專利名稱：抗菌化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及頭孢菌素，特別是含有一個酰胺基團的這類化合物，本發(fā)明還涉及這類化合物的制備方法、在其制備過程中的中間產(chǎn)物。它們作為治療劑的用途以及含有它們的藥物組合物。本發(fā)明的化合物是一種抗菌素，能被用來治療任何用抗菌素治療的疾病、例如用來治療動物，尤其是包括人類的哺乳動物的細菌感染。本發(fā)明的化合物還有一些非治療性用途，因為就象本領域人員知道的那樣它們可以以傳統(tǒng)方式用于工業(yè)中。但是由于本發(fā)明化合物在抗菌作用方面顯示的良好活性及持久性，因而它們主要具有醫(yī)療上的重要性。
對新的頭孢菌素衍生物的研究在過去的25年里一直很激烈，也發(fā)表了成千上萬的專利及科學論文。市場上可得到的頭孢菌素的一個突出問題是缺乏抗假單孢菌(包括綠膿桿菌)菌株的能力。本發(fā)明提供了具有新的3-位取代基的頭孢菌素衍生物，該衍生物對廣泛范圍的生物具有良好的抗菌活性且對β-內酰胺酶顯示出良好的穩(wěn)定性。這些化合物由于對綠膿桿菌菌株具有優(yōu)越的活性而特別有利。
GB-B-2089339和GB-B-2148282公開了一種化合物，其中頭孢菌素的3-位取代基的化學式是-CH2R2其中R2是一個取代的或未取代的芳基、酰氨基、芳香族雜環(huán)、三唑基或四唑基基團。在上述文獻中，取代基“?；焙x很廣，但它沒有教導或建議包含了具有彼此相鄰的羥基團或有關取代基的特定環(huán)系組成的本發(fā)明化合物。
因此，本發(fā)明提供了一種具有化學式(Ⅰ)的3-位取代基的化合物
其中R1是氫，被鹵素隨意取代的C1-C6烷基，羥基，C1-C4烷氧基，羧基，氨基，氰基，C1-C6鏈烷酰氨基，苯基或雜芳基，或R1是C2-C6鏈烯基;
Het是5-或6元雜環(huán)，選自于化學式Ⅱ-Ⅲ
其中A是CH或氮原子，B是氧，硫或NR4基團;D、E、F、G中的一個或兩個是氮原子而其余的則為CH基團Het或者是吡嗪酮，吡啶酮，噠嗪酮或嘧啶酮環(huán)，或者是這類環(huán)的硫酮等價物，所說的環(huán)在一個氮原子上具有一個取代基R4Het或者是一種吡喃酮或吡喃硫酮環(huán)環(huán)Het通過隨意兩個相鄰的碳原子稠合到苯環(huán)上;Het通過一個碳原子與-CH2NR1CO-基團相連;
R2是羥基或其在體內能水解的一種酯;
R3和R2相鄰並且也是羥基或其一種在體內能水解的酯;
R4是氫或羥基或C1-C6烷氧基、苯氧基、C2-C6鏈烯基或C1-C6烷基(這些基團中任一個均可隨意被羥基、C1-C6烷氧基、氰基、氨基、C1-C6烷氨基、二-C1-C6烷基氨基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6鏈烷酰氧基、甲氨酰基、C1-C6烷基甲氨酰基二-C1-C6烷基甲氨?；?、C1-C6烷氧基羰氨基、苯基、苯基C1-C6烷基、羧基氨基羰基、C1-C6烷氧基羰基氨基羰基、苯甲?；駽3-C8環(huán)烷基取代)?；蛘逺4是苯基、C3-C8環(huán)烷基、氨基、C1-C6烷基氨基或二-C1-C6烷基氨基其中被稠合的Het-苯環(huán)系和/或任何苯基基團又進一步被至少一種由下列基團中選出的基團隨意取代C1-C6烷基、鹵素、羥基、羥基C1-C6烷基、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷氨基、苯基C1-C6烷基氨基、C1-C6鏈烷酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鏈烷酰氧基、甲氨?；?、C1-C6烷基甲氨?；?、二-C1-C6烷基甲氨酰基、羧基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、磺基、硫代C1-C6烷基、硫代酰氨基、C1-C6烷基硫代酰氨基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6鏈烷酰氨基、硫脲基和脒基。
一方面，R1可以是被雜芳基取代的C1-C6烷基、合適的這類雜芳基基團是含有1-2或3個從氮、氧、硫中選出的雜原子的5或6元環(huán)，而且該雜芳基基團可以被隨意取代，如可以被前面所述的有關被稠合的Het苯環(huán)系的取代基取代。例如R1可以是吡啶基甲基或呋喃基甲基。
R1具體是指氫、C1-C6烷基如甲基、乙基或丙基，羥基C1-C6烷基如2-羥基乙基，鹵代C1-C6烷基如2-氯代乙基或2-氟代乙基，C1-C6烷氧基C1-C6烷基如2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或甲氧基甲基，羧基C1-C6烷基例如羧基甲基，苯基C1-C6烷基如芐基或苯乙基，或C2-C6鏈烯烴基如烯丙基。
R1最好是氫、甲基或乙基，尤以氫為最佳。
一方面，Het是如前所述的化學式Ⅱ的環(huán)，即Het是一種咪唑、噻唑、噁唑、吡咯、呋喃或噻吩環(huán)。具體地，Het芐稠合環(huán)系是苯并咪唑-2-基，苯并噻唑-2-基或吲哚-2-基。
另一方面，Het是前面所述的化學式Ⅲ的環(huán)，即Het-苯稠合環(huán)系是喹啉、異喹啉、喹唑啉、噌啉、喹喔啉或2，3-二氮雜萘。
再一方面，Het是吡嗪酮、吡啶酮、噠嗪酮或嘧啶酮環(huán)、或這類環(huán)的硫酮等價物，所述的環(huán)在一個氮原子上有一個取代基R4，例如Het-芐基稠合環(huán)可以具有的化學式為ⅰ)-ⅸ)
基團R4具體是指氫、羥基、C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基C1-6烷基如甲基、乙基。正丙基、異丙基、正丁基或異丁基，C3-8環(huán)烷基如環(huán)丙基，羥基C1-6烷基如羥基甲基或羥基乙基、苯基、苯基C1-6烷基如芐基或苯乙基，C2-6鏈烯基如烯丙基，氨基C2-6烷基如氨基乙基或氨基丙基，甲氨?；鵆1-6烷基如甲氨?；谆?，C1-6烷氧基羰基C1-6烷基如乙氧基羰基甲基或乙氧基羰基乙基以及羧基C1-6烷基如羧基甲基或羧基乙基。R4最好是氫、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、異丙基、丁基或芐基。
Het芐基稠合環(huán)系最好取化學式ⅰ)，ⅱ)，和ⅲ)。
為了避免疑問，環(huán)系Ⅰ)-Ⅸ)的硫酮等價物是指那些其中的氧代基團(＝O)被硫代基團(＝S)取代的物質。
另一方面，Het環(huán)為一種吡喃酮環(huán)，使得Het-芐基稠合環(huán)系包括化學式Ⅹ)-ⅹⅱ)
最好是化學式ⅹⅰ)的環(huán)系，即苯并二氫呋喃-2酮環(huán)系。本發(fā)明還包括氧代基團(＝O)被硫酮基團(＝S)取代的有關的環(huán)系。
R2是羥基或其在體內能水解的酯，在體內能水解的酯是那些藥物學上可接受的酯，該酯在人體或動物體內水解從而產(chǎn)生生原始羥基化合物，通過向試驗動物施用(例如由靜脈內)該試驗化合物以及檢查試驗動物體液能夠識別這樣一些酯。合適的在體內能水解的酯包括C1-6鏈烷酸基如乙酸基、丙酸基、新戊酸基、C1-4烷氧羰基氧基如乙氧基羰基氧基、苯基乙酸基和2-苯并〔C〕呋喃酮基。
R2和R3最方便是具有相同的值並均是羥基，或均是在體內能水解的酯，例如它們均為乙酸基或新戊酸基。
如前所述，稠合的Het-苯基環(huán)系在任一環(huán)上可以被一個或更多的原子或基團進一步隨意地取代，具體的取代基是C1-C6烷基如甲基或乙基，鹵素如氯、氟或溴，羥基、羥基C1-6烷基如羥基乙基，硝基、氨基、C1-6烷基氨基如甲基氨基或乙基氨基，二-C1-6烷基氨基如二-甲基氨基，或二-乙基氨基，苯基C1-6烷基氨基如芐基氨基、C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基，羧基C1-6烷基如羧基甲基，C1-6鏈烷酰氨基如乙酰氨基，三氟甲基，羧基，甲氨?；?，C1-6烷基甲氨酰基如甲基甲氨?；?，二-C1-6烷基甲氨酰基如二-甲基甲氨?；珻1-6鏈烷?；缫阴；?，C1-6烷基硫基如甲基硫基，氰基和C1-6烷氧基羰基如甲氧基羰基。
在一個優(yōu)選的實例中，本發(fā)明頭孢菌素的3-位取代基具有化學式ⅹⅲ)的形式
其中R2和R3如前面所述，R41是氫或C1-6烷基如甲基、乙基、丙基或丁基，R42是氫、硝基、氰基、氯、溴、羧基或C1-6烷氧基羰基如甲氧基羰基或乙氧基羰基。
在另一個具體的優(yōu)選實施例中，本發(fā)明頭孢菌素的3-位取代基具有化學式ⅹⅳ)的形式
其中R43是氫、氯、溴、羧基、C1-6烷氧基羰基如甲氧基羰基或乙氧基羰基，氨基、C1-6烷基氨基如甲基氨基或乙基氨基或苯基C1-6烷基氨基芐氨基。
在另一個具體的優(yōu)選實例中，本發(fā)明頭孢菌素3-位取代基具有如化學式ⅩⅤ)或ⅹⅵ)的形式
其中R2，R3和R42如前面所規(guī)定。
如前所述，本發(fā)明涉及到具有新的3-位取代基的頭孢菌素，本發(fā)明中的一類特定的頭孢菌素是具有化學式Ⅳ的頭孢菌素及其鹽和酯
其中R1，Het，R2和R3如前面所規(guī)定;
X是硫、氧、亞甲基或亞硫?；?
