專利名稱:取代的吡咯烷-2-酮的純對(duì)映異構(gòu)體制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及制備去氫環(huán)黃皮酰胺及其外消旋衍生物和光學(xué)活性(+)-或(-)對(duì)映異構(gòu)體的方法中,制備后述式(Ⅱ)化合物的純的(+)或(-)對(duì)映異構(gòu)體的方法。
已知,從Clausena lansium(low)skeels葉子的含水提取液中可以得到去氫環(huán)狀黃皮酰胺(dehydro-cycloclausenamide),并且已通過(guò)化學(xué)反應(yīng)法,X-光衍射法闡明了其結(jié)構(gòu)[參見(jiàn)DE-A13,431,257植物化學(xué),27(2),445-450]。另外已知去氫環(huán)狀黃皮酰胺可以抑制由四氯化碳誘發(fā)的轉(zhuǎn)氨酶血清濃度過(guò)高。
藥理研究需要大量的提取物,但是由于提取過(guò)程復(fù)雜,從14kg干葉中只能提到1.5mg去氫環(huán)黃皮酰胺,因此,很有必要建立切實(shí)可用的化學(xué)合成以及制備衍生物的方法。
令人意想不到的是,借助于本方法,既可以以外消旋形式,也可以以純的對(duì)映體形式制得通式(Ⅰ)化合物
式中R和R1相同或不同,并且代表氫或鹵素。
產(chǎn)物(Ⅰa)與從植物提取物中所得的去氫環(huán)黃皮酰胺相同,式(Ⅰa)為
式中R2代表氫。與提取方法相比,采用新方法可以在短時(shí)間內(nèi)以較少的費(fèi)用獲取大量的產(chǎn)物,并且有利于制備新衍生物。
可以合成通式(Ⅰb)新化合物的外消旋體,(+)或(-)對(duì)映體,式(Ⅰb)為
式中R3代表鹵素,R1的定義如前。
鹵素最好是氟或氯。
另外,可以合成通式(Ⅰ)去氫環(huán)黃皮酰胺及其化學(xué)合成衍生物。
采用下述方法可以制得通式(Ⅰ)化合物及其(+)或(-)對(duì)映異構(gòu)體或外消旋體(±),該方法包括[A]通式(Ⅱ)化合物的外消旋體(±)或相應(yīng)的(+)或(-)對(duì)映體首先被2,3-二氫吡喃醚化,得到通式(Ⅲ)化合物,式Ⅱ?yàn)?
(±)(+)(-)(Ⅱ)(以通式(Ⅱ)化合物為例說(shuō)明R,S命名)式中R代表氫或鹵素,R1的定義同前式Ⅲ為
(±),(+),(-)(Ⅲ)式中R和R1的定義如前,然后,采用慣用方法還原,得到式(Ⅳ)化合物
(±),(+),(-)(Ⅳ)式中M代表金屬,最好是堿金屬,鋅或鋁,R和R1的定義如前,然后,進(jìn)一步與式(Ⅴ)對(duì)-甲苯磺酰氯反應(yīng),
得到通式(Ⅵ)化合物
式中R和R1的定義如前,然后按慣用方法除去四氫吡喃保護(hù)基,并且在最后一步中,使形成的化合物與式(Ⅶ)2,4-二甲基吡啶反應(yīng)
或者[B]根據(jù)需要在助劑存在下,在惰性溶劑中,由外消旋(±)的通式(Ⅳa)化合物與式(Ⅷ)偶氮二羥酸二乙酯反應(yīng),式(Ⅳa)為
式中R和R1的定義如前,式(Ⅷ)為
下述反應(yīng)式說(shuō)明了本發(fā)明所述方法
適用于與2,3-二氫吡喃進(jìn)行醚化的溶劑包括在該反應(yīng)條件下不發(fā)生改變的所有惰性有機(jī)溶劑,其中優(yōu)選者包括鹵代烴,例如,二氯甲烷,或氯仿,或酰胺類,例如,六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺。特別優(yōu)選的是二氯甲烷。
在-10℃至+50℃下,最好在30℃,于常壓下進(jìn)行醚化反應(yīng)。
適宜的助劑包括任意的磺酸,例如,甲磺酸,乙磺酸,苯磺酸或甲苯磺酸,或相應(yīng)的吡啶鎓鹽,例如,對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓鹽,優(yōu)選者是對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓鹽。適用于還原反應(yīng)的溶劑包括在該反應(yīng)條件下不發(fā)生改變的所有惰性有機(jī)溶劑,優(yōu)選者包括醇類,例如,甲醇,乙醇,丙醇或異丙醇,或醚類,例如,乙醚,二噁烷,四氫呋喃,乙二醇二甲醚,二甘醇二甲醚,或酰胺類,例如,六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺,或乙酸。也可以采用上述溶劑的混合物。優(yōu)選者是乙醚和四氫呋喃。
