一種表皮生長因子受體抑制劑的氫溴酸鹽新晶型及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及N-(3-(2-(4-(4-乙?；哙?1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)的氫溴酸鹽的新晶型及其制備方法。本發(fā)明的式(I)化合物的氫溴酸鹽的新晶型，具有良好的穩(wěn)定性、工藝可開發(fā)和易處理性等有利性能，且制備方法簡單，成本低廉，對未來該藥物的優(yōu)化和開發(fā)具有重要價值。
【專利說明】
一種表皮生長因子受體抑制劑的氫溴酸鹽新晶型及其制備 方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及化學醫(yī)藥領域，特別是涉及N-(3-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基）-2-甲 氧基苯基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基氨基）苯基）丙烯酰胺）的氫溴酸鹽新晶型及 其制備方法。
【背景技術】
[0002] N-(3-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基）-2_甲氧基苯基氨基）-5-(三氟甲基）嘧 陡-4-基氨基）苯基）丙烯酰胺）（又名C01686)，由克洛維斯腫瘤公司（Clovis Oncology) 首先研發(fā)，是一種新穎的口服、靶向共價（不可逆）突變型的第三代表皮生長因子受體 (EGFR)抑制劑，能夠抑制關鍵激活突變和T790耐藥突變，使野生型EGFR信號閑置。該藥開 發(fā)用于攜帶初始激活EGFR突變及主要抗性突變T790M的NSCLC患者的治療。2014年5月 20日，F(xiàn)DA已授予實驗性藥物C01686突破性療法認定，作為一種單藥療法，用于攜帶T790M 的二線EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC)的治療。C01686目前處在臨床II期階段，其結構 如式（I)所示：
[0003]
[0004] 目前，專利W02013138495公開了 C01686的多種游離堿的晶型；專利 W02013138502公開了其氫溴酸鹽的多種晶型和其他鹽的晶型。
[0005] C01686早期研究使用的是的游離堿形式，但因其氫溴酸鹽形式可提高藥物利用 性、降低變異性，在2013年8月臨床改用其氫溴酸鹽。
[0006] 基于此，本發(fā)明的發(fā)明人對式（I )化合物的氫溴酸鹽進行了研究和篩選，令人驚 奇的是，本發(fā)明的發(fā)明人找到了更適合藥物開發(fā)的氫溴酸鹽晶型。并且，本發(fā)明的新晶型穩(wěn) 定性好、工藝簡單易于操作、適合儲存和工業(yè)化生產(chǎn)，為藥物的后續(xù)開發(fā)提供了新的選擇。

【發(fā)明內容】

[0007] 本發(fā)明提供了式（I )化合物的氫溴酸鹽的五種新晶型及其制備方法。本發(fā)明提 供的氫溴酸鹽的新晶型適于藥物研究和工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 本發(fā)明的一個目的是提供式（I )化合物的氫溴酸鹽的一種新晶型，本發(fā)明中命 名為晶型A。
[0009] 本發(fā)明提供的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為 9. 2° ±0. 2°、20. 7° ±0. 2°、18. Γ ±0. 2° 處具有特征峰。
[0010] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 11. 4° ±0.2°、18. 5° ±0.2°、25. 2° ±0.2° 處具有特征峰。
[0011] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為24.5°±0.2°、26.1°±0.2°、31.1°±0.2°處具有特征峰。
[0012] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本如圖1所 /_J、1 〇
[0013] 本發(fā)明的另一個目的是提供式（I )化合物氫溴酸鹽晶型A的制備方法，其特征 在于，其制備方法包括將式（I )化合物氫溴酸鹽在醇類和鹵代烴的混合溶劑中在不高于 50°C的條件下攪拌，收集固體即可得到。
[0014] 更進一步的，所述醇類溶劑優(yōu)選甲醇，所述鹵代烴優(yōu)選氯仿。
[0015] 本發(fā)明的另一個目的是提供式（I )化合物的氫溴酸鹽的另一種新晶型，本發(fā)明 中命名為晶型B。
[0016] 本發(fā)明提供的晶型B，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為 8. 2° ±0.2°、15. 9° ±0.2°、22. 4° ±0.2° 處具有特征峰。
[0017] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型B，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 10. Γ ±0. 2°、18. 2° ±0. 2°、23. Γ ±0. 2° 處具有特征峰。
[0018] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型B，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為21.2°±0.2°、24.7°±0.2°、27.3°±0.2°處具有特征峰。
[0019] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型B，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本如圖2所 /_J、1 〇
[0020] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型B，其特征在于，在加熱至64.6 °C、107.9 °C、 227. 6°C附近分別開始出現(xiàn)吸熱峰，其差示掃描量熱圖基本如圖3所示。
