廣西地不容制備左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種廣西地不容制備左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽的方法，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。所述的地不容制備左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽的方法包括提取、分離、純化、結(jié)晶等步驟。本發(fā)明的地不容制備左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽的方法采用超濾和反滲透膜分離技術(shù)，大量酸液重復使用，減少了對環(huán)境的污染，同時通過膜分子量的選擇性分離，易于去除雜質(zhì)，更易制得高品質(zhì)的左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽。
【專利說明】
廣西地不容制備左旋四氫巴馬訂鹽酸鹽方法【
技術(shù)領(lǐng)域
】
[0001]本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種廣西地不容制備左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽的方法?！尽颈尘凹夹g(shù)】】
[0002]廣西地不容(學名:Stephania kwangsiensis)是防已科千金藤屬的植物，是中國的特有植物。根據(jù)已有研究成果顯示廣西地不容中的生物堿成分含克班寧、脫氫克班寧、氧代克班寧、延胡索乙素、巴馬汀、1-紫堇單酚堿、異斯庫來堿、d—斯蒂酚靈堿、高阿莫林堿、 粉防己堿、千金藤定堿、青風藤堿、防己諾林堿等活性成分。延胡索乙素 (Tetrahydropalmatine)是一種活性強的生物堿，現(xiàn)代藥理研究表明其能抑制神經(jīng)中樞，有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、安神作用；巴馬汀(Palmatine)作用同延胡索乙素，但較強。其催眠作用服后15分鐘發(fā)生，2小時后消失，因同時有止痛作用，所以特別適于因疼痛而失眠的病人，此外還可用于胃潰瘍及十二指腸潰瘍的疼痛、月經(jīng)痛、分娩后宮縮痛、緊張性失眠、痙攣性咳嗽等，具有廣譜抗細菌感染、抗病毒作用，可以明顯增加白細胞吞噬細菌的能力。
[0003]廣西地不容是一種傳統(tǒng)中藥，內(nèi)含左旋四氫巴馬汀成份是藥品羅通定的有效成份，其鎮(zhèn)痛作用效果僅次于嗎啡且沒有瑪啡類物質(zhì)的易致癮性、依賴性。傳統(tǒng)制法是以廣西地不容中藥材提取制備，廣西地不容是左旋四氫巴馬汀含量最高的藥材品種，最高達到 2.7%，而且廣西地不容是廣西地道藥材。但左旋四氫巴馬汀屬于脂溶性生物鹼物質(zhì)，難溶于水，易溶于酸和有機溶劑，不易吸收，因此將其制成鹽酸鹽，更利于后期藥品制劑的開發(fā)。 但傳統(tǒng)提取方法是酸提取堿沉淀，有機溶劑萃取，結(jié)晶處理，整個流程需要消耗大量的酸、 堿溶液，對環(huán)境污染比較嚴重?！?br/>【發(fā)明內(nèi)容】
】
[0004]本發(fā)明提供一種廣西地不容制備左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽的方法，以解決傳統(tǒng)提取左旋四氫巴馬汀是采用酸提取堿沉淀，再用有機溶劑萃取，最后結(jié)晶處理，整個流程需要消耗大量酸、堿溶液，對環(huán)境污染比較嚴重等問題。
[0005]本發(fā)明利用廣西地不容制備左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽的方法采用超濾和反滲透膜分離技術(shù)，大量酸液重復使用，減少了對環(huán)境的污染，同時通過膜分子量的選擇性分離，易于去除雜質(zhì)，更易制得高品質(zhì)的左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽。
[0006]為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
[0007]—種廣西地不容制備左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽的方法，其特征在于，包括以下步驟:
[0008]S1:將廣西地不容藥材破碎，裝入滲漉容器，加入稀鹽酸浸泡20-28h后開始放出滲漉液，收集滲漉液；
[0009]S2:將步驟S1所得的滲漉液先通過超濾分離膜得到透過液，再經(jīng)過反滲透膜得到反滲透濃縮液，用氫氧化鈉溶液將反滲透濃縮液中和調(diào)節(jié)至PH=7,靜置一定時間后過濾干燥得到沉淀物；