采用慣用還原劑即可將酮官能團(tuán)還原成羥基官能團(tuán),特別優(yōu)選的還原劑是金屬氫化物和復(fù)合金屬氫化物,例如,硼氫化鋰,硼氫化鈉,氫化鋁鋰,硼氫化鋅或三異丙醇鋁,其中最好的是硼氫化鋰,硼氫化鈉,硼氫化鋅和三異丙醇鋁。
該還原反應(yīng)可以在常壓,加壓或減壓下(例如0.5-5bar)下進(jìn)行,一般是在常壓下進(jìn)行。
在上述某一溶劑中,在-30℃至0℃,于常壓下,最好是在四氫呋喃中,于-20℃至-5℃,常壓下進(jìn)行與對(duì)甲苯磺酰氯的反應(yīng)。
采用公知的方法,例如,用質(zhì)子酸除去保護(hù)基四氫吡喃基,最好是采用無(wú)機(jī)酸,例如,采用鹽酸或硫酸。
在上述某一溶劑中,最好是在二氯甲烷中,在保護(hù)氣體存在下進(jìn)行與2,4-二甲基吡啶的反應(yīng),該反應(yīng)溫度是+90℃至+170℃,最好是+100℃至+150℃,該反應(yīng)基本上在常壓下進(jìn)行。
與偶氮二羧酯的反應(yīng)在上述某一溶劑中,最好在四氫呋喃中,在-10℃至+60℃,最好在0℃至30℃下進(jìn)行。該反應(yīng)既可在常壓下,也可在加壓或減壓下進(jìn)行。最好在常壓下進(jìn)行。
在該反應(yīng)中所采用的助劑是三烷基膦,例如,三苯膦或乙基二苯膦,最好是三苯膦。
通式(Ⅱ)化合物是已知化合物[參見(jiàn)DE-A 13,431,257],但在本發(fā)明中,采用化學(xué)方法,在惰性溶劑中,最好在堿存在下將通式(Ⅸ)化合物環(huán)合,通式(Ⅸ)為
式中R和R1的定義同前,然后,通過(guò)慣用層析法分離所得異構(gòu)體,由此制得通式(Ⅱ)化合物。
適用于該環(huán)合反應(yīng)的溶劑是惰性有機(jī)溶劑,例如,醚類,如四氫呋喃,乙醚或二噁烷,或醇類,如甲醇或乙醇,或鹵化烴類,如二氯甲烷或四氯化碳,或者是它們的混合物,如有必要還可以加入水。優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃,甲醇和二氯甲烷。
適用于該環(huán)合反應(yīng)的堿是堿金屬醇鹽,堿金屬氨基化物或堿金屬氫化物,例如,乙醇鈉,甲醇鈉,丁醇鉀,丁醇鈉或丁醇鋰,氫氧化鋰,氫氧化鈉或氫氧化鉀,氫化鈉,二異丙基氨基鋰,丁基鋰,或氫氧化銨,例如,四甲銨氫氧化物。優(yōu)選的堿是二異丙基氨基鋰,甲醇鈉,氫氧化鋰或四甲銨氫氧化物。
該反應(yīng)溫度在-70℃至+40℃之間,最好是在-65℃與+30℃之間。
該環(huán)合步驟應(yīng)可以在常壓下進(jìn)行,但也可以在加壓或減壓下進(jìn)行,一般是在常壓下進(jìn)行。
本發(fā)明方法的目的是制備通式(Ⅱ)化合物的純(+)或(-)對(duì)映異構(gòu)體即,以下述通式(Ⅱ)的外消旋體為起始原料
式中R和R1的定義如前,在某一上述惰性溶劑(最好是二氯甲烷)中,在堿存在下,與通式(Ⅹ)的(-)
氧乙酰氯反應(yīng),制備相應(yīng)的非對(duì)映異構(gòu)體,式(Ⅹ)為
然后在酸的作用下除去
氧乙?;纬闪u基官能團(tuán)。
該方法用反應(yīng)式表示如下
通式(Ⅳa)化合物是已知化合物[參見(jiàn)DE-A1,3,432,257]適宜的堿是有機(jī)胺,例如,三乙胺,皮
啉,或N-甲基哌啶或吡啶,優(yōu)選者是吡啶。
該反應(yīng)一般在0℃至+6.0℃,最好在室溫下進(jìn)行。
該反應(yīng)一般在常壓下進(jìn)行,但是也可以在加壓或減壓下進(jìn)行。
為了除去羥基保護(hù)基,一般采用含有C1-4烷基或芳基的磺酸,例如甲磺酸,乙磺酸,苯磺酸或甲苯磺酸,優(yōu)選者是甲苯磺酸。
在+50℃至+150℃,最好是+80℃至+130℃,及常壓下進(jìn)行該反應(yīng)。
式(Ⅴ)化合物是已知化合物[參見(jiàn)Beilstein 9,498]式(Ⅶ)2,6-二甲基吡啶也是已知化合物[參見(jiàn)Beilstein 20,244]式(Ⅵa)化合物是已知化合物,但也可采用已知方法制得[參見(jiàn)DE-A 13,537,075]。