R6是氫、甲氧基或甲酰氨基;
R5和R7是頭孢菌素領域在這類位置上熟知的基團，X最好是硫R6最好是氫R5例如是2-氨基噻唑-4基或2-氨基噁唑-4-基，兩者在5位上可被氟、氯或溴隨意取代，或者R5是5-氨基異噻唑-3基，5-氨基-1，2，4噻二唑-3基，3-氨基吡唑-5-基，3-氨基吡唑-4-基，2-氨基嘧啶-5基，2-氨基吡啶-6基，4-氨基嘧啶-2基，2-氨基-1，3，4噻二唑-5基或5-氨基-1，-甲基-1，2，4三唑-3基;
R7例如具有化學式＝N.O.R8(具有對雙鍵的順式構型)，其中R8是氫、(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(1-3C)烷基(3-6C)環(huán)烷基，(3-6C)環(huán)烷基(1-3C)烷基，被羧基隨意取代的(3-6C)鏈烯烴基，(5-8C)環(huán)鏈烯基，(3-6C)炔基，(2-5C)烷基甲氨?；?，苯基甲氨?；?，芐基甲氨酰基，(1-4C)烷基甲氨酰基(1-4C)烷基，雙(1-4C)烷基甲氨?；?1-4C)烷基，(1-4C)鹵代烷基甲氨?；?1-4C)烷基，(1-3C)鹵代烷基，(2-6C)羥基烷基，(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基，(1-4C)烷基硫代(2-4C)烷基，(1-4C)鏈烷基亞硫酰基(1-4C)烷基，(1-4C)鏈烷基硫?；?1-4C)烷基，(2-6C)氨基烷基，(1-4C)烷基氨基(1-6C)烷基，(2-8C)雙烷基氨基(2-6C)烷基，(1-5C)氰基烷基，3-氨基-3-羧基丙基，2-(脒基硫基)乙基，2-(N-氨基脒基硫基)乙基，四氫吡喃-2基，thietan-3-yl，2-氧代吡咯烷基，或2-氧代四氫呋喃基，或R8具有化學式Ⅴ-(CH2)q-C(COOH)＝CR9R10Ⅴ其中q是1或2，R9和R10各自無關地為氫或C1-C4烷基，或R8具有化學式Ⅵ-CR11R12-(CH2)r-COR13Ⅵ其中r是0-3，R11為氫，(1-3C)烷基或甲基硫基，R12是氫，(1-3C)烷基，(3-7C)環(huán)烷基、氰基、羧基、(2-5C)羧基烷基或甲基硫酰氨基，或者R11和R12與和它們相關聯(lián)的碳一起聯(lián)合形成一個(3-7C)碳環(huán)，R13是羥基，氨基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷基氨基或者具有化學式NHOR14，其中R14為氫或(1-4C)烷基;
或者R7具有化學式＝CH.R15其中R15是氫、鹵素、(1-6C)烷基，(3-7C)環(huán)烷基，(2-6C)鏈烯烴基，(3-7C)環(huán)鏈烯烴基，苯基或芐基。
R8特別是指氫、甲基、乙基、異丙基、t-丁基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，甲基環(huán)丙基，甲基環(huán)丁基，甲基環(huán)戊基，甲基環(huán)己基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基，烯丙基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，炔丙基，甲基甲氨?；?，乙基甲氨?；?，苯基甲氨酰基，芐基甲氨酰基，甲基甲氨?；谆?-氯代乙基，2-氟代乙基，2-溴代乙基，2-羥基乙基，3-羥基丙基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基，2-甲基硫代乙基，2-甲亞硫?；一?，2-甲硫酰基乙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲基氨基乙基，2-二甲基氨基乙基，氰基甲基，2-氰基乙基，疊氮甲基，2-疊氮乙基，脲基甲基，3-氨基-3-羧基丙基，2-(脒基)乙基，2-(N-氨基脒基)乙基，四氫吡喃-2基，thietan-3-yl，2-氧代吡咯烷基和2-氧-四氫呋喃-3-基。
或者，當R8具有化學式Ⅴ(其中q為1或2時)，R8的特指是在R9和R10為氫或甲基時。
或者，當R8具有化學式Ⅵ時，R8的特指是在r＝0，R11為氫，甲基或甲基硫基，R12是氫，甲基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，氰基，羧基，羧基甲基，2-羧基乙基或甲硫酰氨基的時候，或者是在R11和R12與和它們相聯(lián)的碳原子一起聯(lián)合形成環(huán)丙烷，環(huán)丁烷，環(huán)戊烷，環(huán)己烷或環(huán)庚烷以及R13為羥基，氨基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基或具有化學式NHOR14(其中R14為氫，甲基或乙基)的時候。
R8最好為C1-6烷基如甲基或乙基，1-羧基環(huán)丁基，1-羧基環(huán)戊基，或2-羧基丙-2-基，特別是R8為2-羧基丙-2基。
R15的特指是氫，甲基、乙基或氯。
本發(fā)明頭孢菌素的特別優(yōu)選的類型是其中的R5為2-氨基噻唑-4-基，R7是基團＝NOR8(R8是C1-C6烷基，1-羧基環(huán)丁基，1-羧基環(huán)戊基或2-羧基丙-2基)，R6為氫，X為硫，以及3-位取代基具有化學式ⅹⅲ-ⅹⅵ)的形式。
本發(fā)明具體的化合物包括7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(1，4-二氫-6，7-二羥基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸，〔注“頭孢-3-烯-4-羧酸”原文為Ceph-3-em-4-Carboxylicacid，以下類同)。
7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(1，4-二氫-6，7-二羥基-1-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨基甲基)-頭孢-3-烯-4-羧酸，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(1，4-二氫-6，7-二羥基-1-乙基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸.
