本發(fā)明屬于放射治療學(xué)領(lǐng)域，涉及一種金屬釓螯合psma靶向多肽的分子探針制備方法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、

2、前列腺特異性膜抗原是一種完整的膜表面糖蛋白，在前列腺癌組織中高度表達(dá)，且其表達(dá)量隨著轉(zhuǎn)移而增加，因而成為前列腺癌一個(gè)有意義和有前景的顯像與治療靶點(diǎn)，被國內(nèi)外學(xué)者廣泛研究。目前國際上，針對前列腺癌細(xì)胞表面過度表達(dá)的前列腺特異性膜抗原，目前已有多種放射性配體成功應(yīng)用于臨床診療，并在前列腺癌的精準(zhǔn)診斷及晚期治療中發(fā)揮重要作用。

3、中子俘獲治療是一種早期提出的治療癌癥的二元化學(xué)-放射治療方法，是一種非常規(guī)放射療法，它利用非放射性元素發(fā)生中子捕獲反應(yīng)，產(chǎn)生的次級粒子隨后會發(fā)出電離輻射從而殺死癌細(xì)胞的治療方法。

4、目前全球范圍內(nèi)研究中子俘獲治療的藥物研究，主要集中在硼中子俘獲治療，其主要原理：利用進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)含硼化合物，能特異性俘獲低能中子發(fā)生強(qiáng)烈的局部核反應(yīng)，繼而分裂成一個(gè)α粒子和一個(gè)7li反沖核，由于釋放的等γ粒子碎片能量較高，且在較短的射程內(nèi)釋放完全部能量；而非腫瘤細(xì)胞內(nèi)無10b濃聚，不會發(fā)生上述核反應(yīng)，故該技術(shù)能極具特異性地殺傷腫瘤細(xì)胞，對非腫瘤組織的破壞較小。但該藥物要富集高豐度的10b,且對組織攝取藥物的靶本比有較高要求，當(dāng)前仍然存在諸多的應(yīng)用瓶頸，當(dāng)前亟需待開發(fā)藥物原料要求簡單，應(yīng)用方法簡便，且易于檢測藥物攝取情況的靶向中子俘獲藥物。

5、157gd與10b相似，同樣為自然界的非放射性元素，但157gd中子反應(yīng)截面遠(yuǎn)大于10b，約為后者的66倍。因此，157gd被認(rèn)為是目前最有可能替代10b的元素，但目前關(guān)于釓攜帶劑的研究更少，且游離157gd3+具有生物毒性。當(dāng)前亟需待開發(fā)基于釓元素引導(dǎo)的中子俘獲的藥物，且藥物具備低生物毒性、靶向攝取、適宜監(jiān)測等特點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)與不足，本發(fā)明提出了一種重金屬釓螯合psma靶向多肽的分子探針制備方法及其應(yīng)用。

2、一種重金屬釓螯合psma靶向多肽的分子探針制備方法，所述方法包含以下步驟：

3、(1)合成dota-psma多肽：

4、(2)將上述的多肽與乙腈溶液混合，加入gd標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行螯合反應(yīng)；

5、(3)加入碳酸氫銨溶液調(diào)節(jié)ph值，反應(yīng)；

6、(4)制備色譜柱純化過濾后進(jìn)行質(zhì)控、凍干，得到gd-dota-psma。

7、優(yōu)選的，所述gd標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度為1mg/ml。

8、優(yōu)選的，所述乙腈溶液的體積分?jǐn)?shù)為50％。

9、優(yōu)選的，所述dota-psma多肽與所述gd標(biāo)準(zhǔn)溶液的配比為1mg：0.3ml。

10、優(yōu)選的，所述步驟(1)中的切割時(shí)間為2h。

11、優(yōu)選的，所述步驟(1)中的凍干時(shí)間為24h。

12、優(yōu)選的，所述合成dota-psma多肽的方法包括以下步驟：

13、在2-氯三苯甲基氯樹脂中加入二氯甲烷浸泡，再加入20％哌啶和二甲基甲酰胺溶液，進(jìn)行氮?dú)夤呐莘磻?yīng)，用二甲基甲酰胺溶液洗滌，在c端9-芴甲氧羰基-賴氨酸-羥基和1-羥基苯并三唑中加入無水二氯甲烷n,n-二異丙基乙胺，進(jìn)行氮?dú)夤呐莘磻?yīng)，反應(yīng)結(jié)束后再加入甲醇和二氯甲烷，反應(yīng)；