偶氮二羧酸二乙酯是已知化合物[參見(jiàn)Experimentia,25,680(1969);Tetrahedron 26,5731(1970)]。
式(Ⅸ)(-)
氧乙酰氯是已知化合物,并且可由(-)
氧乙酸與氯化劑(如亞硫酰氯)反應(yīng)制得[參見(jiàn)Beilstein6(1)25]通式(Ⅰb)化合物具有顯著的腦缺氧保護(hù)作用和恢復(fù)記憶的作用。因此,可將它們用作大腦疾病治療劑和nootropics。另外,本發(fā)明的通式(Ⅰb)化合物可以使血清中,以及由于細(xì)胞損傷而引起的過(guò)高轉(zhuǎn)氨酶降低。因此,它們可以作為藥物用于治療心肌梗塞,急性肝炎,慢性肝炎,胰腺類或肌肉疾病。
本發(fā)有包括含有一種或多種本發(fā)明所述活性化合物或由一種或多種本發(fā)明所述活性化合物以及非毒性,隋性藥用賦形劑組成的藥物制劑和生產(chǎn)這些制劑的方法。
非毒性惰性藥用賦形劑意指固體,半固體或液體稀釋劑,添充劑或任何類型的制劑助劑。
值得推薦的優(yōu)選藥用制劑是片劑,包衣片劑,膠囊劑,小丸劑,顆粒劑,栓劑,溶液,混懸液和乳液,糊劑,膏劑,凝膠,霜?jiǎng)?,洗液,粉劑或噴灑劑?br>
片劑,包衣片劑,膠囊劑,小丸劑和顆粒劑可以含有慣用的賦形劑,例如,(a)填充劑和膨脹劑,如淀粉,乳糖,蔗糖,葡萄糖,甘露糖和硅石粉,(b)粘著劑,如羧甲基纖維素,藻酸鹽,明膠,聚乙烯吡咯烷酮,(c)保濕劑,如甘油,(d)崩解劑,如瓊脂,碳酸鈣,和碳酸氫鈉,(e)溶解抑制劑,如石蠟,(f)吸收促進(jìn)劑,如季銨化合物,(g)濕潤(rùn)劑,如十六醇,甘油單硬脂酸酯,(h)吸附劑,如高嶺土,皂土和(i)潤(rùn)滑劑,如滑石粉,硬脂酸鈣和硬脂酸鎂以及固體聚乙烯二醇或者除活性化合物外還含有上述物質(zhì)的(a)至(i)的混合物。
片劑,包衣片劑,膠囊劑,小丸劑和顆粒劑可帶有含慣用避光劑的涂層和外殼,并且,也可以將它們制成具有如下性能的上述制劑,即,根據(jù)需要延緩釋放活性化合物,以及僅在或優(yōu)先在胃腸道的某一部位釋放活性化合物,在這類制劑中可以采用聚合物之類的物質(zhì)和蠟作為包埋材料。
如有必要也可將活性化合物與一種或多種上述賦形劑一道制成微囊劑。
栓劑除含有活性化合物外,還可以含有慣用的水溶或水不溶的賦形劑,例如,聚乙烯二醇,脂肪,如可可脂和高級(jí)酯類(如C14-醇與C16脂肪酸生成的酯),或者是這些物質(zhì)的混合物。
軟膏,糊劑,霜?jiǎng)┖湍z劑除含有活性化合物外還可以含有慣用賦形劑,例如,動(dòng)物與植物脂(油),蠟,石蠟,淀粉,黃蓍膠,纖維素衍生物,聚乙烯二醇,硅氧烷,皂土,氧化硅,滑石粉,氧化鋅或這些物質(zhì)的混合物。
粉劑和噴灑劑除含有活性化合物外,還可以含有慣用賦形劑,例如乳糖,滑石粉,氧化硅,氫氧化鋁,硅酸鈣,聚酰胺粉或這些物質(zhì)的混合物。噴灑劑還另外含有慣用的推進(jìn)劑,例如,氯氟烴類。
溶液和乳液除含有活性化合物外,還可以含有慣用的賦形劑,例如溶劑,助溶劑和乳化劑,具體例子是水,乙醇,異丙醇,碳酸乙酯,乙酸乙酯,芐醇,二甲基甲酰胺,油,尤其是棉籽油,花生油,玉米胚芽油,橄欖油,蓖麻油和芝麻油,甘油,甘油縮甲醛,四氫糠醇,聚乙烯二醇,去水山梨醇脂肪酸酯或這些物質(zhì)的混合物。
就胃腸道外給藥而言,也可將溶液和乳液制成無(wú)毒等滲制劑。
混懸液除含有活性化合物外,還可以含有慣用賦形劑,例如液體稀釋劑,如水,乙醇,丙二醇,懸浮劑,如乙氧化異硬脂酸酯,聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯,微晶纖維素,偏氫氧化鋁,皂土,瓊脂和黃蓍膠,或者是這些物質(zhì)的混合物。
上述制劑還可以含有著色劑,防腐劑,矯味劑和香料,例如,薄荷油,桉樹(shù)油,和增甜劑,例如糖精。
在上述藥物制劑中,治療活性化合物的濃度,最好是混合物總重量的0.1至99.5%,優(yōu)選者是0.5至95%。
上述藥物制劑除含有本發(fā)明所述活性化合物外,還可以含有其他藥用活性化合物。
采用慣用的已知方法,例如將活性化合物與賦形劑混合,即可制得上述藥用制劑。
