膽紅素鈉的制備方法和應用
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種生化藥物的制備方法和應用，特別涉及一種膽紅素鈉的制備方 法，和膽紅素鈉在制備原料藥物或成品藥物中的應用。
【背景技術(shù)】
[0002] 膽紅素分兩類，即結(jié)合膽紅素，如膽紅素鈉，膽紅素鈣。和非結(jié)合膽紅素，如游離膽 紅素。
[0003] 人體內(nèi)的膽紅素主要來源于血紅蛋白的分解代謝，傳統(tǒng)觀念認為膽紅素是人體內(nèi) 的一種有害物質(zhì)，濃度越低越好，但隨著近年來人們對其研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)游離膽紅 素不溶于水，不具有生理效能。以往一般文章中所述"膽紅素"，實為膽紅素鈉。研究更進 一步證明，膽紅素鈉是人體內(nèi)的一種重要生化物質(zhì)。正常人血液中含膽紅素鈉12. 4±8. 1 umol/L。最新研究發(fā)現(xiàn)，膽紅素鈉是一種非常重要的生理性抗氧化劑，它能消滅體內(nèi)的 自由基，阻止低密度脂蛋白（LDL)氧化為氧化型低密度脂蛋白（0X-LDL)，而氧化型低密度 脂蛋白（0X-LDL)是形成血管斑塊的重要因素。因此，維持血清正常濃度膽紅素鈉可以減少 動脈粥樣斑快的形成。而體內(nèi)低膽紅素鈉濃度則可增加其發(fā)病率。由于游離膽紅素不溶于 水，不能為人體吸收，更不能發(fā)揮抗氧化功能。而膽紅素鈉極易溶于水，故能為人體吸收，并 能發(fā)揮抗氧化功能。由于本發(fā)明的出現(xiàn)，使得大規(guī)模生產(chǎn)膽紅素鈉成為可能，也使得臨床的 廣泛應用成為可能，實乃人類之最大福音。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供膽紅素鈉的制備方法和應用，其制備方法比較簡單，適合大 規(guī)模生產(chǎn)，并且用于生產(chǎn)新型人工牛黃或體外培育牛黃或其他天然牛黃代替品，并成為治 療心腦血管疾病的藥物或治療癌癥的藥物或抗衰老藥物或用于高勞動強度人員的營養(yǎng)補 充劑等的有效成分，取得很好的治療效果。
[0005] 本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：膽紅素鈉的制備方法，其特征在于所述的方法包括 如下的步驟： (1) 取游離膽紅素和氫氧化鈉溶液，其中，所述氫氧化鈉溶液的濃度為3%、4%、5%之一 種，所述游離膽紅素和氫氧化鈉溶液按質(zhì)量比1 :3. 5、或1:4、或1 :5之一種，合并進行研 磨攪拌，直至全部轉(zhuǎn)化成暗紅色即可停止攪拌，得到第一階段的膽紅素鈉；在此步驟中，優(yōu) 選方案是，所述的氫氧化鈉溶液的濃度為4%，所述游離膽紅素和氫氧化鈉溶液按質(zhì)量比1 : 3. 5混合，最終可以得到殘留膽紅素最少的第一階段的膽紅素鈉； (2) 將第一階段的膽紅素鈉進行真空干燥處理，使其變成凝塊狀，經(jīng)粉碎處理成粉末 狀，然后按體積比加入1:1一 1:1. 5的二甲胺、四氯化碳、或三氯甲烷洗液，充分攪拌，真空 抽濾，除去黃色的二甲胺、四氯化碳或三氯甲烷洗液，如此反復處理，直至濾出的二甲胺、四 氯化碳、三氯甲烷洗液無黃色為止，得到第二階段的膽紅素鈉； (3) 將第二階段的膽紅素鈉進行真空干燥處理，再經(jīng)過粉碎處理，得到粉末狀的、純度 為90%以上，含水率彡2. 0%的成品膽紅素鈉。
[0006] 所述膽紅素鈉用于制備新型人工牛黃或體外培植牛黃或其他天然牛黃替代品或 用于制備高勞動強度人員的營養(yǎng)補充劑。
[0007] 所述新型人工牛黃或體外培育牛黃或其他天然牛黃替代品之用于制備治療心腦 血管疾病的藥物、治療癌癥的藥物、用于抗衰老藥物、用于制備高勞動強度人員的營養(yǎng)補充 劑；所述治療心腦血管疾病的藥物、治療癌癥的藥物、用于抗衰老藥物和用于高勞動強度人 員的營養(yǎng)補充劑均含有本發(fā)明的有效治療量的膽紅素鈉。