7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(1，4-二氫-6，7-二羥基-1-正丁基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(1，4-二氫-6，7-二羥基-1-乙基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸，7-〔2-(2-氨基噻唑-4基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(1，4-二氫-6，7-二羥基-1-乙基-5-氰基-4-氧代喹啉3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(1，4-二氫-6，7-二羥基-1-乙基-5-氯-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸，7-〔2-(2-氨基喹啉-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(1，4-二氫-6，7-二羥基-1-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨基甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(1，4-二氫-6，7-二新戊酰氧基-1-乙基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(1，4-二氫-6，7-二羥基-1-乙基-4-氧代噌啉-3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(5-羧基-1，4-二氫-6，7-二羥基-1-乙基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-4羧酸，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(5-羧基-1，4-二氫-6，7-二羥基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(6，7-二羥基-2-甲基氨基喹喔啉-3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(2-溴-6，7-二羥基喹喔啉-3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(2-氯-6，7-二羥基喹喔啉-3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(2-芐基氨基-6，7-二羥基喹喔啉-3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(6，7-二羥基-2-甲氧基羰基喹喔啉-3-甲酰氨甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(7，8-二羥基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸，以及7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(1，4-二氫-6，7-二羥基-2-甲基-1-氧代-異喹啉-3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸。
這里所說的頭孢菌素衍生物基本上是根據(jù)“頭孢烯”(Cephem)命名法和J.A.C.S.1962，84，3400提議的編號系統(tǒng)進行命名的。
當然，應該認識到本發(fā)明包括所有互變異構形式，例如化學式ⅰ)-ⅸ)是以酮基形式描述的，只要可能，這些物質也能以烯醇形式描述，這些異構體理所應當落在本發(fā)明的范圍中，此外，Het環(huán)可以被羥基隨意取代但它也可以以互變異構酮基形式存在。
如前所述，本發(fā)明的化合物主要用于治療，因此在另一優(yōu)選的實施例中，本發(fā)明提供了一種具有化學式Ⅰ的3-位取代基的頭孢菌素化合物或者它的一個藥物上可接受的鹽或酯，合適的鹽包括用鹽酸、氫溴酸、檸檬酸、馬來酸、磷酸和硫酸形成的酸加成鹽，另一實施例中。合適的鹽是諸如堿金屬鹽如鈉、鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣或鎂鹽，有機胺鹽如三乙胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普魯卡因、二芐胺或N，N-二芐基乙胺鹽這樣的堿式鹽。
為了將本發(fā)明的化合物或者其藥物學上可接受的鹽或酯用來治療哺乳動物(包括人類)，尤其是用來醫(yī)治感染，通?？梢愿鶕?jù)標準藥物技術使之配制成一種藥物組合物。
因此，另一個實施例中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，它包含有化學式Ⅰ的3-位取代基的頭孢菌素化合物或它的一種藥物上可接受的鹽或酯以及一種藥物上可接受的載體的藥物組合物。
可以以標準方式施用本發(fā)明的藥物組合物來治療想要治療的疾病情況，例如通過口服、直腸、局部、區(qū)域的或非腸胃道的施用方式。為此，可以通過本領域熟知的手段將它們配制成片劑、膠囊、糖漿、水或油狀溶液或懸浮液，乳化液，可分散的粉末、栓劑以及無菌可注射的水或油狀溶液或懸浮液。
除了本發(fā)明的藥物學可接受的頭孢菌素衍生物以外，本發(fā)明的藥物組合物還可以含有或與一種或多種由下列物質中選擇出的已知藥物一起施用臨床上有用的其他的抗菌劑(例如其他的β-內酰胺或氨基苷)，β-內酰胺酶抑制劑(例如Clavulanic酸)，腎管阻塞劑(例如4-(二丙基氨磺?；?苯甲酸)和代謝酶抑制劑(例如肽酶抑制劑如Z-2-酰氨基-3-取代的丙烯酸)。
本發(fā)明優(yōu)選的藥物組合物是一種適于靜脈內，皮下或肌肉內注射的組合物，例如一種無菌的可注射的含有1-50%W/W頭孢菌素衍生物的物質，或者是一種適于以單位劑量形式口服的物質，例如一種含有100毫克到1克頭孢菌素衍生物的藥片或膠囊。
通?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明的頭孢菌素衍生物相對于已知的臨床上使用的頭孢菌素效果的劑量制定合適的允許量，用與使用頭孢金素、噻吩甲氧頭孢菌素、環(huán)己烯胺頭孢菌素、Ceftazidime和其它已知的臨床上使用的頭孢菌素衍生物一樣的方式將本發(fā)明的藥物組合物施用于人類。因此，每位病人每天靜脈內、皮下或肌肉內接受劑量為0.05-30克，最好是0.1到10克的頭孢菌素衍生物，每天1-4次，最好是每天1或2次施用該組合物。也可以借助于快速濃注給出靜脈內、皮下和肌肉內的使用劑量?；蛘?，靜脈內劑量可以通過在一段時期中的連續(xù)滴注給出。或者，每位病人可以由口服接受與非腸胃道的劑量差不多等量的劑量，因此，優(yōu)選的每天口服劑量為0.5-10克的頭孢菌素衍生物，每天施用1-4次的該組合物。
在另一個實施例中，本發(fā)明還提供了一種用來制備化學式1的具有3-位取代基的頭孢菌素化合物的方法，該方法包括a)用一種具有化學式-CH2NHR1(其中R1如前面所規(guī)定)的3-位取代基的頭孢菌素化合物與一種化學式為Ⅶ的化合物進行反應，
其中，Het、R2和R3如前面所規(guī)定的，L是離去基團;或者b)對于化學式Ⅳ的化合物，用化學式Ⅷ的一種化合物和化學式為Ⅸ的一種化合物或其反應衍生物進行反應
其中，R1，R2，R3，X，Het，R5，R6，R7如前面所規(guī)定，或者c)對于化學式Ⅳ的化合物(其中R7為＝NOR8基團)，化學式Ⅹ的化合物和化學式為R8ONH2的化合物進行反應
其中R1，R2，R3，R5，R6，X和Het如前面所規(guī)定，R8亦如前面所規(guī)定，或者d)對于化學式Ⅳ的化合物(其中R7為＝NOR8基團且R8不是氫)，用化學式Ⅳ的一種化合物(如前所述，R7為＝NOH基團)和一種化學式Ⅺ的化合物反應
其中L1是離去基團，R16是除了氫的R8基團，或者e)對于化學式Ⅳ的化合物，通過環(huán)化R5基團的適當母體而形成基團R5，其中任何官能團均能隨意被保護，以后如有必要Ⅰ)除去任何保護基團Ⅱ)為了制備在體內可水解的酯，酯化相應的羥基，Ⅲ)將其中X為S的化合物轉變成其中X是亞硫?；幕衔?，反之亦然。
Ⅳ)形成一種藥物學上可接受的鹽。
在具有化學式-CH2NHR1的3-位取代基的頭孢菌素化合物與化學式Ⅶ的化合物的反應中，簡單地，L為一個離去基團如鹵素例如氯、溴或碘。反應最好在酸性鹵化物和胺起反應時常用的條件下進行，例如在有機胺如三乙胺存在下進行。合適地，這類反應最好在環(huán)境溫度或更低的溫度下，在一種基本上是惰性的溶劑如二甲基甲酰胺和/或二氯甲烷中進行。在另一個實施例中，離去基團L是用化學式Ⅶ的化合物的酸性母體形成的活化酯的一部分，也就是說一個L為-OH的化合物提供了一種活化酯，例如二環(huán)己基碳化二亞胺提供了化學式Ⅶ的一種活化酯，其中L為-OC(NHC6H11)＝NC6H11基團，該基團被具有化學式-CH2NHR1的3-位取代基的頭孢菌素取代，這類活性酯的制備和反應可以以傳統(tǒng)形式，在存在反應助催化劑如羥基苯并三唑和三乙胺下在一種基本上惰性的有機溶劑如二甲基甲酰胺中，在一般溫度如10°-50℃下進行。