一般為獲得療效,靜脈藥量約0.001至1mg/kg優(yōu)選的是約0.01至0.5mg/kg體重,口服給藥劑量是約0.01至20,最好是0.1至10.mg/kg體重。
盡管如此,根據(jù)下列因素必須偏離上述劑量范圍,如體重,約藥途徑,個(gè)體對(duì)藥物的表現(xiàn)差異,制劑方式,給藥時(shí)間及間隔,因此,在某些情況下,采用低于上述劑量的下限即可達(dá)到療效,而在其他情況下,則必須超出上述劑量的上限,如果大劑量給藥,則應(yīng)該將該劑量在一天中分成多次小劑量給藥。
起始化合物實(shí)施例1
(一)
氧基乙酰氯
將0.771g(3.6mmol)(一)
氧基乙酸與2.1g亞硫酰氯攪拌回流4至5小時(shí)。先將該溶液減壓蒸餾除去亞硫酰氯,然后,再加入3ml無(wú)水苯進(jìn)行減壓蒸餾除去殘留的亞硫酰氯。得到0.9g題目化合物。
制備實(shí)施例實(shí)施例1N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基環(huán)氧丙酰胺
a)將2.4g(0.0086mol)N-甲基-N-苯甲酰甲基肉桂酰胺和8.6g(0.04mol)間氯過(guò)苯甲酸溶解在170ml氯仿中,將該混合物在室溫下放置2天,濾除沉淀,依次用亞硫酸鈉溶液(10%),碳酸鈉溶液(10%)和水洗滌濾液,用無(wú)水硫酸鈉干燥,除去溶劑,將殘留物溶于6ml苯/無(wú)水乙醚(1∶1)中,將該溶液在冰柜中冷卻,先分離出未反應(yīng)的起始產(chǎn)物,然后再濾除沉淀,油狀殘余物經(jīng)層析純化。
得量1.25g(收率49.2%理論值)1H-NMR(90MHz,CDCl3)δ=3.09(s)+3.21(s,3H,NCH3);3.49(d)+3.88(d,J=2.7Hz,1H);4.04(d)+4.15(d,J=2.7Hz,1H);
4.82,5.04(AB,J=18Hz)+4.96(s,2H);7.30-7.8(m,8H);8.01(dd,J=1.8Hz,8Hz)+8.06(dd,J=2.7Hz,8Hz,2H).
b)將36g活性三氧化錳在猛烈攪拌下加到5.94g(0.02mol)N-甲基-N-(β-羥基-β-苯基)乙基-3-苯基環(huán)氧丙酰胺的溶液中,將該混合物攪拌1.5小時(shí),直到薄層層析檢測(cè)不到起始原料為止。濾除二氧化錳,用二氯甲烷洗滌。合并濾液,先用20ml15%的亞硫酸氫鈉溶液,再用20ml飽和氯化鈉溶液洗滌,用無(wú)水硫酸鈉干燥,得到一粘稠透明的殘留物,后者經(jīng)放置固化,經(jīng)重結(jié)晶得到的白色針狀物。
得量4.42g(收率75%)m.p.℃76.5-79℃經(jīng)第二次重結(jié)晶后,熔點(diǎn)為78.5-80℃1H-NMR(CDCl3)δ=3.12(s)+3.26(s);(3H,NCH3);3.52(d)+3.85(d,1H,J=2Hz);4.07(d),4.19(d,1H,J=2Hz);4.88(d);5.10(d);(2H,J=18Hz,PhCOCH2);7.30-8.16(m,10H)。
實(shí)施例2(±)3(S),4(R),5(S)-1-甲基-3-羥基-4-苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮
在-72℃,攪拌冷卻下,將溶解在10ml四氯呋喃中的實(shí)施例1化合物(490mg,1.66mmol)滴加到溶解有4mmol二異丙基氨基鋰的5ml四氫呋喃溶液中,將該混合物冷卻,攪拌4小時(shí),直到檢測(cè)不到起始原料為止,然后慢慢地加入100ml水,減壓除去四氫呋喃,得到680mg棕色半固體狀粗產(chǎn)物,后者經(jīng)層析純化(Chromatotron)。
元素分析C18H16NO3理論值C 73.22 H 5.76 N 4.75實(shí)驗(yàn)值C 73.27 H 5.67 N 4.701H-NMR(CDCl3)δ=2.92(s,3H,NCH3);3.92(t,J=8.5Hz,1H,C4H);3.40(br,s,1H,可交換D2O); ;4.93(d,J=8.5Hz,1H,C3-H);5.50(d,J=8.5Hz,1H,C5-H);7.04-7.84(m,10H,ArH).
