、OH、氨基、單-或二-取代氨基、單_、二-或三鹵代烷基、烷氧基、單_、二 _或三商代烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、單_或二 _取代氨基烷基、氨基甲?；?、氨磺酰基、氨基甲酸基、脲或氰基；R2獨(dú)立地選自H、氨基、單-或二-取代氨基、OH、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、N-單取代氨基甲?；蚇，N- 二取代氨基甲?；?、氰基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、 烷硫基、單_、二 _或三鹵代烷基、鹵素、芳基或雜芳基； 任選R1和R2可彼此鍵合形成螺環(huán)；R3、R4、RjPR6獨(dú)立地選自H、氨基、OH、烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、烯基、 炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷氧基和烷硫基；任選R1和R3可環(huán)化形成具有0-3個(gè)Ra取代基的碳環(huán)或雜環(huán)，其中Ra選自鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、單-、二 _或三鹵代烷基、單_、二 _或三鹵代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、氨基甲?；?、硫代氨基甲酰基、氰基、單取代、二取代或多取代芳基和雜環(huán)，任選包含0-3 個(gè)Rb取代基，其中Rb取代基選自鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、單_、二-或三鹵代烷基、單_、 二 _或三商代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲?；颓杌?； 任選R3和R4或R5和R6環(huán)化形成帶亞乙基橋鍵的橋接雙環(huán)體系； 任選R3和R6環(huán)化形成帶亞甲基或亞乙基或選自N、O和S的雜原子的橋接雙環(huán)體系； R7和R8獨(dú)立地選自氫、C1-C8烷基并任選被氧或硫間隔、烷氧基、單_、二-或三鹵代烷基、單-、二-或三商代烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、 芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基或雜芳基烷氧基烷基； 任選R7和R8可環(huán)化形成螺碳環(huán)或螺雜環(huán)；并且m = 0-5。
7. 一種選自以下的化合物(1)N- (2- {[ (3S，4S)-1-環(huán)己基-4-羥基吡咯烷_3_基]氨基} _2_氧代乙基)_3_ (三 氟甲基)苯甲酰胺、(2)N- (2- {[ (3S，4S) -4- (丁 _2_炔-1-基氧基)-1-環(huán)己基吡咯烷-3-基]氨基} _2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(3)N-(2-{[(3S，4S)-4-(芐氧基)-1_環(huán)己基吡咯烷-3-基]氨基}_2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(4)N- (2- {[ (3S，4S)-1-環(huán)己基-4-(吡啶_2_基甲氧基)-吡咯烷-3-基]氨基} _2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(5)N- (2- {[ (3S，4S)-1-環(huán)己基-4-(吡啶-3-基甲氧基)吡咯烷-3-基]氨基} _2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(6)N- (2- {[ (3S，4S) -4-羥基-1- (4-羥基-4-苯基環(huán)己基)吡咯烷-3-基]氨基-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(7)N-(2-{[(3S，4S)-4-羥基-1-(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)吡咯烷_3_基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(8川-(2-{[(35，4幻-4-羥基-1-(4-羥基-4-(4-甲基苯基)環(huán)己基)吡咯烷_3_基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(9)N-(2-{[(3S，4S)-4-羥基-l-(4-羥基-4-(3-甲基苯基)環(huán)己基)吡咯烷_3_基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(10)N- (2- {[ (3S，4S) -4-羥基-1- (4-羥基-4- (2-甲基苯基)環(huán)己基)吡咯烷_3_基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(11)N- [2- ({(3S，4S) -1- [4- (4-溴苯基)-4-羥基環(huán)己基]-4-羥基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(12)N- [2- ({(3S，4S)-1-[4- (3-溴苯基)-4-羥基環(huán)己基]-4-羥基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(13)N- [2- ({(3S，4S)-1-[4- (4-氯苯基)-4-羥基環(huán)己基]-4-羥基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(14)N- [2- ({(3S，4S) -1- [4- (3-氯苯基)-4-羥基環(huán)己基]-4-羥基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(15)N-[2-({(3S，4S)-4-羥基-l-[4-羥基-4-(4-三氟甲基苯基)環(huán)己基]-吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(16)N-[2-({(3S，4S)-4-羥基+[4-羥基-4_(3_三氟甲基苯基)環(huán)己基]-吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(17)N-[2-({(3S，4S)-4-羥基+[4-羥基_4-(2_三氟甲基苯基)環(huán)己基]-吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(18川-[2-({(35，4幻-4-羥基-1-[4-羥基-4-(4-甲氧基苯基)環(huán)己基]-吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(19) N- [2- ({(3S，4S) -4-羥基[4-羥基-4- (3-甲氧基苯基)環(huán)己基]-吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(20)N- [2- ({(3S，4S) -4-羥基[4-羥基-4- (2-甲氧基苯基)環(huán)己基]-吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(21)N-[2- ({(3S，4S) -4-羥基-1-[4-羥基-4- (3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)己基]-吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(22)N- (2- {[ (3S，4S) -4-羥基-1- (4-羥基-4-吡啶-3-基環(huán)己基)-吡咯烷-3-基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(23)N- (2- {[ (3S，4S) -4-羥基-1- (4-羥基-4-吡啶-4-基環(huán)己基)-吡咯烷-3-基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(24)N- (2- {[ (3S，4S) -4-羥基-1- (4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)-吡咯烷-3-基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(25)N- [2- ({(3S，4S) -4-羥基-1- [4-羥基-4- (6-甲氧基吡啶_3_基)環(huán)己基]-吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(26)N- [2- ({(3S，4S) -1 - [4- (6-乙氧基吡啶-3-基)-4-羥基環(huán)己基]-4-羥基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(27)N- (2- {[ (3S，4S) -1- (4-氰基-4-苯基環(huán)己基)-4-羥基吡咯烷_3_基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(28川-[2-({(35，4幻-1-[4-(4-氟苯基)環(huán)己基]_4_羥基吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(29川-(2-{[(35，45)-4-羥基-1-(4-吡啶-2-基環(huán)己基)吡咯烷_3_基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(30)N- {2-[ ((3S，4S) -4-羥基-1- {4-[3-(三氟甲基)-IH-吡唑基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(31)N-[2-({(3S，4S)-l-[4-(3-氟苯基)環(huán)己基]_4_羥基吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(32川-[2-({(35，4幻-1-[4-(4-氯苯基)環(huán)己基]_4_羥基吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(33川-[2-({(35，4幻-1-[4-(3-氯苯基)環(huán)己基]_4_羥基吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(34川-[2-({(35，4幻-1-[4-(4-溴苯基)環(huán)己基]_4_羥基吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(35川-[2-({(35，4幻-1-[4-(3-溴苯基)環(huán)己基]_4_羥基吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(36川-[2-({(35，4幻-4-羥基-1-[4-(4-甲基苯基)環(huán)己 基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(37川-[2-({(35，4幻-4-羥基-1-[4-(3-甲基苯基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(38川-[2-({(35，4幻-4-羥基-1-[4-(2-甲基苯基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(39川-[2-({(35，4幻-4-羥基-1-[4-(4-甲氧基苯基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(40川-[2-({(35，4幻-4-羥基-1-[4-(3-甲氧基苯基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(41川-[2-({(35，4幻-4-羥基-1-[4-(吡啶-4-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(42)N-[2-({( 