[0008] 本發(fā)明的技術(shù)要點說明： (a) 在步驟（1)中，通過游離膽紅素與氫氧化鈉的化學反應，生成膽紅素鈉，為保證反應 的質(zhì)量，必須充分研磨攪拌； (b) 采用物理方法去除第一階段的膽紅素鈉中殘留的游離膽紅素，可使用二甲胺、四氯 化碳、或三氯甲烷均可除去游離膽紅素，利用游離膽紅素易溶于二甲胺、四氯化碳、或三氯 甲烷或三氯甲烷，而膽紅素鈉不溶于二甲胺、四氯化碳、或三氯甲烷的特性，得以除去游離 膽紅素； (c) 為了讓膽紅素鈉能夠達到可使用的狀態(tài)，需要進行干燥和粉碎處理，降低含水率， 純度達90%以上，含水率< 2. 0%。使其變成粉末狀，才可以投入使用； (d) 患有心腦血管疾病或抗衰老藥物或高勞動強度人員的營養(yǎng)補充劑的人員在服用含 有膽紅素鈉的藥物后，身體反應比較溫和，無反復，無副作用，體內(nèi)的膽紅素鈉指標恢復正 常水準； (e) 膽紅素鈉作為抗衰老藥物的有效組分，能有效地清除體內(nèi)自由基，減緩人體的衰老 過程； (f) 膽紅素鈉作為高勞動強度人員的營養(yǎng)補充劑之有效組分，能有效地減少試驗動物 外周淋巴細胞、肝細胞的凋亡。
[0009] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：制備方法比較簡單，適合大規(guī)模生產(chǎn)， 先通過化學方法提煉出膽紅素鈉，然后再通過物理方法去除殘留的雜質(zhì)，得到的膽紅素鈉 純度極高，使用價值很強，可以作為治療心腦血管疾病的藥物或治療癌癥的藥物或抗衰老 藥物或的重要組分或作為高勞動強度人員的營養(yǎng)補充劑之有效組分。
【具體實施方式】
[0010] 實施例：膽紅素鈉的制備方法，包括如下的步驟： (1)取游離膽紅素和氫氧化鈉溶液，其中，所述氫氧化鈉溶液的濃度為3%、4%、5%之一， 所述游離膽紅素和氫氧化鈉溶液按質(zhì)量比1 :3. 5 ;1:4 ;1 :5之一合并進行研磨攪拌，直至 全部轉(zhuǎn)化成暗紅色即可停止攪拌，其化學反應式為： C33H36N406+2Na0H - C33H34N406Na2+2H 20 得到第一階段的膽紅素鈉。
[0011] 在此步驟中，優(yōu)選方案是，所述的氫氧化鈉溶液的濃度為4%，所述游離膽紅素和氫 氧化鈉溶液按質(zhì)量比1 :3. 5混合，最終可以得到殘留游離膽紅素最少的第一階段的膽紅素 鈉。比例不當，研磨不充分均會殘留過多的游離膽紅素。
[0012] (2)將第一階段的膽紅素鈉進行真空干燥處理，使其變成凝塊狀，經(jīng)粉碎處理成粉 末狀，然后按體積比加入1:1一 1:1. 5的二甲胺、四氯化碳、或三氯甲烷洗液，充分攪拌，真 空抽濾，除去黃色的二甲胺、四氯化碳或三氯甲烷洗液，如此反復處理，直至濾出的二甲胺、 四氯化碳、三氯甲烷洗液無黃色為止。由于游離膽紅素可溶于二甲胺、四氯化碳、或三氯甲 烷，而膽紅素鈉不溶于二甲胺、四氯化碳、或三氯甲烷的特性，故可除去第一階段的膽紅素 鈉中殘留的游離膽紅素，得到第二階段的膽紅素鈉；（3)將第二階段的膽紅素鈉置于常溫 或真空環(huán)境下進行干燥處理，使其凝成塊狀的膽紅素鈉，再經(jīng)過粉碎后得到粉末狀的成品 膽紅素鈉，為保證其使用效果，純度> 90%，含水率< 2. 0%。
[0013] 應用例：
其中，P < 0, 05 ;HT-29是結(jié)腸癌細胞。
[0014] 片仔癀是由牛黃、麝香、蛇膽、三七等組成，其中牛黃是主要成份，近代研究證明， 牛黃中的重要成份是膽紅素鈉。
[0015] 實驗表明：當藥物濃度為250 yg / mL時，細胞生長的呈明顯的抑制作用。當 藥物濃度為500 yg /mL時，HT-29細胞胞質(zhì)混濁，細胞體積縮小，細胞脫落而死亡。
[0016] 例二： 冠心病組與正常對照組服用膽紅素鈉，一日三次，一次l〇mg，口服，共60天后，測定結(jié) 果：
其中，冠心病組與正常對照組比較P < 0. 05。
[0017] 例三： 冠心病組與對照組服用膽紅素鈉，一日三次，一次l〇mg，口服，共60天后。
[0018] 測定血清 TC、TG、LDL (u mol/L)結(jié)果：
其中，冠心病組與對照組比較P < 0. 05。
[0019] 實驗數(shù)據(jù)表明：膽紅素鈉能夠有效地治療冠心病。
[0020] 例四： 膽紅素鈉對大鼠運動狀態(tài)的影響。
[0021] 取SD大白鼠24只，雌雄不限，每組8只，共三組。其中力竭時對照組和力竭后補 充膽紅素組。經(jīng)口灌服膽紅素鈉液，按公斤/體重/0.144 mg/次/只，每日三次。安靜對 照組經(jīng)口灌服同體積的蒸餾水。48小時后取血清，測總膽紅素。結(jié)果見下表：