實(shí)施例3a和b1-甲基-4-苯基-5-苯甲?;量┩?2-酮-3-基(+)-3(S),4(R),5(S)-3-
氧基乙酸酯(實(shí)施例3a)1-甲基-4-苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮-3-基(-)-3(S),4(R),5(S)-3-
氧基乙酸酯(實(shí)施例3b)
將0.9g實(shí)施例1化合物溶解在10ml二氯甲烷中,然后加入0.88g(3mmol)外消旋的實(shí)施例2化合物,溶解后,在冰浴中冷卻該反應(yīng)混合物,加入0.5ml吡啶,將該反應(yīng)液在室溫下攪拌4小時(shí),用醚/已烷(2∶1)系統(tǒng)作展開(kāi)劑,薄層層析實(shí)驗(yàn)(SiO板)表明有兩個(gè)點(diǎn),Rf值分別是0.37和0.42。用10ml二氯甲烷稀釋該反應(yīng)液,然后依次用20ml2N鹽酸,飽和碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌使之中和,經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后,除去溶劑,得到1.69g粘性固體,將后者置于200ml已烷中,通過(guò)超聲波使之轉(zhuǎn)化為細(xì)粉,得到0.747g固體,經(jīng)甲醇重結(jié)晶后,得到0.48g(收率33%理論值)熔點(diǎn)為171-172.5%,Rf=0.4的非對(duì)映體(3a)。15D=52.6(c=0.95氯仿)1H-NMR(CDCl3,90MHz)δ=0.64-2.40(m,18H,mentholH);2.98(s,3H,N-CH3);3.1(m,1H);3.32(t,1H,J=4.7Hz,C4-H);4.09(s,2H,-O-CH2-C=0);5.04(d,1H,J=4.7 Hz,C5-H);5.40(d,1H,J=4.7 Hz,C3-H);7.10-7.70(m,10H,ArH).
將上述已烷溶液濃縮,得到0.81g油狀殘留物,將后者置于60gSiO2柱上進(jìn)行層析,得到0.6g(收率41%理論值)另一非對(duì)映體(3b),Rf=0.37,經(jīng)已烷重結(jié)晶后,得到熔點(diǎn)為105-106.5℃的固體。[α]18D=-32.9(c=1.1氯仿)
1H-NMR(CDCl3,90MHz)δ=0.64-2.40(m,18H,mentholH);2.98(s,3H,NCH3);3.0-3.2(m,1H);3.34(t,1H,J=5.0Hz,C4-H);4.11(s,2H,-OCH2-C=O);5.06(d,1H,J=5 Hz,C5-H);5.46(d,1H,J=5 Hz,C3-H);
7.00-7.70(m,10H,ArH).
實(shí)施例4a和b(+)-1-甲基-3-羥基-4-苯基-5-苯甲?;量┩?2-酮(實(shí)施例4a)(-)-1-甲基-3-羥基-4-苯基-5-苯甲?;量┩?2-酮(實(shí)施例4b)
a)將由實(shí)施例3a所得的一個(gè)非對(duì)映體(404mg,0.82mmol)與190mg對(duì)甲苯磺酸一道在40ml甲醇和10ml水中加熱回流7小時(shí)。然后除去溶劑,將剩余的殘留物溶解在30ml二氯甲烷中,依次用飽和碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌,用無(wú)水硫酸鈉干燥,除去溶劑后,所得固體經(jīng)乙酸乙酯/已烷(5∶2)系統(tǒng)結(jié)晶。
得量210mg(收率86%理論值),白色針狀物
m.p.166-169℃[α]15D=14.55(c=0.54氯仿)1H-NMR(CDCl3,90MHz)δ=2.40(br,1H,OH);2.93(s,3H,NCH3);3.27(t,1H,J=7.0Hz,C4-H);4.46(d,1H,J=7.0Hz,C3-H);5.05(d,1H;J=7.0Hz,C5-H);7.10-7.70(m,10H,ArH).
b)按類似于a)的方法,將442mg由實(shí)施例3b所得的另一非對(duì)映體水解,得到217mg白色固體,后者經(jīng)乙酸乙酯/環(huán)己烷系統(tǒng)結(jié)晶。
得量217mg(收率82%理論值)m.p.170-172℃[α]15D=+15.3(c=0.47氯仿)1H-NMR(CDCl3,90MHz)δ=2.74(br,1H,OH);2.92(s,3H,NCH3);3.27(t,1H,J=7.0Hz,C4-H);4.46(d,1H,J=7.0Hz,C3-H);5.05(d,1H,J=7.0Hz,C5-H);7.10-7.70(m,10H,ArH).