[0021] 本發(fā)明的另一個目的是提供式（I )化合物氫溴酸鹽晶型B的制備方法，其特征 在于，其制備方法包括將式（I )化合物的氫溴酸鹽在醇類和醚類的混合溶劑中室溫條件 下攪拌，收集固體即可得到。
[0022] 更進一步的，所述醇類溶劑優(yōu)選甲醇，所述醚類溶劑優(yōu)選甲基叔丁基醚。本發(fā)明的 另一個目的是提供式（I )化合物的氫溴酸鹽的另一種新晶型，本發(fā)明中命名為晶型C。
[0023] 本發(fā)明提供的晶型C，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為 8.Γ ±0.2°、16·Γ ±0.2°、24.8° ±0.2° 處具有特征峰。
[0024] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型C，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 10.4° ±0.2°、20. 3° ±0.2°、23. 3° ±0.2° 處具有特征峰。
[0025] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型C，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為13.3°±0.2°、14.7°±0.2°、16.2°±0.2°處具有特征峰。
[0026] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型C，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本如圖4所 /_J、1 ο
[0027] 本發(fā)明的另一個目的是提供式（I )化合物氫溴酸鹽晶型C的制備方法，其特征 在于，其制備方法包括將式（I )化合物的氫溴酸鹽在醇類和酯類的混合溶劑中室溫條件 下攪拌，收集固體，干燥即可得到。
[0028] 更進一步的，所述醇類溶劑優(yōu)選甲醇，所述醚類酯類溶劑優(yōu)選乙酸乙酯。本發(fā)明的 另一個目的是提供式（I )化合物的氫溴酸鹽的另一種新晶型，本發(fā)明中命名為晶型D。
[0029] 本發(fā)明提供的晶型D，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為 7.9° ±0.2°、22· 8° ±0.2°、24· 5° ±0.2° 處具有特征峰。
[0030] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型D，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 20.0° ±0.2°、26· 7° ±0.2°、21· 8° ±0.2° 處具有特征峰。
[0031] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型D，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為12.6° ±0.2°、18. 5° ±0.2°處具有特征峰。
[0032] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型D，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本如圖5所 /_J、1 〇
[0033] 本發(fā)明的另一個目的是提供式（I )化合物氫溴酸鹽晶型D的制備方法，其特征 在于，其制備方法包括將式（I )化合物和氫溴酸溶液以一定摩爾比的配比在純水中低溫 攪拌析晶，收集并干燥固體得到。
[0034] 更進一步的，所述式（I )化合物與氫溴酸的反應摩爾比介于1:1到1:2。本發(fā)明 的另一個目的是提供式（I )化合物的氫溴酸鹽的另一種新晶型，本發(fā)明中命名為晶型E。
[0035] 本發(fā)明提供的晶型E，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為 7. 2° ±0.2°、12. 2° ±0.2°、21. 7° ±0.2° 處具有特征峰。
[0036] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型E，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 14.5° ±0. 2°、23. Γ ±0. 2°、27. 5° ±0. 2° 處具有特征峰。
[0037] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型E，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為13.9°±0.2°、19.3°±0.2°、25.6°±0.2°處具有特征峰。
[0038] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型E，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本如圖6所 /_J、1 〇
[0039] 本發(fā)明的另一個目的是提供式（I )化合物氫溴酸鹽晶型E的制備方法，其特征 在于，其制備方法包括將式（I )化合物和氫溴酸溶液以一定摩爾比的配比在純水中低溫 攪拌析晶，收集固體得到。
[0040] 更進一步的,所述式（I )化合物與氫溴酸的反應摩爾比介于1:1到1:2。
[0041] 本發(fā)明提供的氫溴酸鹽的新晶型具有較好的穩(wěn)定性，適合長期儲存，且制備工藝 簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0042] 本發(fā)明提供的式（I )化合物氫溴酸鹽的新晶型可用于治療癌癥藥物的制備，特 別是用于治療非小細胞肺癌藥物的制備。
[0043] 藥用組合物，是以式（I )化合物氫溴酸鹽的新晶型為活性成分，添加藥物常用輔 料制備而成。
【附圖說明】
[0044] 圖1為氫溴酸鹽晶型A的XRPD圖
[0045] 圖2為氫溴酸鹽晶型B的XRPD圖