用于這類反應的頭孢菌素原始物質是本領域熟知的，也可以采用與該領域相似的方法制得。例如參見EP-A-127992和EP-A-164944。
化學式Ⅶ的化合物或者是本領域熟知的，或者通過其相似方法制得，例如其中L為氯的化合物可以很方便地由化學式(ⅦA)相應的酸制得
其中Het，R2，R3如前面所規(guī)定，這些酸是已知的或在通過本領域技術人員熟知的雜環(huán)化學方法制得，例如參見后面所述的實例，化學式ⅦA的許多酸是新的，由此構成了本發(fā)明的另一方面，特別是其中的R2，R3均是羥基。化學式ⅦA的合適的和優(yōu)選的酸是那些能產(chǎn)生合適的和優(yōu)選的本發(fā)明的頭孢菌素化合物的酸，特別是，本發(fā)明提供了特殊的、新的雜環(huán)羧酸(及其母體)，這一點將在以后的實例部份進行描述。
化學式為Ⅷ和Ⅸ的化合物之間的反應是在頭孢菌素領域常用的條件下進行，例如可以在標準的?；饔脳l件下(其中酸被活化成酸性溴化物，酸性氯化物、酐或活化酯)進行，或者該反應在一種耦合劑如二環(huán)己基碳化二亞胺存在下進行。
用隨意被保護的7-氨基基團，以與具有化學式Ⅰ的3-位取代基的化合物所描述的類似方式能夠制備得到化學式Ⅷ的化合物。
化學式X和R8ONH2的化合物之間的反應是在一般化學和/或頭孢菌素領域中的標準條件下進行?？梢砸耘c具有化學式Ⅰ的3-位取代基的化合物所描述的方式制備得到化學式為X的化合物。
化學式為Ⅳ(其中R7為＝NOH基團)的化合物和化學式為Ⅺ的化合物之間的反應是在一般化學和/或頭孢菌素領域的標準條件下進行的。
R5基團可以通過環(huán)化一種適當?shù)哪阁w而制得，例如由化學式Ⅻ和ⅩⅢ的化合物(其中R7，R6，X，R1，R2，R3和Het如前面所規(guī)定，L為離去基團)反應形成2-氨基噻唑-4-基基團，在環(huán)化過程中，硫脲的氮原子可以隨意地被保護起來。
化學式為Ⅶ的化合物可以以與具有化學式Ⅰ的3-位取代基的化合物描述的類似方式制得。
化學式為Ⅸ、Ⅺ和R8ONH2的化合物是一般化學和/或頭孢菌素領域所熟知的，或者可以通過一般化學和/或頭孢菌素領域的方法制得。
化學式為Ⅷ、Ⅹ和Ⅺ的化合物是新的，由此構成了本發(fā)明的另一方面。
在本發(fā)明的工藝中，如果適合，任何官能團均能隨意被保護，通常這些保護基團可以是由文獻中所描述的，或熟練的化學家所知道的、適用于保護該有關基團的任何一個基團，並可以通過傳統(tǒng)方法引入這些保護基團。
保護基團可以通過文獻中所描述的或熟練的化學家熟知的任何一種適于去除該有關的保護基團的簡易方法去除，選擇這些方法來去除保護基團可以使對分子中其他地方的基團受到最小的擾動。
為了方便，后面給出了保護基團的特例其中“低級”表示施加保護基團最好是有1-4個碳原子。應該理解的是這些例子不是包羅萬象的，后面還給出了去除保護基團方法的特例，它們同樣不是包羅萬象的。使用沒有具體提到的保護基團和去除保護的方法自然也落在本發(fā)明的范圍內。
一種羧基保護基團可以是一種形成酯的脂族或芳酯族醇的殘基或者是形成酯的酚，硅烷醇或錫烷醇的殘基(其中所說的醇、酚、硅烷醇、錫烷醇最好含有1-20個碳原子)。
羧基保護基團的例子包括直鏈的或支鏈的(1-12C)烷基基團(如異丙基、特丁基);鹵代低級烷基基團(如2-碘乙基、2，2，2-三氯乙基);低級烷氧基低級烷基基團(如甲氧基甲基、乙氧基甲基、異丁氧基甲基);低級脂族酰氧基低級烷基基團(如乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基);低級烷氧基羰基氧基低級烷基基團(如1-甲氧基-羰基氧基乙基、(1-乙氧基羰基氧基乙基);芳族低級烷基基團(如對-甲氧基芐基、O-硝基芐基、P-硝基芐基、二苯甲基和2-苯并〔C〕呋喃酮基);三(低級烷基)甲硅烷基基團(如三甲基甲硅烷基和特丁基二甲基甲硅烷基);三(低級烷基)甲硅烷基低級烷基(如三甲基甲硅烷基乙基);(2-6C)鏈烯烴基基團(如烯丙基和乙烯基乙基)。
特別適用于去除羧基保護基團的方法例如包括酸、堿、金屬或酶-催化的水解。
羥基保護基團的例子包括低級鏈烷酰基基團(例如乙?；?;低級烷氧基羰基基團(如特丁氧基羰基);鹵代低級烷氧基羰基基團(如2-碘代乙氧基羰基及2，2，2-三氯代乙氧基羰基);芳基低級烷氧基羰基基團(如芐基氧基羰基，p-甲氧基芐氧基羰基，O-硝代芐氧基羰基，p-硝代芐氧基羰基);三低級烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基，t-丁基二甲基甲硅烷基)和芳基低級烷基(如芐基)基團。此外，在相鄰兩個碳原子上被取代(例如在鄰苯二酚部分)的兩個羥基基團可以以環(huán)縮醛(如甲烷二氧基部分)的形式加以保護。
氨基保護基團的例子包括甲?；?、芳烷基基團(如芐基和取代的芐基如P-甲氧基芐基，硝芐基和2，4-二甲氧基芐基，和三苯基甲基);二-P甲氧苯基甲基和呋喃甲基基團;?；?如烷氧基羰基和芳烷氧基羰基如t-丁氧基羰基和芐氧基羰基);三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和t-丁基二甲基甲硅烷基);亞烷基(如亞甲烷)，亞芐基和取代的亞芐基基團;以及苯二甲酰亞氨基基團。
下面的生物試驗方法、數(shù)據(jù)和實例是用來說明本發(fā)明的。
抗菌活性本發(fā)明的藥用頭孢菌素化合物是有用的抗菌劑，該抗菌劑在體外對用于篩選對病原菌活性的，格蘭氏陰性和格蘭氏陽性標準的實驗室微生物均具有廣譜抗菌活性。一個特定化合物的抗菌譜及效能可以用一種標準試驗方法來確定。特別是，本發(fā)明的頭孢菌素對增強廣譜效能的β-內酰氨酶顯示出良好的穩(wěn)定性。另一有利的方面是，本發(fā)明的化合物通常在體外對綠膿桿菌及其它格蘭氏陰性需氧菌的菌株均具有特別高的活性。
本發(fā)明的化合物的抗菌性能還可以通過在體內以常用的老鼠保護性試驗得以證實。
此外，本發(fā)明有代表性的化合物顯示出較長的持久性，這一點可以通過試驗動物體內的半衰期來證明。
人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)頭孢菌素衍生物對熱血動物相對地是無毒的。這一點對于本發(fā)明的化合物也是成立的。將本發(fā)明的有代表性的化合物以超過對細菌感染提供保護所需的劑量施加到小鼠中時，沒有發(fā)現(xiàn)由于施用化合物而引起的明顯中毒癥狀或副作用。
以下結果是利用Isosensitest瓊脂介質的標準體外試驗方法，對一些代表性化合物獲得的。抗菌活性是在接種物大小為104CFU/點(CFU代表菌落形成單位)，下由最小抑制濃度(MIC)來描述述，MIC是用瓊脂稀釋技術確定的。

實例17-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基氨基)乙酰氨基〕-3-(1，4-二氫-1-乙基-6，7-二羥基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基)-頭孢-3-烯-4-羧酸。
Ⅰ)將1，4-二氫-1-乙基-6，7-亞甲基二氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(3.9克)和三溴化硼(15毫升)加熱到50℃保持15小時，將反應混合物冷卻并慢慢加入到0℃水中(100毫升)，用濃氫氧化鉀將其PH值調節(jié)到11，將混合物過濾，濾液調到PH1。同時通過過濾收集沉淀物，用水沖洗及干燥，得到1，4-二氫-6，7-二羥基-1-乙基-4-氧代喹啉-3-羧酸(3.13克);δ((CD3)2SO)，1.42(3H，t);4.46(2H，q);7.23(1H，S);7.66(1H，S);8.82(1H，S)ppm。
Ⅱ)將Ⅰ)的部分產(chǎn)物(1.0克)溶解于加入1，8-二氮雜雙環(huán)-〔5，4，0〕11碳-7-烯(1.2克)的乙腈(15毫升)中，將溶液冷卻到0℃，加入苯甲酰甲基氯(1.3毫升)并在室溫下攪拌72小時，加入在醚中的Hcl溶液(40毫升;40克/升);蒸發(fā)溶劑，將得到的殘余物溶解于二氯甲烷中，過濾，濃縮并溶解于甲醇中，得到沉淀形式的6，7-二苯乙酰氧基-1，4-二氫-1-乙基-4-氧代喹啉-3-羧酸(0.414克)δ(CDCl3)1.54(3H，t)，3.56和3.68(4H，2S);4.27(2H，q);7.35(10H，S);7.52和8.28(2H，SS);8.73(1H，S)ppm。
Ⅲ)將Ⅱ)的部分產(chǎn)物(0.286克)溶解于無水二氯甲烷(10毫升)中並用亞硫酰氯(1.1克當量)處理90分鐘，從而得到6，7-二苯2酰氧基-1，4-二氫-1-乙基-4-氧代喹啉-3-羧酸氯化物。