實(shí)施例5a,b和c(±)3(S),4(R),5(S)-1-甲基-3-四氫吡喃氧基-4-苯基-5-苯甲?;量┩?2-酮(實(shí)施例5a)
(±)3(S),4(R),5(S)-1-甲基-3-四氫吡喃氧基-4-苯基-5-苯甲?;量┩?2-酮(實(shí)施例5c)
將0.89g(3mmol)實(shí)施例2,4a或4b化合物溶解在5ml二氯甲烷中,然后加入760mg2,3-二氫吡喃和75mg對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓鹽,將該反應(yīng)液在室溫下攪拌過(guò)夜,然后用薄層層析檢查起始化合物是否反應(yīng)完全,加入20ml二氯甲烷,用硫酸鈉溶液洗滌該溶液,然后用無(wú)水硫酸鈉干燥,將有機(jī)相濃縮后,得到白色固體,后者經(jīng)硅膠柱層析,然后經(jīng)二氯甲烷/醚混合溶劑重結(jié)晶,得到1.05g(收率;92%理論值)題目化合物。
m.p.173-175℃1H-NMR(CDCl3,90MHz)δ=1.2-2.0(m,6H);2.93(s,3H,NCH3);3.10-3.48(m,3H,C4-H);4.46+4.64(d+d,1H,J=6.3 Hz,C3-H);
4.97+4.95(d+d,1H,J=5.5 Hz,C5-H);5.17+4.10(m+m,1H);7.10-7.70(m,10H,ArH).
上述方法也可用于由光學(xué)活性的3(S),4(R),5(S)-1-甲基-3-羥基-5-苯甲?;?4-苯基吡咯烷-2-酮制備題目化合物。
a)由0.443g(-)異構(gòu)體制得了0.51g(收率90%理論值)相應(yīng)的醚(5C)m.p.180-187℃[α]=+13.5(C=0.42氯仿)差向異構(gòu)體2∶1b)制得了426mg(收率91%)(+)異構(gòu)體(5b)m.p.194-200℃[α]15D=11.9(C=0.024氯仿)差向異構(gòu)體1∶1實(shí)施例6a,b和c(±)3(S),4(R),5(S)-1-甲基-3-四氫吡喃氧基-4-對(duì)氯苯基-5-苯甲?;量┩?2-酮(6a)(+)3(S),4(R),5(S)-1-甲基-3-四氫吡喃氧基-4-對(duì)氯苯基-5-苯甲?;量┩?2-酮(6b)(-)3(S),4(R),5(S)-1-甲基-3-四氫吡喃氧基-4-對(duì)氯苯基-5-苯甲?;量┩?2-酮(6c)
將125mg(0.5mmol)對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓鹽,15ml(17mmol)2,3-二氫吡喃加到溶有1.65g(5.0mmol)(±)3(S),4(R),5(S)-1-甲基-3-羥基-4-對(duì)氯苯基-5-苯甲?;量┩?2-酮的50ml無(wú)水二氯甲烷溶液中,將該反應(yīng)液在室溫下攪拌7小時(shí),然后按實(shí)施例5所述方法處理,先得到1.9g白色結(jié)晶m.p.123-125℃,Rf=0.71(展開(kāi)劑∶乙酸乙酯/乙烷(2∶1)),然后用四氫呋喃和異丙醚重結(jié)晶。
m.p.129-132℃實(shí)施例7a,b和c(±)3(S),4(R),5(S)-1-甲基-3-四氫吡喃氧基-4-對(duì)氟苯基-5-苯甲?;量┩?2-酮(7a)(+)3(S),4(R),5(S)-1-甲基-3-四氫吡喃氧基-4-對(duì)氟苯基-5-苯甲?;量┩?2-酮(7b)(-)3(S),4(R),5(S)-1-甲基-3-四氫吡喃氧基-4-對(duì)氟苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮(7c)
按類似于實(shí)施例6的方法,制得了題目化合物。
得量1.84g(收率93%理論值)m.p.159-165℃差向異構(gòu)體2∶1
實(shí)施例8a,b和c(±)3(S),4(R),5(S)-1-甲基-3-羥基-4-苯基-5-對(duì)甲苯磺酰氧基芐基吡咯烷-2-酮
將溶有0.190g(0.5mmlo)實(shí)施例5化合物的5ml四氫呋喃溶液冷卻至-10℃,然后充氮下加入1.5ml1M的三仲丁基硼氫化鋰的四氫呋喃溶液,將該混合物在-10℃攪拌1小時(shí),然后加入溶有190mg(1.0mmol)對(duì)甲苯磺酰氯的2ml四氫呋喃溶液,將該混合物放置過(guò)夜。用二氯甲烷(每次10ml)將該反應(yīng)液提取3次。通過(guò)依次用2N氫氧化鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌將上述提取液中和。用無(wú)水硫酸干燥,濾除殘留物,并將該溶液濃縮至干。
將殘留物移至無(wú)水乙醇中,加熱至60℃,然后用10分鐘時(shí)間加入20g對(duì)甲苯磺酸,將該混合物冷卻至-15℃,得到白色針狀結(jié)晶,m.p.171-172℃。
1H-NMR(CDCl3,90MHz)δ=2.20(1H,OH);2.36(s,3H,Ar-CH3);2.84(s,3H,NCH3);3.15(t,1H,J=5.5Hz,C4-H);3.90(dd,1H,J=4.0Hz,5.5Hz,C5-H);4.14(d,J=