[0046] 圖3為氫溴酸鹽晶型B的DSC圖
[0047] 圖4為氫溴酸鹽晶型C的XRPD圖
[0048] 圖5為氫溴酸鹽晶型D的XRPD圖
[0049] 圖6為氫溴酸鹽晶型E的XRPD圖
【具體實施方式】
[0050] 以下將通過具體實施例進一步闡述本發(fā)明，但并不用于限制本發(fā)明的保護范圍。 本領域技術人員可在權利要求范圍內對制備方法和使用儀器作出改進，這些改進也應視為 本發(fā)明的保護范圍。因此，本發(fā)明專利的保護范圍應以所附權利要求為準。
[0051] 本發(fā)明中所述的氫溴酸溶液是指通過市售的方式得到的質量濃度為40 %的氫溴 酸水溶液。
[0052] 本發(fā)明中所用到的縮寫的解釋如下：
[0053] XRPD :X射線粉末衍射
[0054] DSC :差示掃描量熱分析
[0055] 本發(fā)明所述的X射線粉末衍射圖在Panalytical Empyrean X射線粉末衍射儀上 采集。本發(fā)明所述的X射線粉末衍射的方法參數(shù)如下：
[0056] X射線反射參數(shù)：Cu，Κ α
[0057] Κα? (A): 1. 540598 ；K?2 (A): 1. 544426
[0058] Κ α 2/K α 1 強度比例：〇· 50
[0059] 電壓：45仟伏特（kV)
[0060] 電流：40毫安培（mA)
[0061] 掃描范圍：自3.0至40.0度
[0062] 本發(fā)明所述的差示掃描量熱分析（DSC)圖在TA Q2000上采集。本發(fā)明所述的差 示掃描量熱分析（DSC)的方法參數(shù)如下：
[0063] 掃描速率：10°C/min
[0064] 保護氣體：氮氣
[0065] 實施例1
[0066] 式（I )化合物氫溴酸鹽晶型A的制備方法：
[0067] 將8. Omg式（I )化合物的氫溴酸鹽加入到0· 9mL的甲醇與氯仿體積比為3:50 的混合溶劑中，室溫條件下攪拌48小時。
[0068] 本實施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表1所示。其XRPD圖如圖1所示。 [0069] 表1晶型A的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)
[0070]
[0071]
[0072] 實施例2
[0073] 式（I )化合物氫溴酸鹽晶型A的制備方法：
[0074] 將8. Omg式（I )化合物的氫溴酸鹽加入到0· 9mL的甲醇與氯仿體積比為3:50 的混合溶劑中，50°C條件下攪拌48小時。
[0075] 本實施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表2所示。
[0076] 表2晶型A的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)
[0077]
[0078]

[0079] 實施例3
[0080] 式（I )化合物氫溴酸鹽晶型B的制備方法：
[0081] 將8. 2mg式（I )化合物的氫溴酸鹽加入到0· 9mL的甲醇與甲基叔丁基醚體積比 為3:25的混合溶劑中，室溫條件下攪拌48小時。
[0082] 本實施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表3所示。其XRH)圖如圖2,其DSC 圖如圖3所示。
[0083] 表3晶型B的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)
[0084]
[0085]
[0086] 實施例4
[0087] 式（I )化合物氫溴酸鹽晶型C的制備方法：
[0088] 將8. Omg式（I )化合物的氫溴酸鹽加入到0· 9mL的甲醇與乙酸乙酯體積比為 3:25的混合溶劑中，室溫條件下攪拌48小時。
[0089] 本實施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表4所示。其XRPD圖如圖4。
[0090] 表4晶型C的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)
[0091]
[0092]
[0093] 實施例5
[0094] 式（I )化合物氫溴酸鹽晶型D的制備方法：
[0095] 將10. 2mg式（I )化合物加入到0· 2mL的純水中，緩慢加入1當量質量濃度為 40%的氫溴酸溶液，5°C條件下攪拌12小時。離心去除上清液，在室溫下干燥即可得到。
[0096] 本實施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表5所示。其XRPD圖如圖5。
[0097] 表5晶型D的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)
[0098]
[0099]
[0100] 實施例6
[0101] 式（I )化合物氫溴酸鹽晶型E的制備方法：
[0102] 將10. 2mg式（I )化合物加入到0· 2mL的純水中，緩慢加入1當量的質量濃度為 40%的氫溴酸溶液，5°C條件下攪拌12小時，收集固體即可得到。
[0103] 本實施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表6所示。其XRPD圖如圖6。
[0104] 表6晶型E的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)
[0105]
[0106]
【主權項】