[0010]S3:在步驟S2所得的沉淀物中加入90?95 %乙醇，加熱回流提取1-1.5h，并趁熱過濾，濾液冷卻到室溫至析出白色結(jié)晶后再過濾得到左旋四氫巴馬汀結(jié)晶體。
[0011]S4:在步驟S3所得的左旋四氫巴馬汀結(jié)晶體中緩慢加入稀鹽酸溶液，邊加邊攪拌， 直至完全溶解，得到溶解液。
[0012]S5:將步驟S4所得的溶解液先用超濾分離膜得到透過液，再經(jīng)過反滲透膜得到反滲透濃縮液，收集反滲透濃縮液進行減壓至稠膏后干燥得左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽。
[0013]優(yōu)選地，步驟S1中所述的廣西地不容藥材破碎至40?10目。
[0014]優(yōu)選地，步驟S1中收集滲漉液過程中需要不斷補充新的稀鹽酸，直至收集到的滲漉液與硅鎢酸試劑反應(yīng)不顯示生物鹼反應(yīng)特征為止。
[0015]優(yōu)選地，步驟S1和步驟S4中所述的稀鹽酸為2 %的稀鹽酸溶液。
[0016]優(yōu)選地，步驟S2和步驟S5中所述的超濾分離膜均采用分子量1000道爾頓超濾分離膜。
[0017]優(yōu)選地，步驟S2和步驟S5中所述的反滲透膜均采用分子量150道爾頓反滲透膜。 [0〇18]優(yōu)選地，步驟S2中所述的氫氧化鈉溶液為10 %的氫氧化鈉溶液，靜置時間為24? 48h〇[〇〇19] 優(yōu)選地，步驟S5中所述的干燥采用真空干燥，干燥溫度60?80°C。[〇〇2〇]優(yōu)選地，步驟S5中所得的左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽可用于片劑、注射液。
[0021]本發(fā)明具有以下有益效果:[〇〇22](1)本發(fā)明利用廣西地不容制備左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽的方法采用超濾和反滲透膜分離技術(shù)，大量酸液重復使用，減少了對環(huán)境的污染，[〇〇23](2)本發(fā)明利用廣西地不容制備左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽的方法是通過膜分子量的選擇性分離，易于去除雜質(zhì)，更易制得高品質(zhì)的左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽。、【【具體實施方式】】
[0024]下面結(jié)合具體實施例進行具體說明。[〇〇25] 實施例1[〇〇26] 一種廣西地不容制備左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽的方法，包括以下步驟:[〇〇27]S1:將100kg的廣西地不容藥材破碎至40目，裝入滲漉容器，加入體積500L的2%的稀鹽酸浸泡28h后，開始放出滲漉液，流速100L/小時，收集滲漉液，收集滲漉液過程中需要不斷補充新的稀鹽酸，直至收集到的滲漉液與硅鎢酸試劑反應(yīng)不顯示生物鹼反應(yīng)特征為止。
[0028]S2:將步驟S1所得的滲漉液先通過分子量1000道爾頓的超濾分離膜得到透過液，再經(jīng)過分子量150道爾頓的反滲透膜得到反滲透濃縮液，并加入500L去離子水濃縮，收集分子量1〇〇〇?150道爾頓的反滲透濃縮液100L，最后用3.8kg的10%的氫氧化鈉溶液將反滲透濃縮液中和調(diào)節(jié)至PH=7,靜置24h后過濾干燥得到7.5kg的沉淀物；[〇〇29] S3:在步驟S2所得的沉淀物中加入95 %乙醇，第一次加入95 %乙醇40kg，第二次加入95%乙醇40kg，各加熱回流提取lh，并趁熱過濾，合并過濾液，濾液冷卻到室溫至析出白色結(jié)晶后再過濾得到左旋四氫巴馬汀結(jié)晶體。
[0030] S4:在步驟S3所得的左旋四氫巴馬汀結(jié)晶體中緩慢加入100L的2 %的稀鹽酸溶液，邊加邊攪拌，直至完全溶解，得到溶解液。
[0031]S5:將步驟S4所得的溶解液先用分子量1000道爾頓的超濾分離膜得到透過液，再經(jīng)過分子量150道爾頓的反滲透膜得到反滲透濃縮液，邊濃縮邊加水沖洗至PH7,透過液重復使用，收集反滲透濃縮液進行減壓至稠膏后，采用真空干燥，干燥溫度60°C，最后得到 1.4kg左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽，可用于片劑、注射液。[〇〇32] 實施例2[〇〇33] 一種廣西地不容制備左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽的方法，包括以下步驟:[〇〇34]S1:將100kg的廣西地不容藥材破碎至30目，裝入滲漉容器，加入體積500L的2%的稀鹽酸浸泡20h后，開始放出滲漉液，流速100L/小時，收集滲漉液，收集滲漉液過程中需要不斷補充新的稀鹽酸，直至收集到的滲漉液與硅鎢酸試劑反應(yīng)不顯示生物鹼反應(yīng)特征為止。
