專利名稱：一種抗失眠藥物mk-4305中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抗失眠藥物MK-4305(Suvorexant)中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
MK_4305(Suvorexant)是美國Merk制藥公司新研發(fā)的抗失眠藥物。美國Merk制藥公司此前公布了 MK-4305的后期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，據(jù)該臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，該藥物促使試驗(yàn)患者入睡的用時(shí)較其他藥物明顯縮短，而且該藥物還可以改善患者的睡眠質(zhì)量。MK-4305于其它睡眠藥物不同的是，一般睡眠藥物是按需服用(也就是說只在需要的時(shí)候服用，治標(biāo)不治本)，而Merk制藥公司的MK-4305藥物則是需要長時(shí)間服用根除治療失眠的。MK-4305通過阻斷Orexins (神經(jīng)肽)傳遞訊息，Orexins (神經(jīng)肽)通常向人體傳遞各種保持清醒的訊息，因此是導(dǎo)致人們失眠的罪魁禍?zhǔn)?。MK-4305在III期臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)顯示，同安慰劑相比，該藥物改善睡眠療效顯著。Merk制藥公司表示，該藥物前兩期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)尚佳，已經(jīng)向美國藥監(jiān)局提交了該藥物的上市申請書。
權(quán)利要求
1.一種抗失眠藥物MK-4305中間體的合成方法，其特征在于所述MK-4305中間體為2- (4-甲基-2-羧基苯基)-1，2，3-三氮唑，其合成路線如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(I)中所述反應(yīng)溶劑為醋酸、鹽酸或硫酸水溶液中任一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(2)中，反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺或二甲亞砜中任一種，無機(jī)堿為氫氧化鉀或者氫氧化鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(3)中，有機(jī)堿為吡啶、哌啶或三乙胺中任一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(4)中，鹵代磷為溴化磷或者氯化磷。
全文摘要
本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種抗失眠藥物MK-4305(Suvorexant)中間體的合成方法。該方法以4-甲基-2-羧基苯肼鹽酸鹽為底物，經(jīng)過腙化，成肟，閉環(huán)，脫氧，可方便有效地合成2-(4-甲-2-羧基苯基)-1,2,3-三氮唑。與已有方法比，該方法的優(yōu)勢原料價(jià)格低廉，操作簡便適合于工業(yè)生產(chǎn)，無異構(gòu)體，是一種具有重要應(yīng)用價(jià)值的方法。本發(fā)明的化合物是合成抗失眠藥物MK-4305(Suvorexant)藥物分子的關(guān)鍵中間體。
文檔編號(hào)C07D249/06GK103012293SQ20121053688
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月13日
發(fā)明者匡春香, 劉偉, 王悅, 石鵬皓, 袁鈺 申請人:同濟(jì)大學(xué)