3S，4S)-4-羥基-1-[4-(吡啶-2-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(43川-[2-({(35，4幻-4-羥基-1-[4-(5-甲基吡啶-2-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(44川-[2-({(35，4幻-4-羥基-1-[4-(6-甲基吡啶-2-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(45川-[2-({(35，45)-4-羥基-1-[4-(喹啉-4-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(46) N- [2- ({(3S，4S) -4-羥基-I- [4- (4-三氟甲基苯基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(47川-[2-({(35，4幻-4-羥基-1-[4-(3-三氟甲基苯基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(48川-[2-({(35，4幻-4-羥基-1-[4-(2-三氟甲基苯基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(49)N-[2-({(3S，4S)-4-羥基-1-[4-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(50)N-{2-[((3S，4S)-4-羥基-1-{4-[3-(甲基)-IH-吡唑-1-基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(51)N-[2- ({(3S，4S)-1-[4- (3，5- 二甲基-IH-吡唑-1-基)環(huán)己基]~4~ 羥基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(52川-(2-{[(35，4幻-4-羥基-1-(3!1-螺[2-苯并呋喃-1，1，-環(huán)己烷]-4，-基)吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(53川-(2-{[(35，4幻-4-羥基-1-螺[環(huán)己烷_1，1，-茚]_4_基吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(54)N-(2-{[(3S,4S)-l-(2,3'_ 二氫螺[環(huán)己烷 _1，1 ‘-茚]_4_ 基)-4-羥基吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(55)N- (2- {[ (9S) -7- (4-羥基-4-苯基環(huán)己基)氧雜_7_氮雜螺[4. 4]壬_9_基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(56)N-(2-{[(3S，4S)-4-乙氧基_1_(4_羥基-4-苯基環(huán)己基)吡咯烷_3_基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(57)N- [2- ({(3S，4S) -1- [4- (4-氰基苯基)_4_羥基環(huán)己基]-4-乙氧基吡咯烷_3_基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(58)N- [2- ({(3S，4S) -1- [4- (4-氰基苯基)_4_羥基環(huán)己基]-4-乙氧基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(59)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基[4-羥基-4-(1-氧化吡啶-4-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(60川-[2-({(35，4幻-4-乙氧基-1-[4-羥基-4-(4-甲基苯基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(61)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-l-[4-羥基-4-(4-甲氧基苯基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(62)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基_1_[4_羥基-4-(3-甲氧基苯基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(63川-[2-({(35，4幻-4-乙氧基-1-[4-(4-氟苯基)-4-羥基環(huán)己基]吡咯烷_3_基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(64)N- [2- ({(3S，4S) -4-乙氧基-1- [4- (3-氟苯基)-4-羥基環(huán)己基]吡咯烷-3-基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(65)N- [2- ({(3S，4S) -4-乙氧基-1- [4- (4-氯苯基)-4-羥基環(huán)己基]吡咯烷-3-基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(66)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基[4-羥基-4-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(67)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基+[4-羥基_4_(吡啶_2_基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(68)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基+[4-羥基_4_(吡啶_3_基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(69)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基+[4-羥基_4_(吡啶-4-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(70)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基[4-羥基-4-(4-甲基吡啶-2-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(71)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基_1_[4_羥基_4_(5_甲基吡啶_2_基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(72)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基_1_[4_羥基_4_(6_甲基吡啶_2_基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(73)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基[4-羥基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(74)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基[4-羥基-4-(1-氧化吡啶-2-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、 (75)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基[4-羥基-4-(1-氧化吡啶-3-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(76)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基_1-[4_羥基_4_(喹啉_4_基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(77)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-1_[4_(3-氰基苯基)_4_羥基環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(78)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基[4-羥基-4-(3-甲基氨基羰基苯基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(79)N- (2- {[ (3S，4S) -4-乙氧基-1- (4-吡啶-4-基環(huán)己基)吡咯烷_3_基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(80)N- (2- {[ (3S，4S) -4-乙氧基-1- (4-吡啶-3-基環(huán)己基)吡咯烷_3_基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(81)N- (2- {[ (3S，4S) -4-乙氧基-1- (4-吡啶-2-基環(huán)己基)吡咯烷_3_基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(82)N- [2- ({(3S，4S) -4-乙氧基-1- [4- (1-氧化吡啶_4_基)環(huán)己基]吡咯烷-3-基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(83)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基_1_[4-(1-氧化吡啶-3-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(84)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基_1_[4-(1-氧化吡啶-2-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(85)N- [2- ({(3S，4S) -4-乙氧基-1- [4- (6-甲氧基吡啶_3_基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(86)N-{2-[((3S，4S)-4-乙氧基_1_{4-[4-(嗎啉-4-基羰基)苯基]環(huán)己基}_吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(87)N- {2- [ ((3S，4S) -4-乙氧基-1- {4- [5-(嗎啉_4_基羰基)吡啶-2-基]環(huán)己基}_吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(88)N-{2-[((3S，4S)-4-乙氧基-1_{4-[6_(嗎啉_4_基羰基)批啶_3_基]環(huán)己基}_吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(89)N-{2-[((3S，4S)-4-乙氧基-l_{4-[4-(4-甲基哌嗪基羰基)苯基]環(huán)己基}_吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(90)N-[2-({(3S，4S)-4-乙氧基-1-[4-(3-甲基-IH-吡唑-1-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(91)N- [2- ({(3S，4S) -4-乙氧基-1-[4- (3-三氟甲基-IH-吡唑基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(92)N-(2-{[(3S，4S)-4-乙氧基-1_(3Η_螺[2-苯并呋喃 _1，1，-環(huán)己烷]_4，-基) 吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(93)N-(2-{[(3S，4S)-4-乙氧基-1-螺[環(huán)己烷_1，1’_茚]_4_基吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(94)N- (2- {[ (3S，4S) -I- (2，，3，- 二氫螺[環(huán)己烷 _1，1’ -茚]_4_ 基)-4-乙氧基吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、 (95)N-[2- ({(3S，4S)-1-[4-羥基-4- (1-氧化吡啶_4_基)環(huán)己基]-4-丙氧基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(96)N- [2- ({(3S，4S) -1- [4-羥基-4-(吡啶_4_基)環(huán)己基]-4-丙氧基吡咯烷_3_基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(97)N- [2- ({(3S，4S) -1- [4-羥基-4-(吡啶_3_基)環(huán)己基]-4-丙氧基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(98)N- [2- ({(3S，4S) -1- [4-羥基-4-(吡啶_2_基)環(huán)己基]-4-丙氧基吡咯烷_3_基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(99)N- [2- ({(3S，4S) -1- [4-羥基-4-(喹啉_4_基)環(huán)己基]-4-丙氧基吡咯烷_3_基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(100)N- [2- ({(3S，4S)-1-[4-羥基-4- (6-甲氧基吡啶_3_基)環(huán)己基]-4-丙氧基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(101)N- [2- ({(3S，4S)-1-[4-羥基-4- (4-甲基吡啶_2_基)環(huán)己基]-4-丙氧基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(102川-[2-({(35，4幻-1-[4-羥基-4-(5-甲基吡啶_2_基)環(huán)己基]_4_丙氧基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(103川-[2-({(35，4幻-1-[4-羥基-4-(6-甲基吡啶_2_基)環(huán)己基]_4_丙氧基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(104川-[2-({(35，4幻-1-[4-羥基-4-(6-甲氧基吡啶_2_基)環(huán)己基]_4_丙氧基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(105)N- [2- ({(3S，4S)-1-[4-羥基-4- (1-氧化吡啶_3_基)環(huán)己基]-4-丙氧基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(106)N-[2-({(3S，4S)-l-[4-羥基-4-苯基環(huán)己基]_4_丙氧基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(107川-[2-({(35，4幻-1-[4-羥基-4-(4-甲氧基苯基)環(huán)己基]_4_丙氧基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(108)N-[2- ({(3S，4S) -I-[4-羥基-4- (3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)己基]_4_丙氧基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(109)N- (2-氧代-2- {[ (3S，4S) -4-丙氧基-1- (4-吡啶-3-基環(huán)己基)吡咯烷_3_基] 氨基}-乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(110)N- (2-氧代-2- {[ (3S，4S) -4-丙氧基-1- (4-吡啶-4-基環(huán)己基)吡咯烷-3-基] 氨基}-乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(111)N- [2- ({(3S，4S)-1-[4- (3-甲基-IH-吡唑-1-基)環(huán)己基]_4_ 丙氧基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(112)N- [2- ({(3S，4S)-1-[4- (3，5- 二甲基-IH-吡唑-1-基)環(huán)己基]-4-丙氧基吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(113)N- (2-氧代-2- {[ (3S，4S) -4-丙氧基-1- (3H-螺[2-苯并呋喃-1，1，-環(huán)己烷]-4，-基)吡咯烷-3-基]氨基}乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、 (114)N-(2-氧代-2-{[(35，45)-4-丙氧基-1-螺[環(huán)己烷-1，1，-茚]_4_基吡咯烷-3-基]氨基}乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(115)N- ({(3R)-1-[4-羥基-4- (6-甲氧基-吡啶_3_基)-環(huán)己基]吡咯烷-3-基氨基甲酰基}_甲基)-3_三氟甲基-苯甲酰胺、(116)N-(2-{[(3R)-l-(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)吡咯烷_3_基]氨基}_2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(117川-[2-({(31 )-1-[4-(6-氮雜環(huán)丁烷-1-基吡啶-3-基)-4-羥基環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(118)N-[2-({(3R)-l-[4-(5-氰基吡啶-2-基)-4_羥基環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(119)N-[2-({(3R)-l-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-4_羥基環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(120)N- {2- [ ((3R)-1-{反式-4-羥基-4- [5-(甲氧基甲基)吡啶_2_基]環(huán)己基}-吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(121川-{2-[((31 )-1-{4-羥基-4-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)批啶_2_基]環(huán)己基}_吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(122)N-(2-{[(3R)-l-(4-{5-[(二甲基氨基)甲基]吡啶_2_基}-4-羥基環(huán)己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(123)N-(2-{[(3R)-1-(4-羥基-4-吡啶-3-基環(huán)己基)吡咯烷_3_基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(124)N-(2-{[(3R)-1-(4-羥基-4-吡啶-3-基環(huán)己基)吡咯烷_3_基]氨基}_2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(125)N-[2-({(3R)-1-[4-羥基-4-(6-甲基吡啶-2-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(126)N-[2-({(3R)-1-[4-羥基-4-(5-甲基吡啶-2-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(127川-[2-({(31 )-1-[4-羥基-4-(4-甲基吡啶_2_基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(128川-[2-({(31 )-1-[4-羥基-4-(1-氧化吡啶-2-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(129川-[2-({(3幻-1-[4-羥基-4-(1-氧化吡啶-3-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(130川-[2-({(31 )-1-[4-羥基-4-(1-氧化吡啶-4-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(131) N-[2-({(3R)-1-[4-羥基-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(132川-[2-({(31 )-1-[4-羥基-4-(喹啉-4-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(133)N-[2-({(3R)-l-[4-(4-氰基苯基)-4_羥基環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、 (134)N-[2-({(3R)-l-[4-(3-氰基苯基)-4_羥基環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(135川-(2-{[(31 )-1-(4-羥基-4-{4-[(甲基氨基)羰基]苯基}環(huán)己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(136)N-(2-{[(3R)-l-(4-{4-[(乙基氨基)羰基]苯基}_4_羥基環(huán)己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(137)N-(2-{[(3R)-l-(4-羥基-4-{4-[(異丙基氨基)羰基]苯基}環(huán)己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(138)N-(2-{[(3R)-l-(4-{4-[(叔丁基氨基)羰基]苯基}_4_羥基環(huán)己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(139)N-(2-{[(3R)-l-(4-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}_4_羥基環(huán)己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(140)N-(2-{[(31 )-1-(4-{4-[(氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]苯基} _4_羥基環(huán)己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(141) N- (2- {[ (3R)-1-(4-羥基-4- {4-[(吡咯烷-1-基)羰基]苯基}環(huán)己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(142)N-(2-{[(3幻-1-(4-羥基-4-{4-[(嗎啉-4-基)羰基]苯基}環(huán)己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(143)4-(1-羥基-4-{(31 )-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-l-基}環(huán)己基)_N，N，2-三甲基苯甲酰胺、(144)N-{2-[((31 )-1-{4-羥基-4-[3-甲基_4_(吡咯烷基羰基)苯基]環(huán)己基}_吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(145)2-氟-4- (1-羥基-4- {(3R) _3_ [ ({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基] 吡咯烷-l-基}環(huán)己基)_N，N-二甲基苯甲酰胺、(146)N-[2-({(3R)-l-[4-羥基-4-(4-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基}苯基)_環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(147)2-氟-4-(1-羥基-4-{(31 )-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基] 吡咯烷-l-基}環(huán)己基)-N-甲基苯甲酰胺、(148)N-乙基-2-氟-4-(1-羥基-4-{(31 )-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)-氨基]吡咯烷-ι-基}環(huán)己基)苯甲酰胺、(149)3-(1-羥基-4-{(31 )-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-l-基}環(huán)己基)-N-甲基苯甲酰胺、(150)3-(1-羥基-4-{(31 )-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-l-基}環(huán)己基)_N，N-二甲基苯甲酰胺、(151)3-(1_羥基-4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-l-基}環(huán)己基)-4_甲氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺、(152)3-(1-羥基-4-{(31 )-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基 }乙酰)氨基]吡咯烷-l-基}環(huán)己基)-4_甲氧基-N-甲基苯甲酰胺、(153)N- [2- ({(3R) -1- [4-羥基~4~ (3- {[(甲基氨基)羰基]氨基}苯基)環(huán)己基]-吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(154)N-[2-({(3R)-l-[4-羥基-4-(6-嗎啉-4-基吡啶_3_基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(155)N-{2-[((3R)-l-{4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-4-羥基環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(156)N-{2-[((3R)-l-{4-羥基-4-[6-(異丙基氨基)吡啶_3_基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(157)N-{2-[((31 )-1-{4-羥基-4-[6-(卩比咯烷-1-基)吡啶_3_基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(158)N-{2-[((3R)-l-{4-[6-(環(huán)丙基氨基)吡啶-3-基]-4-羥基環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(159)N- [2- ({(3R)-1-[4- (6-乙氧基吡啶-3-基)-4-羥基環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(160)N-{2-[((3R)-l-{4-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-4-羥基環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(161)N-{2-[((3R)-l-{4-[6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶_3_基]-4-羥基環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(162)N-{2-[((3R)-l-{4-羥基-[6-(2，2，2_三氟乙氧基)吡啶_3_基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(163)N- (2- {[ (3R)-1-(4-羥基-4-苯基環(huán)己基)吡咯烷_3_基]氨基} -2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(164)N- [2- ({(3R) -1- [4-羥基-4- (4-甲基苯基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(165)N-[2-({(31 )-1-[4-(4-氟苯基)-4-羥基環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(166)N-[2-({(31 )-1-[4-(3-氟苯基)-4-羥基環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(167)N-[2-({(31 )-1-[4-(2-氟苯基)-4-羥基環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(168)N-[2-({(31 )-1-[4-(4-溴苯基)-4-羥基環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(169)N-[2-({(31 )-1-[4-(3-溴苯基)-4-羥基環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(170)N-[2-({(31 )-1-[4-(4-氯苯基)-4-羥基環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(171)N-[2-({(3R)-l-[4-(3-氯苯基)-4_羥基環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(172)N-[2-({(3幻-1-[4-羥基-4-(4-碘苯基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(173)N-{2-[((31 )-1-{4-羥基-4-[5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-2-基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(174)N-{2-[((31 )-1-{4-羥基-4-[5-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-2-基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(175)6-(1-羥基-4-{(31 )-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-l-基}環(huán)己基)-N，N-二甲基煙酰胺、(176)N-[2-({(3R)-l-[4-羥基-4-(4-{[(甲基氨基)羰基]氨基}苯基)環(huán)己基]口比咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(177川-{2-[((31 )-1-{4-羥基-4-[6-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]環(huán)己基}_吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(178) N- {2- [ ((3R)-1-{4-羥基-4- [4- (1-羥基-1-甲基乙基)苯基]環(huán)己基}-吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(179川-{2-[((31 )-1-{4-羥基-4-[4-(甲氧基甲基)苯基]環(huán)己基}吡啶-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(180川-{2-[((31 )-1-{4-[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]-4-羥基環(huán)己基}吡啶-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(181)N-(2-{[(3R)-l-(4-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}_4_羥基環(huán)己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(182)N- (2- {[ (3R)-1-(4- {4- [ ( 二甲基氨基)甲基]_3_氟苯基} -4-羥基環(huán)己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(183川-[2-({(3幻-1-[4-羥基-4-(1!1-吲唑-5-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(184川-[2-({(31 )-1-[4-羥基-4-(1-甲基-IH-吲唑-5-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(185川-[2-({(31 )-1-[4-羥基-4-(2-甲基-IH-吲唑-5-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(186)N，N-二甲基-4-(4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]-吡咯烷-ι-基}環(huán)己基)苯甲酰胺、(187)N-(2-{[(3R)-l-(4-{4-[(甲基氨基)羰基]苯基}環(huán)己基)吡咯烷_3_基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(188)N-(2-{[(3R)-l-(4-{4-[(嗎啉-4-基)羰基]苯基}環(huán)己基)吡咯烷-3-基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(189川-(2-{[(31 )-1-(4-{4-[(哌啶-1-基)羰基]苯基}環(huán)己基)吡咯烷_3_基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(190)N-{2-[((3R)-l-{4-[3-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(191)N-{2-氧代-2-[((3R)-l-{4-[5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶_2_基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(192)N，N-二甲基-6-(4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]-吡咯烷-ι-基}環(huán)己基)苯甲酰胺、(193川-{2-[((3幻-1-{4-[5-(嗎啉-4-基羰基)吡啶_2_基]環(huán)己基}吡咯烷_3_基) 氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(194)N-(2-氧代-2-{[(3R)-l-(4-吡啶-2-基環(huán)己基)吡咯烷_3_基]氨基}乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(195)N-(2-氧代-2-{[(3R)-l-(4-吡啶-3-基 環(huán)己基)吡咯烷_3_基]氨基}乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(196)N-(2-氧代-2-{[(3R)-l-(4-吡啶-4-基環(huán)己基)吡咯烷_3_基]氨基}乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(197)N- [2- ({(3R) -1- [4- (1-氧化吡啶_2_基)環(huán)己基]吡咯烷-3-基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(198)N-[2-({(3R)-l-[4-(l-氧化吡啶-3-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(199)N-[2-({(3R)-l-[4-(l-氧化吡啶-4-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(200)N-[2-({(3R)-l-[4-(喹啉-4-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(201)N-[2-({(3R)-l-[4-(6-甲氧基吡啶_3_基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(202)N-[2-({(3R)-l-[4-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(203)N-(2-{[(3R)-l-(4-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}環(huán)己基)吡咯烷_3_基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(204)N-(2-{[(3R)-l-(4-{5-[(二甲基氨基)吡啶-2-基]苯基}環(huán)己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(205)N-(2-{[(3R)-l-(4-{5-[(二甲基氨基)羰基]吡啶_2_基}環(huán)己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(206)N-(2-{[(3R)-l-(4-{4-[羥基(吡啶_3_基)甲基]苯基}環(huán)己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(207)N-(2-{[(3R)-l-(4-{6-[羥基(吡啶-3-基)甲基]吡啶_3_基}環(huán)己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(208)N，N-二甲基-5-(4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]-吡咯烷-1-基}環(huán)己基)吡啶-2-甲酰胺、(209川-(2-{[(31 )-1-(4-{4-[(4-羥基哌啶-1-基)羰基]苯基}環(huán)己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(210)N-(2-{[(3R)-l-(4-{4-[(3-羥基哌啶-1-基)羰基]苯基}環(huán)己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(211)N-(2-{[(3R)-l-(4-{4-[(4-甲氧基哌啶基)羰基]苯基}環(huán)己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(212)N-(2-{[(3R)-l-(4-{4-[(3-甲氧基哌啶基)羰基]苯基}環(huán)己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(213)N-(2-{[(3R)-l-(4-{5-[(4-甲氧基哌啶基)羰基]吡啶_2_基}環(huán)己基) 吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(214)N-(2-{[(3R)-l-(4-{6-[(4-甲氧基哌啶基)羰基]吡啶_3_基}環(huán)己基)吡咯烷-3-基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(215)N- (2-氧代-2- {[ (3R) -1- (4-苯氧基環(huán)己基)吡咯烷-3-基]氨基}乙基)_3_ (三氟甲基)苯甲酰胺、(216)N-[2-({(3R)-l-[4-(芐氧基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(217)N- (2- {[ (3R) -1- (4，4- 二苯基環(huán)己基)吡咯烷-3-基]氨基} -2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、 (218)N-[2-({(3R)-l-[反式-2-(芐氧基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3_(三氟甲基)苯甲酰胺、(219)N-[2-({(3R)-l-[順式-2-(苯甲酰氨基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(220)N-{2-氧代-2-[((3R)-l-{順式_2_[(苯基乙酰)氨基]_環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(221)N-[2-({(3R)-l-[順式-2-(芐基氨基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(222川-[2-({(3幻-1-[4-羥基-4-(1，3-噻唑-2-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(223)N- [2- ({(3R) -1- [4- (5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-4-羥基環(huán)己基]吡咯烷-3-基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(224)2-(1-羥基-4-{(31 )-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-3-基}環(huán)己基)-N-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺、(225)3-(三氟甲基)-N-[2-({(3R)-1-[4-羥基-4-(1，3-噻唑-5-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]苯甲酰胺、(226)[5-(1-羥基-4-{(31 )-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]-吡咯烷-l-基}環(huán)己基)_1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯、(227)N- [2- ({(3R)-1-[4-羥基-4- (2-異丙基-1，3-噻唑-5-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(228)N- [2- ({(3R)-1-[4-羥基-4- (5-吡啶-3-基-1，3-噻唑 _2_ 基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(229)N- {2- [ ((3R) -1- {4-羥基-4- [5-(嗎啉-4-基羰基)-I，3-噻唑-2-基]環(huán)己基} 吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(230)2-(1-羥基-4-{(31 )-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-l-基}環(huán)己基)-1，3_噻唑-5-甲酰胺、(231)2-(1_羥基-4-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-l-基}環(huán)己基)-N，N-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺、(232)N- {2- [ ((3R)-1-{4-羥基-4- [5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑 _2_ 基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(233)N- [2- ({(3R)-1-[4- (5-烯丙基-1，3-噻唑-2-基)-4-羥基環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(234)N-[2-({(3R)-l-[4-羥基-4-(5-丙基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(235)N-乙基-2-(1-羥基-4-{(31 )-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]-吡咯烷-l-基}環(huán)己基)氨基)-1，3_噻唑-5-甲酰胺、(236)N-[2-({(3R)-l-[4-羥基-4-(5-苯基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(237)N-[2-({(3R)-l-[4-羥基-4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(238)N- [2- ({(3R)-1-[4-羥基-4- (5-羥甲基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(239)N- {2- [ ((3R)-1-{4-羥基-4- [5- (1-羥基-1-甲基乙基)_1，3-噻唑-2-基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、 (240)N-[2-({(3R)-1-[4-羥基-4-(5-甲氧基甲基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(241)N- [2- ({(3R) -1- [4-羥基-4- (5-吡啶-2-基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(242)N- [2- ({(3R)-1-[4-羥基-4- (2-吡咯烷-1-基-1，3-噻唑 _4_ 基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(243川-[2-({(31 )-1-[4-羥基-4-(2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-4-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(244)N-[2-({(3R)-l-[4-羥基-4-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(245川-{2-[((31 )-1-{4-羥基-4-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)_1，3_ 噻唑-5-基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(246)N- [2- ({(3R)-1-[4-羥基-4- (2-吡咯烷基-I，3-噻唑-5-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(247)N- [2- ({(3R) -I- [4- (2-乙氧基-1，3-噻唑_5_基)-4-羥基環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(248)N- [2- ({(3R) -1- [4- (2-乙基-1，3-噻唑-5-基)-4-羥基環(huán)己基]吡咯烷-3-基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(249)N- {2- [ ((3R)-1-{4-羥基-4- [2-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噻唑 _5_ 基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(250)N- {2- [ ((3R)-1-{4-羥基 ~4~ [2~ (嗎啉 ~4~ 基)-1，3-噻唑-5-基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(251川-{2-[((31 )-1-{4-羥基-4-[2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(252)N- [2- ({(3R)-1-[4-羥基-4- (2-異丁基-1，3-噻唑-5-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(253)N-乙基-5-(1-羥基-4-{(31 )-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]-吡咯烷-l-基}環(huán)己基)-l，3-噻唑-2-甲酰胺、(254)N- {2- [ ((3R)-1-{4-羥基-4- [2-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑 _5_ 基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(255)N- {2- [ ((3R)-1-{4-羥基-4- [2-(嗎啉-4-基羰基)-1，3-噻唑 _5_ 基]環(huán)己基} 吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(256)N- [2- ({(3R)-1-[4-羥基-4- (2-吡啶-3-基 _1，3-噻唑-5-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(257)N- [2- ({(3R)-1-[4-羥基-4- (2-吡啶-2-基 _1，3-噻唑-5-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(258)N-[2-({(3R)-l-[4-羥基-4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(259川-[2-({(31 )-1-[4-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-羥基環(huán)己基]吡咯烷-3-基} 氨基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(260川-[2-氧代-2-({(31 )-1-[4-(1，3-噻唑-2-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基) 乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(261) N- {2-氧代-2- [ ((3R)-1-{4- [5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑 _2_ 基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(262川-[2-氧代-2-({(31 )-1-[4-(2-噻吩基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(263)3-(三氟甲基)4-{2-[((31 )-1-{4-[5-(甲氧基甲基)_1，3-噻唑-2-基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺、(264)3-(三氟甲基)-N- {2- [ ((3R)-1-{4- [5-(嗎啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-2-基] 環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺、(265)N-{(3R)-l-[4-羥基-4-(2-異丙基-1，3-噻唑-5-基)環(huán)己基]吡咯烷-3-基}-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺、(266)4-[3-(三氟甲基)苯基]-N-((3R)-l-{4-羥基-4-[5-(甲氧基甲基)-1，3_噻唑-2-基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)-4-氧代丁酰胺、(267)4-[3-(三氟甲基)苯基]-N-((3R)-l-{4-羥基-4-[5-(甲氧基甲基)-1，3_噻唑-2-基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)-4-氧代丁酰胺、(268)N- ((3R)-1-{4-羥基-4- [5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]~4~羥基-環(huán)己基}吡咯烷-3-基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺、(269)N- ((3R)-1-{4- [5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑_2_基]-4-羥基環(huán)己基}吡咯烷-3-基)-2-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰}氨基)乙酰胺、(270)N-((3R)-l-{4-羥基-4-[2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氫異嚷唑-5-甲酰胺、(271)(4Z)和(4幻-4-(羥基亞氨基)4-((31 )-1-{4-羥基-4-[5-(甲氧基甲基)_1， 3-噻唑-2-基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺、(272)(4Z)和(4E) -4-(乙氧基亞氨基)_N_ ((3R) -I- {4-羥基-4-[5-(甲氧基甲 基)-1， 3-噻唑-2-基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺、(273)N-[2-({(3R)-1-[4-氟-4-(1，3-噻唑-2-基)環(huán)己基]吡咯烷 _3_ 基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(274)N- (2- {[ (3R) (4-氟-4-吡啶-3-基環(huán)己基)吡咯烷-3-基]氨基} -2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(275川-[2-({(31 )-1-[4-氟-4-(6-甲氧基吡啶_3_基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(276川-[2-({(3幻-[(1-{4-氟-4-[6-(1，3-噁唑-2-基)吡啶 _3_ 基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(277)N-{[(3R)-1-(4-氟-4-{4-[(甲基氨基)羰基]苯基}環(huán)己基)_吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(278川-[2-({(3幻-1-[4-羥基-4-嘧啶-5-基]環(huán)己基}吡咯烷_3_基)氨基]_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(279)N- {[ (R)-1-(4-羥基-4-嘧啶_2_基-環(huán)己基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰]-甲基}-3_三氟甲基-苯甲酰胺、(280)N- [2- ({(3R)-1-(4-羥基-4-噠嗪_3_基-環(huán)己基)吡咯烷-3-基}氨基)_2_氧代乙基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺、(觀1) N-{[(3R)-1-(4-羥基-4-吡嗪-2-基-環(huán)己基)吡咯烷_3_基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(282)N- (2- {[ (3R)-1-(4-羥基-4-吡嗪_2_基-環(huán)己基)吡咯烷-3-基]氨基} _2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(283)N- {2- [ ((3R)-1-{4- [2- O-氟乙氧基)嘧啶_5_基]-4-羥基環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(觀4川-[2-({(31 )-1-[4-羥基-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基} 氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(觀5) N-{[(3R)-1-(4-羥基-4-嘧啶-4-基環(huán)己基)吡咯烷_3_基]氨基}_2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(觀6川-[2-({(31 )-1-[4-羥基-4-(4-嘧啶-5-基苯基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(287) N- [2- ({(3R)-1-[4-羥基-4- (4- φ坐-2-基苯基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(觀8川-[2-({(31 )-1-[4-羥基-4-(4-1!1-咪唑-1-基苯基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基} 氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(289)N- [2- ({(3R) -1- [4-羥基-4- (4-嗎啉-4-基苯基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(290)N- [2- ({(3R)-1-[4-羥基-4- (5-(吡嗪-2-基)吡啶_2_基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(四1川-{2-[((31 )-1-{4-羥基-4-[4-(1-甲基-IH-咪唑-5-基)苯基]環(huán)己基}-吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(292) N- {2- [ ((3R)-1-{4- [4- (4，6- 二甲基嘧啶-5-基)苯基]~4~羥基環(huán)己基}-吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3_(三氟甲基)苯甲酰胺、(293)N- [2- ({(3R)-1-[4- (6-溴吡啶-3-基)-4-羥基環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(294)N- [2- ({(3R)-1-[4- (5-溴吡啶_2_基)-4-羥基環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(四5川-{2-[((31 )-1-{4-羥基-4-[4’ -(甲磺酰基)聯(lián)苯基_4_基]環(huán)己基}-吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(四6川-{2-[((31 )-1-{4-羥基-4-[3，-(甲磺?；?聯(lián)苯基-4-基]環(huán)己基}-吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(297)N- {2- [ ((3R) -1- {4- [4- (2，3- 二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)苯基]-4-基環(huán)己基}_吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(298)N-{2-[( (3R) {4- [4 ’ - (二甲基氨基)聯(lián)苯-4-基]4-羥基環(huán)己基}-吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(299)N- [2- ({(3R) -1- [4-羥基-4- (4-吡啶-3-基苯基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(300)N-{2-[((3R)-l-{4-羥基-4-[4-(IH-口比唑 _4_ 基)苯基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(301)N-[2-({(3R)-1-[4-(3，3’-聯(lián)吡啶-6-基)-4-羥基環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(302)N-{2-({(3R)-1-[4-(3，4’-聯(lián)吡啶-6-基)-4-羥基環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(303)N- {2- [ ((3R)-1-{4- [5- (3-乙酰苯基)吡啶_2_基]-4-羥基環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(304)N-{2-[((3R)-1-{4-[5-(3-二甲基氨基苯基)吡啶_2_基]-4-羥基環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(305)N-{[(3R)-1-(4-羥基-4-{5-W-(三氟甲基)苯基]吡啶_2_基}環(huán)己基) 吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(306)N-{[(3R)-1-(4-羥基-4-{544-(甲磺酰基)苯基]吡啶_2_基}環(huán)己基) 吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(307)N-{2-[((3R)-1-{4-羥基-4-[5-甲氧基苯基)吡啶_2_基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(308)N-{2-[((3R)-1-{4-羥基-4-[5-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(309)N-{[(3R)-1-(4-{5-[3-(氨基羰基)苯基]吡啶_2_基}-4-羥基環(huán)己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(310)N-{2-[((3R)-l-{4-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-4-羥基環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(311)N-{2-[((3R)-l-{4-[5-(3，4-二氟苯基)吡啶-2-基]-4-羥基環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(312)N- {2- [ ((3R)-1-{4- [5- (3，5- 二甲基異嘿唑-4-基)吡啶-2-基]-4-羥基環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(313)N-{2-[((3R)-l-{4-羥基-4-[5-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-2-基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(314川-{2-[((31 )-1-{4-羥基-4-[5-(1!1-吡唑-4-基)吡啶-2-基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(315)N-{2-[((3R)-1-{4-[5-(1-苯并呋喃_2_基)吡啶-2-基]-4-羥基環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(316)N-{2-[((3R)-1-{4-[5-(1-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)吡啶-2-基]-4-羥基環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(317)N-{2-[((3R)-l-{4-[5-(2-甲酰苯基)吡啶-2-基]-4-羥基環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(318)N-{2-[((3R)-1-{4-羥基-4-[5-(1，3-嗯唑-2-基)吡啶_2_ 基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(319)N-{2-[((3R)-1-{4-羥基-4-[6-(1，3-嗯唑-2-基)吡啶_3_ 基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(320)N-{2-[((3R)-l-{4-羥基-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(321)N-{2-[((3R)-1-{4-羥基-4-[5-(1, 3-噻唑-2-基)吡啶 _2_ 基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(322)N-{2-[((3R)-1-{4-羥基-4-[6-(1, 3-噻唑-2-基)吡啶 _3_ 基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(323川-{2-[((31 )-1-{4-羥基-4-[5-(1!1-咪唑-1-基)吡啶_2_基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(324川-{2-[((31 )-1-{4-羥基-4-[6-(1!1-咪唑-1-基)吡啶_3_基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(325)N- [2- ({(3R) -1- [4-羥基-4- (6-苯基吡啶_3_基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(326)N-[2-({(3R)-l-[4-羥基-4-(5-嘧啶-5-基吡啶_2_基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(327)N-[2-({(3R)-l-[4-羥基-4-(5-嘧啶-2-基吡啶_2_基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(328)N-{[(3R)-1-(4-{5-[3-(氨基羰基)苯基]吡啶_2_基}-4-羥基環(huán)己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(329川-{2-[((31 )-1-{4-羥基-4-[4-(1-甲基-IH-咪唑-4-基)苯基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(330)N-{2-[((3R)-l-{4-羥基-4-[4-(IH-咪唑-4-基)苯基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(331)N- (2- {[ (3R)-1-(4-羥基-4- {5- [2-(羥甲基)苯基]吡啶_2_基}環(huán)己基)-吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(332)N-{2-[((31 )-1-{4-羥基-4-[2’ _(羥甲基)聯(lián)苯_4_基]環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(333)N-[2-({(31 )-1-[4-(5-{2-[(二甲氨基)甲基]苯基}吡啶-2-基)-4-羥基環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(334)N-(2-{[(3R)-1-(4-{2‘-[( 二甲基氨基)甲基]聯(lián)苯_4_基}-4-羥基環(huán)己基)_吡咯烷-3-基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(335)N-[2-({(3R)-l-[4-(苯甲酰氨基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(336)N44-{(3R)-3-K2-{[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}環(huán)己基)吡啶-2-甲酰胺、(337)N44-{(3R)-3-K2-{[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-l-基}環(huán)己基)吡啶-3-甲酰胺、(338)N44-{(3R)-3-K2-{[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}環(huán)己基)吡啶-4-甲酰胺、(339)6-甲基-N- (4- {(3R) _3_ [ ({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}環(huán)己基)吡啶-2-甲酰胺、(340)5-甲基-N- (4- {(3R) _3_ [ ({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}環(huán)己基)吡啶-2-甲酰胺、(341)4-甲基444-{(31 )-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}環(huán)己基)吡啶-2-甲酰胺、(342)6-甲氧基-N-G-{(3R)-3-[({[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}環(huán)己基)吡啶-2-甲酰胺、(343)N44-{(3R)-3-[(2-{[3-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}乙酰)氨基]吡咯烷-1-基}環(huán)己基)喹啉-4-甲酰胺、(344)N- (2- {[ (3R)-1-(3-羥基-3-吡啶-2-基雙環(huán)[3· 2. 