[0035]S2:將步驟S1所得的滲漉液先通過分子量1000道爾頓的超濾分離膜得到透過液，再經(jīng)過分子量150道爾頓的反滲透膜得到反滲透濃縮液，并加入500L去離子水濃縮，收集分子量1〇〇〇?150道爾頓的反滲透濃縮液100L，最后用3.8kg的10%的氫氧化鈉溶液將反滲透濃縮液中和調(diào)節(jié)至PH=7，靜置26h后過濾干燥得到7.5kg的沉淀物；[〇〇36] S3:在步驟S2所得的沉淀物中加入93 %乙醇，第一次加入93 %乙醇40kg，第二次加入93%乙醇40kg，各加熱回流提取1.2h，并趁熱過濾，合并過濾液，濾液冷卻到室溫至析出白色結(jié)晶后再過濾得到左旋四氫巴馬汀結(jié)晶體。[〇〇37] S4:在步驟S3所得的左旋四氫巴馬汀結(jié)晶體中緩慢加入100L的2 %的稀鹽酸溶液， 邊加邊攪拌，直至完全溶解，得到溶解液。[〇〇38]S5:將步驟S4所得的溶解液先用分子量1000道爾頓的超濾分離膜得到透過液，再經(jīng)過分子量150道爾頓的反滲透膜得到反滲透濃縮液，邊濃縮邊加水沖洗至PH7,透過液重復使用，收集反滲透濃縮液進行減壓至稠膏后，采用真空干燥，干燥溫度70°C，最后得到 1.4kg左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽，可用于片劑、注射液。[〇〇39] 實施例3
[0040]—種廣西地不容制備左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽的方法，包括以下步驟:[0041 ] S1:將200kg的廣西地不容藥材破碎至10目，裝入滲漉容器，加入體積500L的2 %的稀鹽酸浸泡24h后，開始放出滲漉液，流速200L/小時，收集滲漉液，收集滲漉液過程中需要不斷補充新的稀鹽酸，直至收集到的滲漉液與硅鎢酸試劑反應(yīng)不顯示生物鹼反應(yīng)特征為止。
[0042]S2:將步驟S1所得的滲漉液先通過分子量1000道爾頓的超濾分離膜得到透過液，再經(jīng)過分子量150道爾頓的反滲透膜得到反滲透濃縮液，并加入1000L去離子水濃縮，收集分子量1〇〇〇?150道爾頓的反滲透濃縮液200L，最后用7.5kg的10%的氫氧化鈉溶液將反滲透濃縮液中和調(diào)節(jié)至PH=7,靜置24h后過濾干燥得到7.5kg的沉淀物；[〇〇43] S3:在步驟S2所得的沉淀物中加入95 %乙醇，第一次加入95 %乙醇80kg，第二次加入95%乙醇80kg，各加熱回流提取lh，并趁熱過濾，合并過濾液，濾液冷卻到室溫至析出白色結(jié)晶后再過濾得到左旋四氫巴馬汀結(jié)晶體。[〇〇44] S4:在步驟S3所得的左旋四氫巴馬汀結(jié)晶體中緩慢加入200L的2 %的稀鹽酸溶液， 邊加邊攪拌，直至完全溶解，得到溶解液。
[0045]S5:將步驟S4所得的溶解液先用分子量1000道爾頓的超濾分離膜得到透過液，再經(jīng)過分子量150道爾頓的反滲透膜得到反滲透濃縮液，邊濃縮邊加水沖洗至PH7,透過液重復使用，收集反滲透濃縮液進行減壓至稠膏后，采用真空干燥，干燥溫度80°C，最后得到 2.9kg左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽，可用于片劑、注射液。
[0046]實施例4[〇〇47] 一種廣西地不容制備左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽的方法，包括以下步驟:[〇〇48]S1:將200kg的廣西地不容藥材破碎至10目，裝入滲漉容器，加入體積500L的2%的稀鹽酸浸泡28h后，開始放出滲漉液，流速200L/小時，收集滲漉液，收集滲漉液過程中需要不斷補充新的稀鹽酸，直至收集到的滲漉液與硅鎢酸試劑反應(yīng)不顯示生物鹼反應(yīng)特征為止。
[0049]S2:將步驟S1所得的滲漉液先通過分子量1000道爾頓的超濾分離膜得到透過液， 再經(jīng)過分子量150道爾頓的反滲透膜得到反滲透濃縮液，并加入1000L去離子水濃縮，收集分子量1〇〇〇?150道爾頓的反滲透濃縮液200L，最后用7.5kg的10%的氫氧化鈉溶液將反滲透濃縮液中和調(diào)節(jié)至PH=7,靜置28h后過濾干燥得到7.5kg的沉淀物；
[0050]S3:在步驟S2所得的沉淀物中加入95 %乙醇，第一次加入95 %乙醇80kg，第二次加入95%乙醇80kg，各加熱回流提取1.5h，并趁熱過濾，合并過濾液，濾液冷卻到室溫至析出白色結(jié)晶后再過濾得到左旋四氫巴馬汀結(jié)晶體。[〇〇511S4:在步驟S3所得的左旋四氫巴馬汀結(jié)晶體中緩慢加入200L的2%的稀鹽酸溶液，邊加邊攪拌，直至完全溶解，得到溶解液。[〇〇52]S5:將步驟S4所得的溶解液先用分子量1000道爾頓的超濾分離膜得到透過液，再經(jīng)過分子量150道爾頓的反滲透膜得到反滲透濃縮液，邊濃縮邊加水沖洗至PH7,透過液重復使用，收集反滲透濃縮液進行減壓至稠膏后，采用真空干燥，干燥溫度80°C，最后得到 2.9kg左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽，可用于片劑、注射液。[〇〇53]以上內(nèi)容不能認定本發(fā)明具體實施只局限于這些說明，對于本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思前提下，還可以做出若干簡單推演或替換，都應(yīng)當視為屬于本發(fā)明由所提交的權(quán)利要求書確定的專利保護范圍。
