一種2-氨基-5-氯-n，3-二甲基苯甲酰胺的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種2?氨基?5?氯?N，3?二甲基苯甲酰胺的合成方法，屬于有機化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明是以甲苯為原料，首先在N?羥基鄰苯二甲酰亞胺和乙酰丙酮鈷的催化下，氧化生成苯甲酸，然后與氯氣發(fā)生取代反應(yīng)生成3，5?二氯苯甲酸，再用屏蔽試劑屏蔽掉5位氯，用格式試劑將3位氯發(fā)生甲基取代生成3?甲基?5?氯苯甲酸，再在濃硫酸的催化下與硝酸發(fā)生硝基取代生成2?硝基?3?甲基?5?氯苯甲酸，然后在催化加氫，將硝基還原成氨基，最后在N，N'?二異丙基碳二亞胺與1?羥基苯并三唑的作用下得到中間體，中間體與甲胺反應(yīng)得到2?氨基?5?氯?N，3?二甲基苯甲酰胺，本發(fā)明不僅操作簡單，而且合成收率得到了顯著的提高，提高到了92%以上。
【專利說明】
一種2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明公開了一種2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的合成方法，屬于有機化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]氯蟲苯甲酰胺是杜邦公司開發(fā)的魚尼丁受體抑制劑類殺蟲劑，該類殺蟲劑不僅對鱗翅目類害蟲有較好的活性，與現(xiàn)有殺蟲劑無互抗性，而且對哺乳動物安全，表現(xiàn)出高效、廣譜、持效和作用機理新穎等特點，因而具有廣闊的應(yīng)用空間和巨大的市場前景。2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺是合成氯蟲苯甲酰胺的重要中間體，與其相關(guān)的文獻(xiàn)報道甚少，在國內(nèi)尚無生產(chǎn)工藝，探索一條經(jīng)濟(jì)可行的合成工藝路線對氯蟲苯甲酰胺在國內(nèi)的工業(yè)化生產(chǎn)具有重要意義。據(jù)文獻(xiàn)報道，合成2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的方法主要有以下3種:(I)以2-硝基-3-甲基苯甲酸甲酯為原料，經(jīng)催化加氫、氯代和甲胺化3步得到目標(biāo)化合物。該方法在使用甲胺氣體時需要用干冰浴冷卻，不但不利于生產(chǎn)控制，且對生產(chǎn)設(shè)備的要求較高，總收率75.1%; (2)以2-乙氧基甲酰胺基-3-甲基苯甲酸為原料，依次經(jīng)環(huán)合、甲胺化和氯代3步得到目標(biāo)物。但該工藝中有氧化氫、三溴化磷等原料，使得生產(chǎn)成本較高，且原料2-乙氧基甲酰胺基-3-甲基苯甲酸不易獲得，總收率81.8%; (3)以2-硝基-3-甲基苯甲酸甲酯為原料，依次經(jīng)甲胺化、鐵粉還原和氯代3步反應(yīng)得到最終產(chǎn)品，總收率84.0%，此合成方法雖然操作簡單，但用鐵粉會產(chǎn)生三廢問題。因此，研究一條簡單實用、經(jīng)濟(jì)性高、副產(chǎn)物少和環(huán)境污染小的2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺合成方法具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明主要解決的技術(shù)問題:針對目前2-氨基-5-氯-N，3_二甲基苯甲酰胺的合成中操作復(fù)雜、生廣成本尚、總收率低，最尚只有84%的冋題，提供了一種2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的合成方法，本發(fā)明是以甲苯為原料，首先在N-羥基鄰苯二甲酰亞胺和乙酰丙酮鈷的催化下氧化成苯甲酸，再催通入氯氣發(fā)生苯環(huán)上的取代，得到3，5_ 二氯苯甲酸，然后再通過屏蔽試劑、格式試劑作用生成3-甲基-5-氯苯甲酸然后在濃硫酸的催化下與硝酸氯氣反應(yīng)生成2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸，最后以N，N’_二異丙基碳二亞胺為縮合劑，1-羥基苯并三唑為縮合活化劑，得到中間體再與甲胺反應(yīng)生成2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺，本發(fā)明不僅操作簡單、步驟少，而且合成收率得到了顯著的提高，提高到了 92%以上。