其中，與安靜組比較P< 〇.〇1，與力竭組比較P< 0.05。
[0022] 實驗數(shù)據(jù)表明：膽紅素鈉能夠應用于高勞動強度人員的營養(yǎng)補充劑。
[0023] 例五： 膽紅素鈉對各組外周淋巴細胞、肝細胞凋亡的影響。
[0024] 取SD大白鼠24只，雌雄不限，每組8只，共三組。其中力竭時對照組和力竭后補 充膽紅素組。經(jīng)口灌服膽紅素鈉液，按公斤/體重/0.144 mg/次/只，每日三次。安靜對 照組經(jīng)口灌服同體積的蒸餾水。48小時后取血清，測外周淋巴細胞數(shù)，另取鼠肝，勻漿器打 漿，作肝細胞計數(shù)，結(jié)果見下表：
其中，SD是標準差。
[0025] 實驗數(shù)據(jù)表明：膽紅素鈉能夠有效地延緩衰老過程。
【主權(quán)項】
1. 膽紅素鈉的制備方法，其特征在于所述的方法包括如下的步驟： (1) 混合游離膽紅素和氫氧化鈉溶液，其中，所述氫氧化鈉溶液的濃度為3%、4%、5%之 一，所述游離膽紅素和氫氧化鈉溶液按質(zhì)量比1 :3. 5、1:4、1 :5之一合并進行研磨攪拌，直 至全部轉(zhuǎn)化成暗紅色即可停止攪拌，得到第一階段的膽紅素鈉； (2) 將第一階段的膽紅素鈉進行真空干燥處理，使其變成凝塊狀，經(jīng)粉碎處理成粉末 狀，然后按體積比加入1:1一 1:1. 5的二甲胺、四氯化碳、或三氯甲烷洗液中之一，充分攪 拌，真空抽濾，除去黃色的二甲胺、四氯化碳或三氯甲烷洗液，如此反復處理，直至濾出的二 甲胺、四氯化碳、三氯甲烷洗液無黃色為止，得到第二階段的膽紅素鈉； (3) 將第二階段的膽紅素鈉進行真空干燥處理，再經(jīng)過粉碎處理，得到粉末狀的成品膽 紅素鈉。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（1)中所述的氫氧化鈉溶液的濃 度為4%,所述游離膽紅素和氫氧化鈉溶液按質(zhì)量比1 :3. 5混合。3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項所述的制備方法，其特征在于步驟（3)中干燥處理處于 50°C~80°C真空環(huán)境中。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的制備方法，其特征在于所述成品膽紅素鈉的純度 為90%以上，含水率< 2. 0%。5. 膽紅素鈉的應用，其特征在于所述膽紅素鈉用于制備新型人工牛黃或體外培植牛黃 或其他天然牛黃替代品。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的應用，其特征在于所述新型人工牛黃或體外培育牛黃或其他 天然牛黃替代品之用于制備治療心腦血管疾病的藥物、治療癌癥的藥物、用于抗衰老藥物； 用于制備高勞動強度人員的營養(yǎng)補充劑；所述治療心腦血管疾病的藥物、治療癌癥的藥物、 用于抗衰老藥物和用于高勞動強度人員的營養(yǎng)補充劑均含有本發(fā)明的有效治療量的膽紅 素鈉。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種生化藥物的制備方法和應用，特別涉及膽紅素鈉的制備方法，和膽紅素鈉在制備原料藥物或成品藥物中的應用。首先利用游離膽紅素和氫氧化鈉溶液合成膽紅素鈉，然后利用物理法去除膽紅素鈉中的膽紅素雜質(zhì)，經(jīng)過真空干燥和粉碎處理后得到純度90%以上的膽紅素鈉。該制備方法比較簡便，能夠得到純度很高的膽紅素鈉，適合大規(guī)模生產(chǎn)。膽紅素鈉應用于制備新型人工牛黃或體外培植牛黃或其他天然牛黃替代品，治療心腦血管疾病的藥物、治療癌癥的藥物、用于抗衰老藥物和用于高勞動強度人員的營養(yǎng)補充劑中均含有有效治療量的膽紅素鈉。
【IPC分類】A61P35/00, A61K31/409, A61P3/02, A61K35/413, A61P39/06, C07D207/44, A61P9/00
【公開號】CN105399655
【申請?zhí)枴緾N201410422571
【發(fā)明人】張恒洲
【申請人】張恒洲
【公開日】2016年3月16日
【申請日】2014年8月26日