Ⅳ)在不提純的情況下，使用由Ⅲ)得到的產(chǎn)品，在-20℃下對在二甲基甲酰胺(10毫升)中的3-氨基甲基-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸(0.446克)加入三乙胺(3當量)，然后再加入在二氯甲烷(10毫升)中的前面Ⅲ)的產(chǎn)物溶液，反應溫度在60分鐘內允許達到0℃，同時溶劑被蒸發(fā)掉，得到殘留物、即標題化合物的6，7-二苯乙酸基母體。將該殘留物溶于甲醇水溶液中，利用氫氧化胺將其PH值調節(jié)到8.5，并保持在該值60分鐘，加入2NHcl使該混合物達到PH6.5，其原始產(chǎn)物可以通過在二氧化硅上的HPLC色譜法，利用梯度洗脫(甲醇∶水∶乙酸30∶69∶1，45∶54∶1)來進行提純。收集適當?shù)慕M份並進行蒸發(fā)即得到標題化合物(0.110克)，δ((CD3)2SO/CD3COOD/CF3COOD)1.4(3H，t);1.54(6H，S);3.6(2H，S);4.24(2H，q);4.4(2H，m);5.2(1H，d);5.82(1H，d);7.06(1H，S);7.12，7.65和8.69(3H，3S)ppm。
實例2-63下面的一般程序被用于制備實例2-63的化合物。
在溫度+10-20℃范圍內(通常為-20℃)，向在二甲基甲酰胺中的適當?shù)?-氨基甲基頭孢菌素溶液加入三乙胺(約2或3當量)，隨后加入至少一當量在二氯甲烷中的適當?shù)乃嵝月然镄问降碾s環(huán)化物(或者在指出時也可以是一種在二甲基甲酰胺中的活化酯)。要使反應進行完全(一般1-5小時)，對此例如可以通過薄層層析或HPLC來判斷。降壓下蒸發(fā)掉溶劑，由此得到相應的3-雜環(huán)甲酰氨甲基頭孢菌素，該物質的提純工藝是Ⅰ)利用梯度洗脫(甲醇/水/乙酸1%)在HPZOSS樹脂上進行柱層析，和/或Ⅱ)利用乙腈/水/三氟乙酸(0.1%)或甲醇/碳酸銨緩沖液在C18反相二氧化硅上進行制備HPLC。
在由注解說明的某些情況下，雜環(huán)上的羥基基團被保護起來，這時，偶合反應提供了一種羥基被保護起來的頭孢菌素。它可以進行標準的去除保護過程(如注解所述)。
表1中給出了制備的化合物的一些具體化合物，表2中給出了NMR特性數(shù)據(jù)。
表1
表1注解1.偶合反應是用一種碳酰氯進行的，其中羥基基團被保護成乙酸基，產(chǎn)生了相應的頭孢菌素，通過溶解于甲醇水溶液中，用氫氧化氨調節(jié)PH到8.5，保持在該值60分鐘，再調節(jié)PH到6.5就可以去除保護，由此得到相應的二羥基頭孢菌素。
2.在蒸發(fā)溶劑前將6NHcl加入到反應混合物中。
3.反應是對1-氨基乙基-6，7-二羥基-4-氧代喹啉-3-基碳酰氯的t-丁氧基羰基衍生物進行的，用HP20SS色譜法將相應的頭孢菌素提純，然后再用三氟乙酸去除保護(攪拌30分鐘后蒸發(fā))。
4.溶劑蒸發(fā)前將三氟乙酸加入到反應混合物中。
5.反應是用甲硅烷基化的3-氨基甲基頭孢菌素進行的。
6.用標準色譜法提純，隨后再用以碳酸銨緩沖液和甲醇作為稀釋液的HPLC色譜法進行提純。
7.反應是對1-羧基甲基-6，7-二羥基-4-氧代喹啉-3-基碳酰氯的特丁氧基羰基衍生物上進行的。利用HP20SS色譜法提純該相應的頭孢菌素，然后用三氟乙酸去除保護(攪拌2小時以上，然后蒸發(fā))。
8.雜環(huán)化合物是以活化酯形式反應的(相應的羧酸與在二甲基甲酰氨中的二環(huán)己基碳二酰胺和羥基苯并三唑反應)。用3-氨基甲基頭孢菌素和三乙胺的偶合反應是在約15-50℃下進行的，時間直至2-3小時。
9.用氨緩沖液和甲醇作稀釋劑在HP20SS樹脂上進行提純。
10.反應是在含有三乙胺的乙腈水溶液中進行的，PH值然后被調節(jié)到7.1小時以后該溶液被酸化到PH為4，並被提純。11.活性酯是用N-羥基琥珀酰亞胺形成的，並在三乙胺存在下和在二甲基亞礬中的3-氨基甲基頭孢菌素進行反應。
12.反應是對在四氫呋喃/甲醇中的6，7-二乙酸基異香豆素進行的，用氨水在PH8.5去除保護。
13.被保護成二乙酸基衍生物的這種酸性氯化物與在二-甲基甲酰氨/二氯代甲烷中的3-氨基甲基頭孢菌素，在存在N-甲基嗎啉(3當量)的條件下進行反應?；旌衔镌?0℃攪拌2小時，濃縮，用水稀釋，PH調到3.5，通過過濾收集其產(chǎn)生的固體，將它懸浮于水中，並在PH8.5時斷開乙酸基。
14.在例51和52中，反應是在1∶1乙腈/水中，在存在2當量N-甲基嗎啉的條件下進行的。通過加入N-甲基嗎啉，PH值在整個反應期間保持在6.0-6.7。
15.頭孢菌素是3-氨基甲基7-〔2-(氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-特丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞酰氨)乙酰胺〕頭孢-3-烯-4-羧酸。在90%三氟乙酸水溶液中在0℃下攪拌該被保護的產(chǎn)品1小時而斷開特丁氧基羰基基團，隨后進行乙酸基的斷開。
16.在蒸發(fā)溶劑前，向反應混合物加入2NHcl。
17.反應結束后，濾去二環(huán)己基脲，加入乙酸，減少溶劑體積，加到含有乙酸鈉的水中，在HP20SS上用乙腈-水混合物提純前得到的溶液。
表2表1的化合物在90200或250MHZ時獲得的NMR數(shù)據(jù)。
溶劑A-(CD3)2SO/CD3COOD/CF3COOD，
溶劑B-(CD3)2SO/CD3COOD溶劑C-(CD3)2SO溶劑D-(CD3)2SO/CF3COOD實例數(shù)值(ppm)21.25和1.37(2t，6H);3.6(S，2H);
4.0-4.75(m，6H);5.15(d，1H);5.75(d，1H);7.0(S，1H);7.1(S，1H);
7.63(S，1H);8.67(S，1H)，(溶劑A)31.04(t，3H);1.4(t，3H);1.56(S，6H);3.4(q，2H);3.58(m，2H);4.2-4.7(m，4H);5.16(d，1H);5.82(d，1H);7.06(S，1H);7.3(S，1H);7.7(S，1H)，8.52(S，1H)。
(溶劑A)
實例數(shù)值(ppm)41.4(t，3H);1.6-2.4(m，8H);3.5-3.75(2d，2H);3.95-4.4(m，4H);
5.2(d，1H);5.85(d，1H);7.05(s，1H);7.12，7.65and8.68(3s，3H).
(SolventA)51.55(s，6H);3.60(s，2H);3.87(s，3H);4.05and4.3(2d，2H);
5.15(d，1H);5.85(d，1H);7.05(s，1H);7.0，7.2and8.6(3s，3H).
(SolventA)60.95(t，3H);1.15-2.0(m，2H);3.6(s，2H);3.95-4.6(m，4H);
5.15(d，1H);5.85(d，1H);7.1(s，2H);7.63(s，1H);8.65(s，1H).
(SolventA)71.53(s，6H);3.6(s，2H);4.08and4.48(2d，2H);5.14(d，1H);
5.82(d，1H);4.96(s，2H);5.24(d，2H);6.0(m，1H);7.05(s，2H);
7.64(s，1H);8.66(s，1H).
(SolventA)81.55(s，6H);3.3(s，2H);3.5-3.75(m，2H);4.15(s，2H);4.35-4.70(m，2H);5.15(d，1H);5.85(d，1H);7.05(s，1H);7.17，7.68and8.66(3s，3H).
(SolventC)91.4(t，3H);2.65(s，3H);3.5-3.75(2d，2H);4.0-4.55(2m，4H);
4.65(s，2H);5.2(d，1H);5.85(d，1H);7.12(s，1H);7.12，7.65，8.7(3s，3H).
(SolventA)101.19(t，3H);1.52(s，6H);3.60(s，2H);4.17(q，2H);4.05and4.5(2d，2H);5.16(d，1H);5.84(d，1H);5.19(s，2H);7.05(s，1H);
6.82，7.64and8.69(3s，3H).
(SolventA)
實例數(shù)值(ppm)111.2-1.5(m，3H);1.5(s，6H);3.5-3.75(m，2H);3.9-4.6(m，4H);
5.1(d，1H);5.8(d，1H);7.0(s，1H);7.25(s，1H);8.7(s，1H).
(SolventA)121.16(m，6H);3.5(d，1H);3.75(d，1H);3.9-4.65(m，6H);
5.15(d，1H);5.8(d，1H);6.99(s，1H);7.27(s，1H);8.74(s，1H).
(SolventA)131.53(s，6H);3.6(s，2H);4.1and4.5(2d，2H);5.0(s，1H);
5.2(d，1H);5.85(d，1H);7.05(s，1H);6.87，7.63and8.63(3s，3H).
(SolventA)141.25-1.6(m，9H);3.4-3.8(m，3H);3.85-4.7(m，4H);5.2(d，1H);
5.85(d，1H);7.05(s，1H);7.35(s，1H);8.7(s，1H).
(SolventA)151.25-1.6(m，9H);2.25(s，3H);3.4-3.85(m，2H);4-4.7(m，4H);
5.15(d，1H);5.8(d，1H);7.0(s，1H);8.7(s，1H).
(SolventA)161.1-1.4(m，3H);1.5(s，6H);2.4(s，3H);2.7(s，3H);3.5-3.8(m，2H);4-4.7(m，4H);5.2(d，1H);5.85(d，1H);7.05(s，1H);
8.6(s，1H).