[0004]為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的合成路線是:本發(fā)明涉及的2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯酰胺的合成過程包括以下步驟:
1.(1)向2001^高壓釜內(nèi)依次加入15?2(^甲苯、50?701^二氯甲烷、0.1?0.38^羥基鄰苯二甲酰亞胺和0.4?0.6g乙酰丙酮鈷，攪拌溶解后，密閉高壓釜，用氧氣置換3?5次后，加壓到3?5MPa，升溫到30?50 °C，反應(yīng)I?2h，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過濾，得到含有苯甲酸的溶液；
2.(2)將上述溶液放入裝有溫度計的100mL四口燒瓶中，再向燒瓶中加入100?120mL冰醋酸，攪拌，通入氮氣保護(hù)，升溫至40?50°C，再以10?12mL/min的速度通入30?50mL氯氣，油浴控制溶液溫度在30?40°C，反應(yīng)3?4h，得到含有3，5-二氯苯甲酸的溶液；
3.(3)向上述溶液中加入3?5g屏蔽試劑，攪拌5?lOmin，然后再加入10?20g格式試劑，反應(yīng)I?2h，得到含有3-甲基-5-氯苯甲酸的溶液，所述的屏蔽試劑為二甲基汞；
4.(4)冰水浴控制溶液溫度在O?5°C，向上述溶液中以5mL/min的速度加入5?10mL98%濃硫酸，再向其中加入20?30mLlmol/L硝酸，控制反應(yīng)溫度在40?50°C，反應(yīng)I?2h，得到含有2-硝基-3-甲基-5-氯苯甲酸的溶液；
5.(5)將上述溶液放入裝有溫度計的100mL四口燒瓶中，再向燒瓶中依次加入I?2g鋅片、40?50mL0.1mol/LNaOH，油浴控制溶液溫度為70?80°C，然后攪拌保溫反應(yīng)2?3h，反應(yīng)結(jié)束得到含有2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的溶液；
6.(6)向上述溶液中依次加入100?150mL二氯甲燒、40?50mL N，N’_二異丙基碳二亞胺、5?10 mLl-羥基苯并三唑，室溫下，攪拌反應(yīng)2?3h，再用冰水浴控制溫度為O?5 °C，邊攪拌邊將40?50mL甲胺以10mL/min滴加到溶液中，滴完后，保溫反應(yīng)2?3h，反應(yīng)結(jié)束得到含有2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的溶液；
7.(7)向上述溶液加入100?200mL去離子水、100?200mL二氯甲烷進(jìn)行萃取將，得到的有機相用按體積比為石油醚:乙酸乙酯=1:10的混合液作溶劑過層析柱，得到含有2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的溶液，然后將溶液進(jìn)行減壓蒸餾，得到白色固體，S卩2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺。
[0005]本發(fā)明的有益效果是:
(1)本發(fā)明利用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺和乙酰丙酮鈷為催化劑氧化甲苯，有利于溫和條件下將甲苯氧化成苯甲酸；
(2)本發(fā)明以N，N’_二異丙基碳二亞胺為縮合劑、1-羥基苯并三唑為縮合活化劑，避免了光氣的使用；
(3)本發(fā)明不僅操作簡單，而且合成收率得到了顯著的提高，提高到了92%以上。
【具體實施方式】
[0006]首先向200mL高壓釜內(nèi)依次加入15?20g甲苯、50?70mL 二氯甲烷、0.1?0.3gN-羥基鄰苯二甲酰亞胺和0.4?0.6g乙酰丙酮鈷，攪拌溶解后，密閉高壓釜，用氧氣置換3?5次后，加壓到3?5MPa，升溫到30?50°C，反應(yīng)I?2h，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過濾，得到含有苯甲酸的溶液;將上述溶液放入裝有溫度計的100mL四口燒瓶中，再向燒瓶中加入100?120mL冰醋酸，攪拌，通入氮氣保護(hù)，升溫至40?50°C，再以10?12mL/min的速度通入30?50mL氯氣，油浴控制溶液溫度在30?40 °C，反應(yīng)3?4h，得到含有3，5-二氯苯甲酸的溶液；向上述溶液中加入3?5g 