14、將c端第二位9-芴甲氧羰基-賴氨酸-羥基和1-羥基苯并三唑在二甲基甲酰胺溶解；再加入n,n'-二異丙基碳二亞胺，混合，加入到2-氯三苯甲基氯樹脂，進(jìn)行氮?dú)夤呐莘磻?yīng)；

15、將dota、3-叔丁氧羰基和1-羥基苯并三唑在二甲基甲酰胺溶液溶解；再加入n,n'-二異丙基碳二亞胺，混合，加入到2-氯三苯甲基氯樹脂中，進(jìn)行氮?dú)夤呐莘磻?yīng)；用切割試劑切割，用乙醚沉降得到粗品肽，然后進(jìn)行多肽純化，凍干得到dota-psma多肽。

16、優(yōu)選的，所述切割試劑為反式脂肪酸、水、乙二胺四乙酸以及三異丙基硅烷。

17、一種金屬釓螯合psma靶向多肽的分子探針，所述分子探針的結(jié)構(gòu)式為：

18、

19、上述制備方法制得的金屬釓螯合psma靶向多肽的分子探針或者上述金屬釓螯合psma靶向多肽的分子探針在制備中子俘獲治療藥物以及前列腺膜抗原靶向的磁共振分子成像中的應(yīng)用。

技術(shù)特征：

1.一種金屬釓螯合psma靶向多肽的分子探針制備方法，其特征在于，所述方法包含以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的金屬釓螯合psma靶向多肽的分子探針制備方法，其特征在于，所述gd標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度為1mg/ml。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的金屬釓螯合psma靶向多肽的分子探針制備方法，其特征在于，所述乙腈溶液的體積分?jǐn)?shù)為50％。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的金屬釓螯合psma靶向多肽的分子探針制備方法，其特征在于，所述dota-psma多肽與所述gd標(biāo)準(zhǔn)溶液的配比為1mg：0.3ml。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的金屬釓螯合psma靶向多肽的分子探針制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中的切割時(shí)間為2h。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的金屬釓螯合psma靶向多肽的分子探針制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中的凍干時(shí)間為24h。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的金屬釓螯合psma靶向多肽的分子探針制備方法，其特征在于，所述合成dota-psma多肽的方法包括以下步驟：

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的金屬釓螯合psma靶向多肽的分子探針制備方法，其特征在于，所述切割試劑為反式脂肪酸、水、乙二胺四乙酸以及三異丙基硅烷。

9.一種金屬釓螯合psma靶向多肽的分子探針，其特征在于，所述分子探針的結(jié)構(gòu)式為：

10.權(quán)利要求1～8任一所述制備方法制得的金屬釓螯合psma靶向多肽的分子探針或者權(quán)利要求9所述的金屬釓螯合psma靶向多肽的分子探針在制備中子俘獲治療藥物以及在前列腺膜抗原靶向的磁共振分子成像中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種金屬釓螯合PSMA靶向多肽的分子探針制備方法及其應(yīng)用，本發(fā)明屬于放射治療學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明通過在PSMA多肽偶聯(lián)連雙功能螯合劑DOTA，然后利用偶聯(lián)DOTA的PSMA多肽螯合Gd<supgt;3+</supgt;，制備得Gd?DOTA?PSMA分子探針，Gd?DOTA?PSMA對前列腺癌腫瘤模型在中子俘獲治療中具有靶向作用,可望實(shí)現(xiàn)前列腺癌的多模態(tài)靶向分子水平中子俘獲治療。這是一種具有良好臨床應(yīng)用前景的新治療模式，有望最終改善前列腺癌病人的預(yù)后。

技術(shù)研發(fā)人員：龐小溪,謝亮,秦甲霖,趙夢,李飛,陳妮,洪兵
受保護(hù)的技術(shù)使用者：安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/21