(SolventA)171.53(s，6H);3.6(s，2H);4.12and4.52(2d，2H);5.14(d，1H);
5.82(d，1H);7.05(s，1H);7.08(s，1H);7.53(s，1H);8.68(s，1H);
(SolventA)
實例數(shù)值(ppm)181.44(s，3H);1.47(s，3H);3.5(d，1H，J＝17.5Hz);3.67(d，1H，J＝17.5Hz);4.03(d，1H，J＝14.5Hz);4.12(s，3H);4.43(d，1H，J＝14.5Hz);5.13(d，1H，J＝5Hz);5.85(d，1HJ＝5Hz);
6.78(s，1H);7.08(s，1H);7.58(s，1H);8.82(s，1H).
(SolventB)191.25(t，3H);3.6(m，2H);3.8-4.6(m，4H);5-5.25(m，3H);
5.75(d，1H);6.8(s，1H);7.0(s，1H);8.7(s，1H).
(SolventB)201.4(t，3H);1.49(s，3H);1.51(s，3H);3.58(d，1H);3.74(d，1H);
4.08(d，1H);4.5(d，1H);4.74(q，2H);5.19(d，1H);5.82(d，1H);
6.9(s，1H);7.11(d，1H);7.8(d，1H);8.62(s，1H).
(SolventD)211.55(s，6H);3.3-3.8(m，2H);4.1-4.8(m，2H);5.1(d，1H);
5.8(d，1H);7.0(s，1H);7.4(s，1H);7.5(s，1H);7.7(s，1H).
(SolventA)221.44(t，3H);1.49(s，3H);1.52(s，3H);2.32(s，3H);3.56(d，1H);
3.73(d，1H);4.14(dd，1H);4.52(m，3H);5.18(d，1H);
5.85(dd，1H);7.03(s，1H);7.34(s，1H);8.17(s，1H);9.00(s，1H);
9.70(d，1H).
(SolventD)231.55(m，6H);3.45(d，1H);3.73(d，1H);4.2(d，1H);4.56(d，1H);
5.18(d，1H);5.84(d，1H);7.03(s，1H);7.06(s，1H);7.20(s，1H);
7.57(s，1H).
(SolventA)
實例數(shù)值(ppm)241.53(m，6H);3.4-3.8(m，2H);4.13(d，1H);4.52(d，1H);
5.15(d，1H);5.8(d，1H);6.56(d，1H);7.06(s，1H);7.21(d，1H);
8.78(s，1H).
(SolventA)251.54(m，6H);3.48(s，3H);3.5-3.7(m，2H);4.15(d，1H);
4.52(d，1H);5.16(d，1H);5.84(d，1H);7.08(s，1H);7.55-7.70(m，3H).
(SolventA)261.27(t，3H);3.25-3.85(m，2H);3.95-4.7(m，4H);5.15(d，1H);
5.76(d，1H);7.03(m，2H);7.23(s，1H);7.58(s，1H).
(SolventA)271.25-1.65(m，27H);3.4-3.9(m，2H);3.95-4.6(m，4H);5.16(d，1H);
5.85(d，1H);7.05(s，1H);7.73(s，1H);8.08(s，1H);8.84(s，1H).
(SolventA)281.5(m，9H);3.65(s，2H);4-4.8(m，4H);5.14(d，1H);5.8(d，1H);
7.07(s，1H);7.22(s，1H);7.56(s，1H).
(SolventA)291.0-1.7(m，6H);3.65(s，2H);4.0-4.8(m，6H);5.17(d，1H);
5.75(d，1H);6.99(s，1H);7.21(s，1H);7.55(s，1H).
(SolventA)301.55(2s，6H);3.4-3.7(m，2H);4-4.7(m，2H);5.15(d，1H);
5.85(d，1H);7.06(s，1H);7.11(s，1H);7.46(s，1H).
(SolventA)
實例數(shù)值(ppm)311.55(s，6H);3.5-3.8(m，2H);4-4.7(m，2H);5.2(d，1H);
5.9(d，1H);6.85(s，1H);7.35(s，1H);7.05(s，1H).
(SolventD)321.1-1.5(m，3H);3.4-3.8(m，2H);4-4.7(m，4H);5.15(d，1H);
5.75(d，1H);6.85(s，1H);6.9-7.4(m，2H).
(SolventA)331.54(s，6H);3.6(br，2H);4.2and4.5(AB，2H);5.15(d，1H);
5.8(d，1H);6.8(s，1H);7-7.5(m，2H).
(SolventA)341.44(s，3H);1.47(s，3H);3.58(dd，2H);4.0(d，1H);4.45(d，1H);
5.14(d，1H);5.85(d，1H);6.74(s，1H);6.83(s，1H);7.12(s，1H);
7.75(s，1H);8.58(s，1H).
(SolventB)351.55(2s，6H);3.4-3.8(m，2H);4-4.8(m，2H);5.2(d，1H);
5.85(d，1H);7.05(s，1H);7.36(s，1H);8.39(s，1H);9.2(s，1H).
(SolventD)361.5(s，6H);3.3-3.8(m，2H);4.1-4.8(m，2H);5.1(d，1H);
5.8(d，1H);7.05(s，1H);7.4(s，1H);7.8(s，1H);8.1(d，1H);
8.7(d，1H).
(SolventA)371.52(s，6H);3.6(m，2H);4.2(d，1H);4.65(d，1H);5.15(d，1H);
6.8(d，1H);7.05(s，1H);7.05(s，1H);7.5(s，1H);7.59(s，1H);
8.14(s，1H).
(SolventA)
實例數(shù)值(ppm)381.55(s，6H);3.37(s，6H);3.6(m，2H);4.3(d，1H);4.7(d，1H);
5.1(d，1H);5.8(d，1H);7.06(s，1H);7.27(s，1H);7.61(s，1H).
(SolventA)391.54(s，6H);3.6(br，2H);4.2and4.6(AB，2H);5.15(d，1H);
5.8(d，1H);7.06(s，1H);7.4(s，2H);9.15(s，1H).
(SolventA)401.54(s，6H);3.4-3.8(m，2H);4.2(d，1H);4.6(d，1H);5.15(d，1H);
5.85(d，1H);7.05(s，1H);7.15(s，1H);7.30(s，1H).
(SolventA)411.54(s，6H);3.4-3.7(m，2H);4.15(d，1H);4.6(d，1H);4.8(s，2H);
5.15(d，1H);5.85(d，1H);7.05(s，1H);7.2(s，1H);7.27(s，1H);
7.3-7.5(br，5H).
(SolventA)421.54(s，6H);3.1(s，3H);3.4-3.7(br，2H);3.9-4.8(m，2H);
5.1(d，1H);5.8(d，1H);7.05(s，1H);7.3(s，1H);7.35(s，1H).
(SolventA)431.54(m，6H);3.4-3.9(m，2H);4.18(d，1H);4.55(d，1H);
5.19(d，1H);5.83(d，1H);7.07(s，1H);7.23(s，1H);7.27(s，1H);
7.29(s，1H).
(SolventA)441.55(s，6H);3.3-3.9(m，2H);4.15(d，1H);4.55(d，1H);
5.15(d，1H);5.8(d，1H);7.05(s，1H);7.34(s，2H).
(SolventA)451.54(s，6H);2.34(s，6H);3.35-3.85(m，2H);4.2(d，1H);
4.6(d，1H);5.15(d，1H);5.8(d，1H);7.07(s，1H);8.1(s，2H).
(SolventA)
實例數(shù)值(ppm)461.28(t，3H);1.56(s，6H);2.36(s，3H);3.4-4(m，2H);3.8-4.3(m，2H);4.16(d，1H);4.58(d，1H);5.16(d，1H);5.84(d，1H);
6.9(s，1H);7.08(s，1H);7.56(s，1H).
(SolventA)471.50(s，3H);1.53(s，3H);3.46(d，1H);3.63(d，1H);4.17and4.22(dd，1H);4.40and4.47(dd，1H);5.17(d，1H);5.80and5.83(dd，1H);6.79(s，1H);6.85(s，1H);6.89(s，1H);7.05(s，1H);
8.5(t，1H);9.68(d，1H).
(SolventD)481.54(s，6H);3.77(m，2H);4.26(d，1H);4.51(d，1H);5.19(d，1H);
5.90(d，1H);6.59(s，1H);7.04(s，1H);7.22(s，1H);8.46(s，1H).
(SolventA)491.54(m，6H);3.3-3.89(m，2H);4.13(d，1H);4.54(d，1H);
5.18(d，1H);5.85(d，1H);7.07(s，1H);7.42(s，1H);7.51(s，1H);
7.72(s，1H).
(SolventA)501.4-1.65(m，6H);3.43(d，1H);3.7(d，1H);4.08(d，1H);
4.5(d，1H);5.13(d，1H);5.8(d，1H);7.06(s，2H);7.31(s，1H);7.52(s，1H).
(SolventA)511.49(s，3H);1.92(s，3H);2.27(s，3H);2.33(s，3H);3.62(dd，2H);
4.02(dd，1H);4.48(dd，1H);5.12(d，1H);5.82(dd，1H);
7.02(s，1H);7.39(d，1H);7.85(d，1H);8.84(s，1H);8.95(t，1H);
9.65(d，1H).