二甲基萊，攪拌5?1min，然后再加入10?20g格式試劑，反應(yīng)I?2h，得到含有3-甲基-5-氯苯甲酸的溶液;冰水浴控制溶液溫度在O?5°C，向上述溶液中以5mL/min的速度加入5?10mL98%濃硫酸，再向其中加入20?30mLlmol/L硝酸，控制反應(yīng)溫度在40?50°C，反應(yīng)I?2h，得到含有2-硝基-3-甲基-5-氯苯甲酸的溶液;將上述溶液放入裝有溫度計的100mL四口燒瓶中，再向燒瓶中依次加入I?2g鋅片、40?50mL0.1mol/LNaOH，油浴控制溶液溫度為70?80°C，然后攪拌保溫反應(yīng)2?3h，反應(yīng)結(jié)束得到含有2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的溶液；向上述溶液中依次加入100?150mL二氯甲烷、40?50mL N，N’ -二異丙基碳二亞胺、5?10 mLl-羥基苯并三唑，室溫下，攪拌反應(yīng)2?3h，再用冰水浴控制溫度為O?50C，邊攪拌邊將40?50mL甲胺以10mL/min滴加到溶液中，滴完后，保溫反應(yīng)2?3h，反應(yīng)結(jié)束得到含有2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的溶液；向上述溶液加入100?200mL去離子水、100?200mL二氯甲烷進(jìn)行萃取將，得到的有機相用按體積比為石油醚:乙酸乙酯=1:10的混合液作溶劑過層析柱，得到含有2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的溶液，然后將溶液進(jìn)行減壓蒸餾，得到白色固體，即2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺。
[0007]實例I
首先向2001^高壓釜內(nèi)依次加入158甲苯、501^二氯甲烷、0.181羥基鄰苯二甲酰亞胺和0.4g乙酰丙酮鈷，攪拌溶解后，密閉高壓釜，用氧氣置換3次后，加壓到3MPa，升溫到30°C，反應(yīng)lh，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過濾，得到含有苯甲酸的溶液;將上述溶液放入裝有溫度計的100mL四口燒瓶中，再向燒瓶中加入10mL冰醋酸，攪拌，通入氮氣保護(hù)，升溫至40°C，再以10mL/min的速度通入30mL氯氣，油浴控制溶液溫度在30°C，反應(yīng)3h，得到含有3，5-二氯苯甲酸的溶液；向上述溶液中加入3g屏蔽試劑，攪拌5min，然后再加入1g格式試劑，反應(yīng)lh，得到含有3-甲基-5-氯苯甲酸的溶液，所述的屏蔽試劑為二甲基汞;冰水浴控制溶液溫度在O°C，向上述溶液中以5mL/min的速度加入5mL98%濃硫酸，再向其中加入20mLlmol/L硝酸，控制反應(yīng)溫度在40°C，反應(yīng)lh，得到含有2-硝基-3-甲基-5-氯苯甲酸的溶液;將上述溶液放入裝有溫度計的100mL四口燒瓶中，再向燒瓶中依次加入Ig鋅片、40mL0.1mol/LNaOH，油浴控制溶液溫度為70°C，然后攪拌保溫反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束得到含有2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的溶液；向上述溶液中依次加入10mL二氯甲烷、40mL N，N’ -二異丙基碳二亞胺、5mLl-羥基苯并三唑，室溫下，攪拌反應(yīng)2h，再用冰水浴控制溫度為O V，邊攪拌邊將40mL甲胺以10mL/min滴加到溶液中，滴完后，保溫反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束得到含有2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的溶液；向上述溶液加入10mL去離子水、10mL二氯甲烷進(jìn)行萃取將，得到的有機相用按體積比為石油醚:乙酸乙酯=1:10的混合液作溶劑過層析柱，得到含有2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的溶液，然后將溶液進(jìn)行減壓蒸餾，得到白色固體，S卩2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺。
[0008]本發(fā)明利用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺和乙酰丙酮鈷為催化劑氧化甲苯，有利于溫和條件下將甲苯氧化成苯甲酸;本發(fā)明以N，N’_二異丙基碳二亞胺為縮合劑、1-羥基苯并三唑為縮合活化劑，避免了光氣的使用;本發(fā)明簡化了操作步驟，而且合成收率得到了顯著的提尚，提尚到了92.6%ο