1]辛-8-基)吡咯烷-3-基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(345)N-[2-(1{(3R)-1-[3-羥基-3-(5-甲基吡啶 _2_ 基)雙環(huán)[3· 2. 1]辛-8-基)吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(346)N- (2- {[ (3R)-1-(3-羥基-3-吡啶-3-基雙環(huán)[3. 2. 1]辛-8-基)吡咯烷-3-基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(347)N-[2-({(3R)-1-(3-羥基-3-(6-甲氧基吡啶 _3_ 基)雙環(huán)[3. 2. 1]辛 _8_ 基) 吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(348)N-Q-{[(3R)-1-(8-羥基-8-苯基雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基)吡咯烷_3_基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(349)N-Q-{[(3R)-1-(5-羥基-5-苯基雙環(huán)[2. 2. 1]庚_2_基)吡咯烷_3_基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(350)N- (2- {[ (3R)-1-(5-羥基-5-吡啶-2-基雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基)吡咯烷-3-基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(351) N- (2- {[ (3R)-1-(5-羥基-5-吡啶-3-基雙環(huán)[2· 2. 1]庚-2-基)吡咯烷-3-基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(352川-[2-({(31 )-1-[5-羥基-5-(6-甲氧基吡啶 _3_ 基)雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基] 吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(353)N- (2- {[ (3R)-1-(5-羥基-5-吡啶-4-基雙環(huán)[2· 2. 1]庚-2-基)吡咯烷-3-基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(354)N- (2- {[ (3R，5S) -I- (4-羥基-4-苯基環(huán)己基)-5-甲基吡咯烷_3_基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(355)N- [2- ({(3R，5S) -I- [4-羥基-4- (4-甲基苯基)環(huán)己基]_5_甲基吡咯烷_3_基} 氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(356)N- (2- {[ (3R，5S)-1-(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)-5-甲基吡咯烷_3_基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(357)N- (2- {[ (3R，5S) -I- (4-羥基-4-吡啶-3-基環(huán)己基)-5-甲基吡咯烷_3_基]氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(358)N- (2- {[ (3R，5S) -1- (4-羥基-4-吡啶-4-基環(huán)己基)-5-甲基吡咯烷_3_基]氨基} -2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(359) N- [2- ({(3R，5S) -I- [4-羥基-4- (5-甲基吡啶-2-基)環(huán)己基]-5-甲基吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(360川-[2-({(3札5幻-1-[4-羥基-4-(6-甲基吡啶_3_基)環(huán)己基]_5_甲基吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(361)2-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-N-[ (3R)-1-(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)吡咯烷-3-基]乙酰胺、(362)N- [ (3R)-1-(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)吡咯烷-3-基]_2_ {[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}乙酰胺、(363)N-[l-({[(3R)-l-(4-苯基環(huán)己基)吡咯烷_3_基]氨基}羰基)環(huán)丙基]_3_(三氟甲基)苯甲酰胺、(364)N-{[3-(氟甲基)-1-(4-羥基-4-苯基環(huán)己基)吡咯烷_3_基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(365)N- [2- ({(3R)-1-[ (3aR, 6aS) -5-羥基-5- (6-甲氧基吡啶 _3_ 基)八氫并環(huán)戊二烯-2-基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(366)N- [2- ({(3R) -I- [ (3aR, 6aS) _5_ 羥基-5-苯基八氫并環(huán)戊二烯-2-基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(367)N- [2- ({(3R) -I- [ (3aR, 6aS) -5-羥基-5-吡啶-3-基八氫并環(huán)戊二烯 _2_ 基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(368)N- (2- {[ (3R)-1-(5-羥基-5-吡啶-3-基雙環(huán)[2. 2. 2]辛 _2_ 基)吡咯烷-3-基] 氨基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(369)N-[2-({(3R)-1-[4-羥基-4-(3-甲基異噻唑-5-基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基} 氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(370)N-{2-[((3R)-l-{4-[3-(氟甲基)異噻唑-5-基]-4-羥基環(huán)己基}吡咯烷-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3_(三氟甲基)苯甲酰胺、(371)N42-{[(3R)-l-(4-羥基-4-異噻唑-5-基環(huán)己基)吡咯烷_3_基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(372川-[2-({(31 )-1-[4-羥基-4-(4-嘧啶-2-基苯基)環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(373)N-[2-({(3R)-1-[4-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)-4-羥基環(huán)己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，和(374)N- (2- {[ (3R)-1-(4-羥基-4-噠嗪-4-基環(huán)己基)吡咯烷-3-基]氨基} _2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。
8.一種治療有需要的哺乳動(dòng)物的炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈硬化癥、神經(jīng)性疼痛、狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、再狹窄、免疫性失調(diào)和移植排斥的藥物組合物，其中給予這些哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7的化合物與藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的混合物。
9.一種調(diào)節(jié)在哺乳動(dòng)物中的趨化因子受體活性的方法，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7的化合物。
10.一種治療患者的CCR2介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7的化合物。
11.一種治療患者的CCR5介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為趨化因子受體調(diào)節(jié)劑的3-氨基吡咯烷衍生物。具體地說，本發(fā)明涉及式I的3-氨基吡咯烷衍生物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Y和Z如說明書中定義，所述化合物用作趨化因子受體活性調(diào)節(jié)劑。具體地講，這些化合物用作趨化因子受體的調(diào)節(jié)劑，更具體地將，作為CCR2和/或CCR5受體的調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的化合物和組合物可與趨化因子受體，如CCR2和/或CCR5趨化因子受體結(jié)合，用于治療與趨化因子活性，如CCR2和/或CCR5活性相關(guān)的疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、狼瘡、組織移植排斥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
文檔編號(hào)C07D417/14GK102153539SQ20111004510
公開日2011年8月17日 申請日期2003年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月27日
發(fā)明者薛楚標(biāo), B·梅特卡爾夫, 馮皓, 曹敢峰, 黃太生, 鄭長勝, D·J·羅賓遜, A·Q·韓 申請人:因塞特公司