1. 一種式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型A,其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為9.2° ±0. 2°、20. 7° ±0. 2°、 18. Γ ±0. 2。、11.4。±0. 2。、18. 5?！?. 2。、25. 2?！?. 2。處具有特征峰。2. 根據(jù)權利要求1所述的式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型A，其特征還在于，其X射 線粉末衍射圖在2theta值為24. 5?！?. 2°、26. Γ ±0. 2°、31. Γ ±0. 2°處具有特征 峰。3. 根據(jù)權利要求1所述的式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型A，其特征在于，其X射線粉 末衍射圖基本上與圖1一致。4. 一種制備式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型A的方法，其特征在于，包括將式（I )化 合物的氨漠酸鹽在醇類和因代姪的混合溶劑中攬拌析晶，收集固體得到；所述醇類溶劑優(yōu) 選甲醇，所述因代姪優(yōu)選氯仿。5. -種式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型B，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 8.2。 ±0.2。、15.9。 ±0.2。、22.4。 ±0.2。、10.Γ ±0.2。、18.2。 ±0.2。、23. Γ ±0. 2°處具有特征峰。6. 根據(jù)權利要求5所述的式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型Β，其特征還在于，其X射 線粉末衍射圖在2地6*曰值為21.2°±0.2°、24.7°±0.2°、27.3°±0.2°處具有特征 峰。7. 根據(jù)權利要求5所述的式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型Β，其特征在于，其X射線粉 末衍射圖基本上與圖2-致。8. -種制備式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型Β的方法，其特征在于，包括將式（I )化 合物的氨漠酸鹽在醇類和離類的混合溶劑中攬拌析晶，收集固體得到；所述醇類溶劑優(yōu)選 甲醇，所述離類優(yōu)選甲基叔了基離。9. 一種式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型C，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 8.Γ ±0.2。、16.Γ ±0.2。、24.8。 ±0.2。、10.4。 ±0.2。、20.3。 ±0.2。、 23. 3° ±0.2°處具有特征峰。10. 根據(jù)權利要求9所述的式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型C，其特征還在于，其X射 線粉末衍射圖在2theta值為13.3。±0.2°、14. 7° ±0.2°、16. 2° ±0.2°處具有特征 峰。11. 根據(jù)權利要求9所述的式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型C，其特征在于，其X射線 粉末衍射圖基本上與圖4 一致。12. -種制備式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型C的方法，其特征在于，包括將式（I ) 化合物的氨漠酸鹽在醇類和醋類的混合溶劑中攬拌析晶，收集固體得到；所述醇類溶劑優(yōu) 選甲醇，所述醋類優(yōu)選己酸己醋。13. -種式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型D，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 7.9。 ±0. 2。、22. 8。 ±0. 2。、24. 5。 ±0. 2。、20. 0。 ±0. 2。、26. 7。 ±0. 2。、 21.8° ±0.2°處具有特征峰。14. 根據(jù)權利要求13所述的式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型D，其特征還在于，其X射 線粉末衍射圖在2theta值為12. 6?！?. 2°、18. 5° ±0. 2°處具有特征峰。15. 根據(jù)權利要求13所述的式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型D，其特征在于，其X射線 粉末衍射圖基本上與圖5 -致。16. -種制備式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型D的方法，其特征在于，包括將式（I ) 化合物和氨漠酸溶液W-定摩爾比的配比在純水中低溫攬拌析晶，收集并干燥固體得到； 所述式（I )化合物與氨漠酸的反應摩爾比介于1:1到1:2。17. -種式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型E，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 7. 2。 ±0. 2。、12. 2。 ±0. 2。、21.7。 ±0. 2。、14. 5。 ±0. 2。、23. Γ ±0. 2。、 27. 5° ±0.2°處具有特征峰。18. 根據(jù)權利要求17所述的式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型E，其特征還在于，其X射 線粉末衍射圖在2theta值為13.9。±0.2°、19. 3° ±0.2°、25. 6° ±0.2°處具有特征 峰。19. 根據(jù)權利要求17所述的式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型E，其特征在于，其X射線 粉末衍射圖基本上與圖6 -致。20. -種制備式（I )化合物的氨漠酸鹽晶型E的方法，其特征在于，包括將式（I ) 化合物和氨漠酸溶液W-定摩爾比的配比在純水中低溫攬拌析晶，收集固體得到；所述式 (I )化合物與氨漠酸的反應摩爾比介于1:1到1:2。
【文檔編號】A61K31/506GK105837518SQ201510019173
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2015年1月14日
【發(fā)明人】陳敏華, 張炎鋒, 劉凱, 張曉宇, 王鵬, 李丕旭
【申請人】蘇州晶云藥物科技有限公司, 蘇州鵬旭醫(yī)藥科技有限公司