專利名稱：一種鹽酸安非他酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一 種具有抗抑郁作用的鹽酸安非他酮的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸安非他酮，化學(xué)名(±)-1-(3_氯苯基)-2-[(1，1_二甲基乙基)氨基]-I-丙酮 鹽酸鹽，是一種具有多巴胺能和去甲腎上腺能的抗抑郁劑，臨床上主要用于抑郁癥的治療，有報(bào)道可以用于戒煙。目前，鹽酸安非他酮制備方法主要有三種。方法一以間氯苯丙酮為起始原料，溴代后再與叔丁胺進(jìn)行反應(yīng)，得安非他酮，再與鹽酸反應(yīng)，得鹽酸安非他酮。
質(zhì)r抽獲劑I
式IV式川式Ii丨式丨丨溴代方法有兩種，一種是用N-溴代丁二酰亞胺(NBS)進(jìn)行溴代(Reddy，Y. Thirupathi, Synthetic Communications, 40 (11)，1566-1573 ；2010)，以間氯苯丙酮計(jì)的總收率為75%。這種方法對(duì)溴代試劑單耗大，成本高，另一種用液溴直接溴代(Liakina，A. Yu. ；Chemistry of Heterocyclic Compounds ；41 (8) ; 1066-1070 ;2005),這種溴代方法單步收率高，100%的收率。因此液溴直接溴代是比較好的方法，成本和單耗非常低。方法二 以間氯苯丙酮為起始原料，氯代后再與叔丁胺進(jìn)行反應(yīng)，得安非他酮，再與鹽酸反應(yīng)，得鹽酸安非他酮。
Ifl f 捕獲劑V]<\
戊lv式IlI式iI氯代方法(CN101407469)以CuC12為催化劑通入氯氣進(jìn)行氯代，氯代單步收率在92-95%之間，而后與叔丁胺反應(yīng)后再成鹽的收率為85. 5%。這種方法雖然從理論比溴代的方法經(jīng)濟(jì)，但在實(shí)際使用的過(guò)程中，有幾個(gè)無(wú)法克服的問(wèn)題一是氯氣在常溫常壓下為氣體，不易貯存和運(yùn)輸，二是反應(yīng)時(shí)通入的氣體的量不好控制，用體積或減重法都不好實(shí)現(xiàn)，三是氣體通入反應(yīng)液中，并不能立即被吸收和反應(yīng)完，因此在反應(yīng)過(guò)程有比較多的氯氣從反應(yīng)體系中逸出，影響氯氣的使用效率，同時(shí)有可能逸出到生產(chǎn)場(chǎng)所或周邊環(huán)境中，對(duì)人的安全產(chǎn)生威脅和污染大氣。方法三以a -羥基間氯苯丙酮為原料與三氟甲磺酸酐反應(yīng)生成磺酸酯中間物，再與叔丁胺反應(yīng)，最后成鹽酸鹽。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸安非他酮的制備方法，其特征在于 第一步以間氯苯甲酰氯為起始原料，在堿性環(huán)境下和非質(zhì)子化溶劑中與2-甲基丙ニ酸ニ酯反應(yīng)得到式V所示的中間體； 第二步式V所示的中間體在酸性條件下水解脫羧得到間氯苯丙酮； 第三步間氯苯丙酮溴代反應(yīng)，制備α-溴代間氯苯丙酮； 第四步在質(zhì)子捕獲劑的作用下，α-溴代間氯苯丙酮(式III)與叔丁胺反應(yīng)，制備安非他酮； 第五步安非他酮與鹽酸反應(yīng)，制備鹽酸安非他酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸安非他酮的制備方法，其特征在于，第一歩所用非質(zhì)子化溶劑包括醚類、有機(jī)亞砜類、酰胺類、酮類，酯類、烴類、氰類溶劑，或以上溶劑的組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸安非他酮的制備方法，其特征在于，第一歩式V所示的中間體的制備步驟所用的堿為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿或有機(jī)強(qiáng)堿。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸安非他酮的制備方法，其特征在于，第二步式V所示的中間體的水解步驟所用的酸為無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的混合酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸安非他酮的制備方法，其特征在于，第四步所述質(zhì)子捕獲劑可以是有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿或混合堿。
6.式V所示的化合物。
7.式V所示的化合物在制備鹽酸安非他酮中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有抗抑郁作用的鹽酸安非他酮的制備方法，其特征是以間氯苯甲酰氯為起始原料，經(jīng)成酯、水解、溴代、氨基化、成鹽等步驟。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明提供了一種以間氯苯甲酰氯為起始原料制備安非他酮的方法。該方法應(yīng)該簡(jiǎn)單、易行，副反應(yīng)少，提高了反應(yīng)收率，降低了生產(chǎn)成本，同時(shí)降低對(duì)環(huán)境的污染。
文檔編號(hào)C07C221/00GK102731328SQ20121021041
公開日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2012年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月18日
發(fā)明者吳榮貴, 鄭蘭武 申請(qǐng)人:威海威太醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司, 威海迪素制藥有限公司, 迪沙藥業(yè)集團(tuán)山東迪沙藥業(yè)有限公司, 迪沙藥業(yè)集團(tuán)有限公司