[0009]實例2
首先向200mL高壓釜內(nèi)依次加入18g甲苯、60mL二氯甲烷、0.2gN_羥基鄰苯二甲酰亞胺和0.5g乙酰丙酮鈷，攪拌溶解后，密閉高壓爸，用氧氣置換4次后，加壓到4MPa，升溫到40°C，反應(yīng)1.5h，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過濾，得到含有苯甲酸的溶液;將上述溶液放入裝有溫度計的100mL四口燒瓶中，再向燒瓶中加入IlOmL冰醋酸，攪拌，通入氮氣保護(hù)，升溫至45°C，再以I lmL/min的速度通入40mL氯氣，油浴控制溶液溫度在35°C，反應(yīng)3.5h，得到含有3，5-二氯苯甲酸的溶液；向上述溶液中加入4g屏蔽試劑，攪拌8min，然后再加入15g格式試劑，反應(yīng)1.5h，得到含有3-甲基-5-氯苯甲酸的溶液，所述的屏蔽試劑為二甲基汞;冰水浴控制溶液溫度在3 °C，向上述溶液中以5mL/min的速度加入8mL98%濃硫酸，再向其中加入25mLlmol/L硝酸，控制反應(yīng)溫度在45°C，反應(yīng)1.5h，得到含有2-硝基-3-甲基-5-氯苯甲酸的溶液;將上述溶液放入裝有溫度計的100mL四口燒瓶中，再向燒瓶中依次加入1.5g鋅片、45mL0.1mol/LNaOH，油浴控制溶液溫度為75 V，然后攪拌保溫反應(yīng)2.5h，反應(yīng)結(jié)束得到含有2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的溶液；向上述溶液中依次加入125mL二氯甲烷、45mL N，N’_二異丙基碳二亞胺、8 mLl-羥基苯并三唑，室溫下，攪拌反應(yīng)2.5h，再用冰水浴控制溫度為3°C，邊攪拌邊將45mL甲胺以10mL/min滴加到溶液中，滴完后，保溫反應(yīng)2.5h，反應(yīng)結(jié)束得到含有2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的溶液；向上述溶液加入150mL去離子水、150mL二氯甲烷進(jìn)行萃取將，得到的有機相用按體積比為石油醚:乙酸乙酯=1:10的混合液作溶劑過層析柱，得到含有2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的溶液，然后將溶液進(jìn)行減壓蒸餾，得至帕色固體，即2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺。
[0010]本發(fā)明利用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺和乙酰丙酮鈷為催化劑氧化甲苯，有利于溫和條件下將甲苯氧化成苯甲酸;本發(fā)明以N，N’_二異丙基碳二亞胺為縮合劑、1-羥基苯并三唑為縮合活化劑，避免了光氣的使用;本發(fā)明簡化了操作步驟，而且合成收率得到了顯著的提尚，提尚到了93%。
[0011]實例3
首先向200mL高壓釜內(nèi)依次加入20g甲苯、70mL 二氯甲烷、0.3gN_羥基鄰苯二甲酰亞胺和0.6g乙酰丙酮鈷，攪拌溶解后，密閉高壓釜，用氧氣置換5次后，加壓到5MPa，升溫到50°C，反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過濾，得到含有苯甲酸的溶液;將上述溶液放入裝有溫度計的100mL四口燒瓶中，再向燒瓶中加入120mL冰醋酸，攪拌，通入氮氣保護(hù)，升溫至50°C，再以12mL/min的速度通入50mL氯氣，油浴控制溶液溫度在40°C，反應(yīng)4h，得到含有3，5-二氯苯甲酸的溶液；向上述溶液中加入5g屏蔽試劑，攪拌1min，然后再加入20g格式試劑，反應(yīng)2h，得到含有3-甲基-5-氯苯甲酸的溶液，所述的屏蔽試劑為二甲基汞;冰水浴控制溶液溫度在5 0C，向上述溶液中以5mL/min的速度加入10mL98%濃硫酸，再向其中加入30mLlmol/L硝酸，控制反應(yīng)溫度在50°C，反應(yīng)2h，得到含有2-硝基-3-甲基-5-氯苯甲酸的溶液;將上述溶液放入裝有溫度計的100mL四口燒瓶中，再向燒瓶中依次加入2g鋅片、50mL0.1mol/LNaOH，油浴控制溶液溫度為80°C，然后攪拌保溫反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束得到含有2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的溶液；向上述溶液中依次加入150mL二氯甲烷、50mL N，N 