【主權(quán)項】
1.一種廣西地不容制備左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽的方法，其特征在于，包括以下步驟:S1:將廣西地不容藥材破碎，裝入滲漉容器，加入稀鹽酸浸泡20-28h后開始放出滲漉液，收集滲漉液；S2:將步驟S1所得的滲漉液先通過超濾分離膜得到透過液，再經(jīng)過反滲透膜得到反滲 透濃縮液，用氫氧化鈉溶液將反滲透濃縮液中和調(diào)節(jié)至PH=7,靜置一定時間后過濾干燥得 到沉淀物；S3:在步驟S2所得的沉淀物中加入90?95%乙醇，加熱回流提取1-1.5h，并趁熱過濾， 濾液冷卻到室溫至析出白色結(jié)晶后再過濾得到左旋四氫巴馬汀結(jié)晶體。S4:在步驟S3所得的左旋四氫巴馬汀結(jié)晶體中緩慢加入稀鹽酸溶液，邊加邊攪拌，直至 完全溶解，得到溶解液。S5:將步驟S4所得的溶解液先用超濾分離膜得到透過液，再經(jīng)過反滲透膜得到反滲透 濃縮液，收集反滲透濃縮液進行減壓至稠膏后干燥得左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的廣西地不容制備左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽的方法，其特征在于， 步驟S1中所述的廣西地不容藥材破碎至40?10目。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的廣西地不容制備左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽的方法，其特征在于， 步驟S1中收集滲漉液過程中需要不斷補充新的稀鹽酸，直至收集到的滲漉液與硅鎢酸試劑 反應(yīng)不顯示生物鹼反應(yīng)特征為止。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的廣西地不容制備左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽的方法，其特征在于， 步驟S1和步驟S4中所述的稀鹽酸為2%的稀鹽酸溶液。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的廣西地不容制備左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽的方法，其特征在于， 步驟S2和步驟S5中所述的超濾分離膜均采用分子量1000道爾頓超濾分離膜。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的廣西地不容制備左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽的方法，其特征在于， 步驟S2和步驟S5中所述的反滲透膜均采用分子量150道爾頓反滲透膜。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的廣西地不容制備左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽的方法，其特征在于， 步驟S2中所述的氫氧化鈉溶液為10 %的氫氧化鈉溶液，靜置時間為24?48h。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的廣西地不容制備左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽的方法，其特征在于， 步驟S5中所述的干燥采用真空干燥，干燥溫度60?80 °C。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的廣西地不容制備左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽的方法，其特征在于， 步驟S5中所得的左旋四氫巴馬汀鹽酸鹽可用于片劑、注射液。
【文檔編號】C07D455/03GK105949185SQ201610348451
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年5月24日
【發(fā)明人】唐桂英, 阮俊
【申請人】南寧圣特生物科技有限公司