(SolventD)521.48(s，1H);1.52(s，3H);3.62(dd，2H);4.0(dd，1H);
4.46(dd，1H);5.13(d，1H);5.82(dd，1H);6.86(d，1H);
7.01(s，1H);7.20(d，1H);8.69(s，1H);9.03(t，1H);9.66(d，1H).
(SolventD)
De實例數(shù)值(ppm)531.35(t，3H);3.62(dd，2H);4.02(dd，1H);4.20(q，2H);
4.48(dd，1H);5.13(d，1H);5.77(dd，1H);6.89(d，1H);
6.95(s，1H);7.25(d，1H);8.70(s，1H);9.04(t，1H);9.80(d，1H).
(SolventD)541.40(bs，6H);3.60(dd，2H);3.98(d，1H);4.47(d，1H);
5.12(d，1H);5.84(d，1H);6.72(s，1H);6.84(s，1H);7.20(s，1H);
8.72(s，1H);9.08(bs，1H).
(SolventB)551.48(s，3H);1.51(s，3H);3.62(dd，2H);4.02(dd，1H);
4.18(dd，1H);5.13(d，1H);5.83(dd，1H);7.01(s，1H);
7.62(s，1H);8.70(s，1H);9.02(t，1H);9.77(d，1H).
(SolventD)561.22(t，3H);3.62(dd，2H);4.02(dd，1H);4.20(q，2H);
4.48(dd，1H);5.13(d，1H);5.78(dd，1H);6.98(s，1H);
7.65(s，1H);8.72(s，1H);9.02(t，1H);9.68(d，1H).
(SolventD)571.51(s，3H);1.54(s，3H);2.28(s，3H);3.62(dd，2H);
4.13(dd，1H);4.42(dd，1H);5.17(d，1H);5.83(dd，1H);
6.82(d，1H);7.04(s，1H);7.12(d，1H);8.65(t，1H);9.66(d，1H).
(SolventD)581.48(s，3H);1.53(s，3H);2.29(s，3H);3.60(dd，2H);
4.12(dd，1H);4.42(dd，1H);5.16(d，1H);5.83(dd，1H);
7.03(s，1H);7.43(s，1H);8.70(t，1H);9.68(d，1H).
(SolventD)591.34(t，3H);1.49(s，3H);1.51(s，3H);3.6(q，2H);4.03(dd，1H);
4.26(q，2H);4.42(dd，1H);5.16(d，1H);5.84(dd，1H);
7.03(s，1H);7.07(s，1H);8.66(s，1H);9.67(d，1H).
(SolventD)
實例數(shù)值(ppm)601.26(t，3H);1.36(t，3H);3.6(q，2H);4.04(dd，1H);4.21(q，2H);
4.31(q，2H);4.46(dd，1H);5.17(d，1H);5.8(dd，1H);6.97(s，1H);
7.08(s，1H);8.66(s，1H);9.81(d，1H).
(SolventD)611.51(t，3H);1.53(t，3H);3.66(q，2H);4.17(dd，1H);
4.58(dd，1H);5.19(d，1H);5.86(dd，1H);7.05(s，1H);
7.52(s，1H);7.62(s，1H);9.04(s，1H);9.68(d，1H).
(SolventD)621.50(t，3H);1.53(t，3H);2.28(s，3H);3.58(q，2H);4.16(dd，1H);
4.63(dd，1H);5.17(d，1H);5.84(dd，1H);6.83(s，1H);
7.02(s，1H);7.40(d，1H);7.42(d，1H);9.67(d，1H).
631.54(m，6H);3.42(s，3H);3.3and3.9(m，2H);4.1(d，1H);
4.54(d，1H);5.15(d，1H);5.8(d，1H);6.62(s，1H);6.94(s，1H);
7.08(s，1H);7.57(s，1H).
(SolventA)原料的制備頭孢菌素適宜于制備頭孢菌素原料的方法的一般描述，可參考EP-A-127992和EP-A-164944。本發(fā)明實例的原料包括3-氨甲基-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基〕-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞胺)乙酰胺基〕頭孢-3-烯-4-羧酸;3-氨甲基-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-乙氧基亞胺)乙酰胺基〕頭孢-3-烯-4-羧酸;和3-乙氨基甲基-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-乙氧基亞胺)乙酰胺基〕頭孢-3-烯-4-羧酸;在EP-A-164944中作出了專門描述。
雜環(huán)碳酰氯或活化酯的制備碳酰氯(用于與3-氨基甲基頭孢菌素反應)由相應的酸用常規(guī)方法制備。常規(guī)方法的實例包括將相應的酸溶于含亞硫酰二氯(至少一個當量)的無水二氯甲烷中，並在室溫下攪拌1-3小時。在某些實例中，將雜環(huán)酸在有三甲基氯甲硅烷和三乙基胺存在的條件下溶于二氯甲烷中(如實例4-14，16，17和59)。
在實例15中，雜環(huán)(306毫克)在氯仿(10毫升)中與六甲基二硅氨烷(1.26毫升)和鄰磺酰苯酰亞胺(20毫克)回流加熱2.5小時，其反應混合物進行減壓蒸發(fā)，然后轉化成上述的酸性氯化物。
在實例45，51-58中，其雜環(huán)酸在二氯甲烷中于溫度20-40℃與Pcl5作用直至2小時而轉化成相應的酸性氯化物。蒸發(fā)其溶劑，殘留物在甲苯中研制得到固體酸性氯化物。
其活化酯(用于與3-氨基甲基頭孢菌素反應)用常規(guī)的方法由相應的酸制備。常規(guī)方法的實例包括將相應的酸溶于二甲基甲酰胺，添加三乙胺(1當量)，鄰-羥基苯并三唑和二環(huán)己基碳二亞胺，攪拌約90分鐘並過濾(除去尿素)。
碳酰氯和活化酯與適當?shù)念^孢菌素反應而不要進一步純化。
雜環(huán)羧酸的制備雜環(huán)羧酸(用于制備碳酰氯或活化酯)是已知的，其制備描述如下
權利要求
1.一種具有化學式(Ⅰ)的3-位取代基的頭孢菌素化合物
其中R1是氫、隨意被鹵素，羥基、C1-4烷氧基羧基、氨基、氰基、C1-6鏈烷酰胺基、苯基或雜芳基取代的C1-6烷基，或R1是C2-6鏈烯基；Het是選自化學式Ⅱ-Ⅲ中的一個五元或六元雜環(huán)
式中A是CH或氮原子；B是氧、硫或NR4基團；D、E、F和G中的一個或兩個是氮原子，其余的是CH基；或者Het是一種吡嗪酮、吡啶并酮、噠嗪酮或嘧啶酮環(huán)，或者是這樣一種環(huán)的硫酮等同物，所說的環(huán)在一個氮原子上具有一個取代基R4；或者Het是一種吡喃酮或吡喃硫酮環(huán)該環(huán)Het由任何兩個相鄰碳原子與苯環(huán)稠合；並且Het通過碳原子與-CH2NR1CO-基鍵合；R2是羥基或一種在體內可水解的酯；R3是與R2相鄰的，是羥基或是一種在體內可水解的酯；R4是氫或羥基，或C1-6烷氧基、苯氧基、C2-6鏈烯基或C1-6烷基(這些基團中任何一個可由以下基團隨意取代羥基、C1-6烷氧基、氰基、氨基C1-C6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6鏈烷酰氧基、甲酰氨基、C1-6烷基甲酰氨基、二-C1-6烷基甲酰氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、苯基、苯基C1-6烷基、羧氨基羰基、C1-6烷氧基羰氨基羰基、苯?；駽3-8環(huán)烷基)或R4是苯基、C3-8環(huán)烷基、氨基、C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基其中稠合的Het-苯環(huán)系和/或任何苯基可進一步隨意由以下至少一種取代基取代C1-6烷基、鹵素、羥基、羥基C1-6烷基、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、苯基C1-6烷基氨基、C1-6鏈烷?；?、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6鏈烷酰氧基、甲酰氨基、C1-6烷基甲酰氨基、二-C1-6烷基甲酰氨基、羧基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、磺基、磺基C1-6烷基、磺胺基、C1-6烷基磺胺基、C1-6烷氧基羰基、C1-6鏈烷酰氨基、硫脲基和脒基。
2.按照權利要求1的化合物，其中Het是喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹噁啉、噌啉、酞嗪或是下述化學式ⅰ)ⅹⅱ)的一種環(huán)系
其中R4是氫、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、羥基C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基、C2-6鏈烯基、氨基C2-6烷基、甲酰氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或羧基C1-6烷基;以及Het-苯環(huán)系中任一環(huán)由以下一個或多個原子或基團隨意取代C1-6烷基、鹵素、羥基、烴基C1-6烷基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、苯基C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、羧基C1-6烷基、C1-6鏈烷酰氨基、三氟甲基、羧基、甲酰氨基、C1-6烷基甲酰氨基、二-C1-6烷基甲酰氨基、C1-6鏈烷酰、C1-6烷基硫代、氰基和C1-6烷氧羰基。
3.根據(jù)權利要求1或2之一種化合物，其中，R2和R3兩者都是羥基。
4.根據(jù)權利要求1至3中的任何一種化合物，其中頭孢菌素化合物具有子化學式ⅹⅲ的3-位取代基
其中R41是氫或C1-6烷基，R42是氫、硝基、氰基、氯、溴、羧基或C1-6烷氧基羰基。
5.根據(jù)權利要求1至3的任何一個化合物，其中頭孢菌素化合物具有化學式ⅹⅳ)的3-位取代基