二異丙基碳二亞胺、1mLl-羥基苯并三唑，室溫下，攪拌反應(yīng)3h，再用冰水浴控制溫度為5 V，邊攪拌邊將50mL甲胺以10mL/min滴加到溶液中，滴完后，保溫反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束得到含有2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的溶液；向上述溶液加入200mL去離子水、200mL二氯甲烷進(jìn)行萃取將，得到的有機相用按體積比為石油醚:乙酸乙酯=1:10的混合液作溶劑過層析柱，得到含有2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的溶液，然后將溶液進(jìn)行減壓蒸餾，得到白色固體，S卩2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺。
[0012]本發(fā)明利用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺和乙酰丙酮鈷為催化劑氧化甲苯，有利于溫和條件下將甲苯氧化成苯甲酸;本發(fā)明以N，N’_二異丙基碳二亞胺為縮合劑、1-羥基苯并三唑為縮合活化劑，避免了光氣的使用;本發(fā)明簡化了操作步驟，而且合成收率得到了顯著的提尚，提尚到了 94%。
【主權(quán)項】
1.一種2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的合成方法，其特征在于具體制備步驟為: (1)向200mL高壓釜內(nèi)依次加入15?20g甲苯、50?70mL二氯甲烷、0.1?0.3gN-羥基鄰苯二甲酰亞胺和0.4?0.6g乙酰丙酮鈷，攪拌溶解后，密閉高壓Il，用氧氣置換3?5次后，加壓到3?5MPa，升溫到30?50°C，反應(yīng)I?2h，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過濾，得到含有苯甲酸的溶液； (2)將上述溶液放入裝有溫度計的100mL四口燒瓶中，再向燒瓶中加入100?120mL冰醋酸，攪拌，通入氮氣保護(hù)，升溫至40?50°C，再以10?12mL/min的速度通入30?50mL氯氣，油浴控制溶液溫度在30?40°C，反應(yīng)3?4h，得到含有3，5-二氯苯甲酸的溶液； (3)向上述溶液中加入3?5g屏蔽試劑，攪拌5?lOmin，然后再加入10?20g格式試劑，反應(yīng)I?2h，得到含有3-甲基-5-氯苯甲酸的溶液，所述的屏蔽試劑為二甲基汞； (4)冰水浴控制溶液溫度在O?5°C，向上述溶液中以5mL/min的速度加入5?10mL98%濃硫酸，再向其中加入20?30mLlmol/L硝酸，控制反應(yīng)溫度在40?50°C，反應(yīng)I?2h，得到含有2-硝基-3-甲基-5-氯苯甲酸的溶液； (5)將上述溶液放入裝有溫度計的100mL四口燒瓶中，再向燒瓶中依次加入I?2g鋅片、40?50mL0.1mol/LNaOH，油浴控制溶液溫度為70?80°C，然后攪拌保溫反應(yīng)2?3h，反應(yīng)結(jié)束得到含有2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的溶液； (6)向上述溶液中依次加入100?150mL二氯甲烷、40?50mLN，N’_二異丙基碳二亞胺、5?10 mLl-羥基苯并三唑，室溫下，攪拌反應(yīng)2?3h，再用冰水浴控制溫度為O?5°C，邊攪拌邊將40?50mL甲胺以10mL/min滴加到溶液中，滴完后，保溫反應(yīng)2?3h，反應(yīng)結(jié)束得到含有2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的溶液； (7)向上述溶液加入100?200mL去離子水、100?200mL二氯甲烷進(jìn)行萃取將，得到的有機相用按體積比為石油醚:乙酸乙酯=1:10的混合液作溶劑過層析柱，得到含有2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的溶液，然后將溶液進(jìn)行減壓蒸餾，得到白色固體，S卩2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺。
【文檔編號】C07C51/265GK105859574SQ201610265762
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年4月26日
【發(fā)明人】陳興權(quán), 孟浩影
【申請人】常州市阿曼特化工有限公司