5.5 Hz,1H,C3-H);5.69(d,1H,J=4 Hz,C7-H);6.80-6.95(m,2H,ArH);7.0-7.25(m,10H,ArH);7.56(d,2H,J=7.5 Hz,ArH).
在上述方法中也可采用光學(xué)活性的3(S),4(R),5(S)-1-甲基-3-四氫吡喃氧基-4-苯基-5-苯甲?;量┩?2-酮。
以379mg(1.0mmol)(-)對(duì)映體(7c)為原料,制得了381mg(收率84.3%理論值)白色結(jié)晶狀光學(xué)活性的(±)3(S),4(R),5(S),7(R)-1-甲基-3-羥基-4-苯-5-(α-甲苯磺酰氧芐基)吡咯烷-2-酮。
m.p.157.5-158.5℃[α]15D=+52.3(C=0.44氯仿)質(zhì)子譜與質(zhì)譜測(cè)定結(jié)果與外消旋體相符。
以379mg(1.0mmol)(+)對(duì)映體(7b)為原料,得到了377mg相應(yīng)的甲苯磺酸酯m.p.157.5-158℃[α]17D=-51.(C=0.32氯仿)光譜(1H-NMR和IR)與上述(-)對(duì)映體(7c)相符。
實(shí)施例9(+)-1-甲基-3-羥基-4-對(duì)氯苯基-α-(對(duì)甲苯磺酰氧芐基)吡咯烷-2
在-25℃至-30℃,攪拌下,將溶有1.24g(+)-1-甲基-3-四氫吡喃氧基-4-對(duì)氯苯基-5-苯甲?;量┩?2-酮(6b)的20ml無(wú)水四氫呋喃溶液慢慢地滴加到預(yù)冷卻的1.0M三-仲丁基硼氫化鋰的四氫呋喃溶液中,將該混合物再攪拌2小時(shí),然后在-25℃至-30℃加入溶有860mg對(duì)甲苯磺酰氯的4ml四氫呋喃溶液,在該溫度下將該混合物攪拌半小時(shí),然后在室溫下攪拌2小時(shí),使該反應(yīng)液靜置過(guò)夜。將該反應(yīng)液加到35ml冰水中,用苯(每次25ml)提取2次,收集有機(jī)相,并依次用稀鹽酸,稀氫氧化鈉溶液和碳酸鈉溶液洗滌,用硫酸鈉干燥,濾除殘留物,將濾液在縮至近似干燥,在剩余的殘留物中加入15ml無(wú)水乙醇和50mg對(duì)甲苯磺酸。將該反應(yīng)液在60℃加熱25分鐘,過(guò)濾后得到白色針狀結(jié)晶,用醚洗滌。
得量1.3g(收率89%理論值)m.p.179-180℃1H-NMR(CDCl3,90MHz)δ=1.93(1H,OH);2.37(s,3H,Ar-CH3);2.84(s,3H,NCH3);3.18(t,1H,J=6 Hz,C4-H);3.83(dd,1H,J=4Hz,C5-H);4.09(d,1H,J=6Hz,C3-H);5.70(d,1H,J=4Hz,C7-H);6.6-7.6(m,13H,ArH).
實(shí)施例10
(±)-1-甲基-3-羥基-4-對(duì)氟苯基-5-α-(對(duì)甲苯磺酰氧芐基)吡咯烷-2-酮
按類似于實(shí)施例9的方法,,上1.19g實(shí)施例7a化合物制得了題目化合物。
得量1.19g(收率84.3%理論值)m.p.162-164℃實(shí)施例11a,b和c(±)11a;(+)11b;(-)11c去氫環(huán)黃皮酰胺
a)在充氮及溫和的攪拌下,將溶有1.35g(3mmol)實(shí)施例8a、8b或8c所得化合物的100ml 2,6-二甲基吡啶溶液加熱5小時(shí),然后加入170ml二氯甲烷,依次用30ml水,6N鹽酸(41mlx3),水,飽和碳酸鈉及飽和氯化鈉溶液洗滌上述反應(yīng)液,用無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,除去溶劑,得到0.914g棕色油狀殘留物,后者經(jīng)放置固化,再用4ml甲醇結(jié)晶。
該白色沉淀的m.p.為158-159℃,在30gSiO柱上進(jìn)行層析分離后,得到450mg結(jié)晶產(chǎn)物,m.p.164-166℃,該熔點(diǎn)與(-)去氫環(huán)黃皮酰胺的熔點(diǎn)相符。濾液經(jīng)層析后又得到100mg題目化合物。
總得量550mg(收率66%理論值)元素分析C18H17NO2理論值C 77.39 H 6.14 N 5.02實(shí)驗(yàn)值C 77.30 H 5.84 N 4.921H-NMR(CDCl3,300MHz)δ=2.96(s,3H,NCH3);3.615(s,br,1H,C4-H);4.101(1H,C5-H);4.835(dd,1H,J=1.2Hz,2.7Hz,C3-H);5.014(s,1H,C7-H);7.0-7.5(m,10H,ArH).
b)在室溫下,將溶有0.174g(1mmol)偶氮二羧酸二乙酯的3ml四氫呋喃溶液用2小時(shí)時(shí)間滴加到溶有新黃皮酰胺(neoclausenamide)(0.297g,1mmol)和0.262g(1mmol)三苯膦的6ml四氫呋喃溶液中。將該混合物攪拌24小時(shí),然后濾除白色沉淀,將濾液減壓濃縮,殘留物經(jīng)制備薄層層析純化,用氯仿/甲醇(9∶1)洗脫,得到87mg(收率31%理論值)題目化合物,Rf值,IR,′H-NMR及質(zhì)譜數(shù)據(jù)與天然產(chǎn)物相同,合成產(chǎn)物的旋光比為0.00這表明它是外消旋體。
1H-NMR(CDCl3,90MHz)δ=2.95(s,3H,NCH3);3.60(s,1H,C4-H);4.09(s,1H,C5-H);4.81(s,1H,C3-H);5.00(s,1H,C7-H);7.1-7.5(m,10H,ArH).