式中R43是氫、氯、溴、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基或苯基C1-6烷基氨基。
6.根據(jù)權利要求1至3的任何一個化合物，其中頭孢菌素化合物具有化學式ⅩⅤ)或ⅹⅵ)的3-位取代基
式中R42是氫、硝基、氰基、氯、溴、羧酸或C1-6烷氧基羰基。
7.根據(jù)權利要求1至6的任一個權利要求的化學式Ⅳ的一種化合物
或它的鹽或酯，式中R1、Het、R2和R3是前面任何權利要求中所定義的。X是硫、氧、甲撐或亞硫?；?R6是氫、甲氧基或甲酰胺基;R5是2-氨基噻唑-4-基或2-氨基噁唑-4基，各自在5-位上隨意由氟、氯或溴取代，或R5是5-氨基異噻唑-3-基、5-氨基-1，2，4-硫代重氮-3-基、3-氨基吡啶-5-基、3-氨基吡唑-4-基、2-氨基嘧啶-5-基、2-氨基吡啶-6-基、4-氨基嘧啶-2-基、2-氨基-1-3，4-硫代重氮-5-基或5-氨基-1-甲基-1，2，4-三唑-3-基;R7是具有化學式＝N.O.R8(具有雙鍵順式構型)式中R8是氫、(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(1-3C)烷基(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基(1-3C)烷基、隨意由以下基團取代的(3-6C)鏈烯基羧酸、(5-8C)環(huán)鏈烯基、(3-6C)炔基、(2-5C)烷基氨基甲酰、苯基氨基甲酰，苯甲基氨基甲酰、(1-4C)烷基氨基甲酰(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基甲酰(1-4C)烷基、(1-4C)鹵代烷基氨基甲酰(1-4C)烷基、(1-3C)鹵代烷基、(2-6C)羥基烷基、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、(1-4C)烷基硫代(2-4C)烷基、(1-4C)鏈烷亞硫酸基(1-4C)烷基、(1-4C)鏈烷磺酰(1-4C)烷基、(2-6C)氨基烷基、(1-4C)烷基氨基(1-6C)烷基、(2-8C)二烷基氨基(2-6C)烷基、(1-5C)氰基烷基、3-氨基-3-羧基丙基、2-(脒基硫代)乙基、2-(N-氨基脒基硫代)乙基、四氫吡喃-2-基、thietan-3-yl，2-氧代吡咯烷基、或2-氧代四氫呋喃基、或R8具有化學式Ⅴ-(CH2)q-C(COOH)＝CR9R10Ⅴ)式中q是1或2，R9和R10各自是氫或C1-4烷基;或R8具有化學式Ⅵ-CR11R12-(CH2)r-COR13Ⅵ其中r是0-3，R11是氫、(1-3C)烷基或甲基硫代基，R12是氫(1-3C)烷基、(3-7C)環(huán)烷基，氰基、羧基、(2-5C)羧基烷基或甲烷磺酰氨基、或R11和R12與它們結合在一起的碳結合生成一個(3-7C)碳環(huán)，而R13是羥基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基或具有化學式NHOR14，其中R14是氫或(1-4C)烷基;或R7可能具有化學式＝CH·R15，其中R15是氫、鹵素、(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烷基、(2-6C)鏈烯基、(3-7C)環(huán)鏈烯基、苯基或苯甲基。
8.根據(jù)權利要求7的一種化合物，其中R5是2-氨基噻唑-4-基，R7是＝NOR8基，式中R8是C1-6烷基、1-羧基環(huán)丁基、1-羧基環(huán)戊基或2-羧基丙-1-基，R6是氫、X是硫，3-位取代基具有如下列化學式ⅹⅲ-ⅹⅵ)
式中R41是氫或C1-6烷基、R42是氫、硝基、氰基、氯、溴、羧基或C1-6烷氧基羰基、R43是氫、氯、溴、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基或苯基C1-6烷基氨基。
9.根據(jù)權利要求8的一種化合物，其中R8是2-羧基丙-2-基。
10.根據(jù)權利要求1的一種化合物，它是7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(1，4-二氫-6，7-二羥基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸，〔注“頭孢-3-烯-4-羧酸”原文為Ceph-3-em-4-Carboxylic acid，以下類同)。7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(1，4-二氫-6，7-二羧基-1-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨基甲基)-頭孢-3-烯-4-羧酸，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(1，4-二氫-6，7-二羥基-1-乙基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-羧酸，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(1，4-二氫-6，7-二羥基-1-正丁基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(1，4-二氫-6，7-二羥基-1-乙基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(1，4-二氫-6，7-二羥基-1-乙基-5-氰基-4-氧代喹啉3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(1，4-二氫-6，7-二羥基-1-乙基-5-氯-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸，7-〔2-(2-氨基喹啉-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(1，4-二氫-6，7-二羥基-1-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨基甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(1，4-二氫-6，7-二新戊酰氧基-1-乙基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(1，4-二氫-6，7-二羥基-1-乙基-4-氧代噌啉-3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(5-羧基-1，4-二氫-6，7-二羥基-1-乙基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-4羧酸，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(5-羧基-1，4-二氫-6，7-二羥基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(6，7-二羥基-2-甲基氨基喹喔啉-3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(2-溴-6，7-二羥基喹喔啉-3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(2-氯-6，7-二羥基喹喔啉-3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸。7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(2-芐基氨基-6，7-二羥基喹喔啉-3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(6，7-二羥基-2-甲氧基羰基喹喔啉-3-甲酰氨甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(7，8-二羥基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸，以及7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(1，4-二氫-6，7-二羥基-2-甲基-1-氧代-異喹啉-3-甲酰氨甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸。
11.一種藥物組合物，它包含權利要求1至10中任何一個權利要求的一種化合物和一種藥用載體。
12.根據(jù)權利要求1制備一種化合物的方法包含a)具有化學式-CH2NHR1的3-位取代基(其中R1是權利要求1所定義的)的頭孢子菌素與具有化學式Ⅶ的化合物反應
其中Het、R2和R3是權利要求1所定義的，L是離去基團;或b)對于化學式Ⅳ化合物，將化學式Ⅷ化合物與化學式Ⅸ化合物或它們的可反應的衍生物反應
其中R1、R2、R3、X、Het、R5、R6和R7是權利要求7定義的;或c)對于R7是＝NOR8基的化學式Ⅳ化合物，可使化學式Ⅹ的化合物
(其中R1、R2、R3、R5、R6、X和Het是權利要求7定義的)與化學式R8ONH2(其中R8是權利要求7所定義的)的一種化合物反應;或d)對于化學式Ⅳ中R7是＝NOR8基、R8是氫以外的基團的化合物，把前面定義的化學式Ⅳ化合物(其中R7是＝NOH基)與化學式Ⅺ的一種化合物反應L1-R16其中L1是離去基團，R16是除氫以外的R8基團;或e)對于形成一個R5基團的化學式Ⅳ的化合物，通過使適當?shù)乃哪阁w成環(huán)其中任何官能團都隨意受到保護，並其后如必要，可以Ⅰ)除去任何保護基團;Ⅱ)為了制備在體內條件下可水解的酯，使相應的羥基酯化。Ⅲ)將X是S的化合物轉化成X是亞硫?；?，反之亦然。Ⅳ)生成在藥物學上允許的鹽。
13.如權利要求12定義的化學式(Ⅷ)或(Ⅹ)的一種化合物或化學式(Ⅻ)的一種化合物
其中L2是離去基團，R6、R7、R1、R2、R3、X和Het是權利要求12定義的。
14.化學式ⅦA的化合物
其中Het、R2和R3是權利要求1定義的
15.根據(jù)權利要求14的一種化合物，其中R2和R3兩者都是羥基。
全文摘要
本發(fā)明描述了具有化學式I的3-位取代基的頭孢菌素衍生物
文檔編號C07D501/00GK1031378SQ8810639
公開日1989年3月1日 申請日期1988年7月23日 優(yōu)先權日1987年7月23日
發(fā)明者讓·克洛德·阿諾德, 多米尼克·布歇羅特, 弗雷德里克·亨利·揚格, 戴維·胡·戴維斯, 科林·約翰·斯特羅遜 申請人:帝國化學工業(yè)公司, 帝國化學工業(yè)制藥公司