旋光活性異構(gòu)體以640mg實(shí)施例8b所得化合物為原料,通過(guò)用甲醇重結(jié)晶,并將母液層析,得到255mg(收率64.4理論值)實(shí)施例11b化合物。
m.p.199-199.5℃[α]15D=-88.3(C=0.14甲醇)為了對(duì)比,天然產(chǎn)物的熔點(diǎn)是164-166℃,[α]15D=-40.0(C=0.23甲醇)1H-NMR(CDCl3,90MHz)δ=2.94(s,1H,NCH3);3.58(s,1H,C4-H);4.05(s,1H,C5-H);4.77(m,1H,C3-H);4.97(s,1H,C7-H);6.98-7.48(m,10H,ArH).
以225mg實(shí)施例8c化合物為原料,通過(guò)重結(jié)晶得到77mg(收率55%理論值)(-)對(duì)映體(11c)。
m.p.204-204.5℃[α]18D=+86.2(C=0.13甲醇)1H-NMR(CDCl3,90MHz)δ=2.93(s,3H,NCH3);3.56(s,1H,C4-H);4.04(s,1H,C5-H);4.86(m,1H,C3-H);4.96(s,1H,C7-H);6.97-7.44(m,10H,ArH).
實(shí)施例12
將0.97g(2.0mmol)1-甲基-3-羥基-4-對(duì)氯苯基-5-(α-對(duì)甲苯磺酰氧芐基)吡咯烷-2-酮(9)溶解在75ml 2,6-二甲基吡啶中,將該混合物在145℃攪拌5小時(shí),然后,蒸除二甲基吡啶,將殘留物移至60ml氯仿中,依用10ml4N鹽酸,20ml水,飽和碳酸鈉和氯化鈉溶液洗滌2次,用無(wú)水硫酸鈉干燥,濾除不溶物,除去溶劑,得到棕色油狀殘留物,后者在40gSiO2柱上進(jìn)行層析,用氯仿/丙酮(100∶3)洗脫,其薄層層析顯示2個(gè)Rf值,分別是Rf=0.64和Rf=0.56。用異丙醇將該固體重結(jié)晶,得到337mg(收率53%理論值)結(jié)晶產(chǎn)物,m.p.158-160℃,Rf=0.56。
1H-NMR(CDCl3,90MHz)δ=2.94(s,3H,NCH3);3.53(s,1H,C4-H);4.03(s,1H,C5-H);4.76(m,1H,C3-H);4.98(s,1H,C7-H);6.94-7.46(m,9H,ArH).
實(shí)施例13
以944mg(2.01mmol)實(shí)施例10化合物為原料,按類似于實(shí)施例12的方法,制得了題目化合物,
得量342mg(收率57.7%理論值)m.p.163-164℃Rf=0.51(SiO2板,氯仿/丙酮100∶3)1H-NMR(CDCl3,90MHz)δ=2.95(s,3H,NCH3);3.54(s,1H,C4-H);4.03(s,1H,C5-H);4.76(s,1H,C3-H);4.98(s,1H,C7-H);6.80-7.50(m,9H,ArH).
權(quán)利要求
1.制備式(Ⅱ)化合物的純的(+)或(-)對(duì)映異構(gòu)體的方法,式(Ⅱ)為
式中R和R1代表氫或鹵素該方法的特征在于由外消旋的(±)式(Ⅱ)化合物在惰性溶劑中,最好是在二氯甲烷中,在堿存在下,與通式(Ⅹ)
氧基乙酰氯反應(yīng),制得相應(yīng)的非對(duì)映體,式(Ⅹ)為
然后采用酸除去
氧乙酰基,釋放出羥基官能團(tuán)。
2.權(quán)利要求1所述方法,其特征在于該反應(yīng)在+50℃至+150℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。
全文摘要
式(II)化合物的純的(+)或(-)對(duì)映異構(gòu)體制備方法,包括將外消旋(±)或(II)化合物在惰性溶劑中在堿存在下與式(X)化合物反應(yīng),然后用酸除去該氧乙?;?,釋放出羥基官能團(tuán)。
文檔編號(hào)C07D303/48GK1095062SQ9311942
公開(kāi)日1994年11月16日 申請(qǐng)日期1993年10月25日 優(yōu)先權(quán)日1989年8月19日
發(fā)明者黃亮, 劉庚濤 申請(qǐng)人:拜爾公司, 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院