殺線蟲(chóng)水性懸浮濃縮組合物的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】殺線蟲(chóng)水性懸淳濃縮組合物
[0001] 領(lǐng)域
[0002] 本文提供了可用于例如防治線蟲(chóng)的包含生物活性3,5_二取代的-1，2,4-噁二唑 或其鹽的水性懸浮濃縮組合物。
[0003] 背景
[0004] 線蟲(chóng)是生活在潮濕表面上或液體環(huán)境中（包括土壤內(nèi)的水膜和其他生物體內(nèi)的 濕潤(rùn)組織）的活體、柔軟、細(xì)長(zhǎng)的生物體。許多線蟲(chóng)種已進(jìn)化成了非常成功的動(dòng)植物寄生 蟲(chóng)，并因而造成農(nóng)牧業(yè)巨大的經(jīng)濟(jì)損失。
[0005] 植物寄生線蟲(chóng)可侵染植物的所有部分，包括根、發(fā)育中的花蕾、葉和莖干。植物寄 生蟲(chóng)可基于其食性而歸為以下幾大類(lèi)：迀移性外寄生蟲(chóng)、迀移性?xún)?nèi)寄生蟲(chóng)和定居性?xún)?nèi)寄生 蟲(chóng)。包括根結(jié)線蟲(chóng)（根結(jié)線蟲(chóng)屬（Meloidogyne))和胞囊線蟲(chóng)（球胞囊屬（Globodera)和 異皮線蟲(chóng)屬（Heterodera))的定居性?xún)?nèi)寄生蟲(chóng)可在根內(nèi)造成長(zhǎng)期的感染，這可對(duì)作物極具 破壞性。
[0006] 本行業(yè)中迫切需要防治線蟲(chóng)的有效、經(jīng)濟(jì)且環(huán)保的方法。持續(xù)的人口增長(zhǎng)、饑荒和 環(huán)境惡化使得人們高度關(guān)注農(nóng)業(yè)的可持續(xù)性。
[0007] 近來(lái)，已表明一類(lèi)3, 5-二取代的-1，2,4-噁二唑表現(xiàn)出強(qiáng)效、廣譜殺線蟲(chóng)活性。通 常參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利第8, 435, 999號(hào)和美國(guó)專(zhuān)利第8, 017, 555號(hào)，它們的內(nèi)容明確地以引用方 式并入本文。在美國(guó)專(zhuān)利第8, 435, 999號(hào)和美國(guó)專(zhuān)利第8, 017, 555號(hào)中所公開(kāi)的3, 5-二 取代的-1，2,4-噁二唑的一般特征在于低水溶性。
[0008] 包含懸浮在水性介質(zhì)中的化合物固體粒子的兩相懸浮濃縮物在本領(lǐng)域中是公知 的。在種子處理應(yīng)用的背景下，已知懸浮濃縮物提供多種潛在的優(yōu)點(diǎn)，包括高活性物質(zhì)載 量、易處理性和降低的與溶劑相關(guān)的毒性及易燃性。然而，本領(lǐng)域已知的懸浮濃縮組合物還 在儲(chǔ)存時(shí)易于不穩(wěn)定和沉降，并且不能以提高生物利用率的方式提供活性殺線蟲(chóng)劑化合物 的均勻分布。
[0009] 為了有效用作種子處理組合物，殺線蟲(chóng)懸浮濃縮物有利地滿(mǎn)足多種關(guān)鍵要求。殺 線蟲(chóng)活性成分必須有效摻入具有商業(yè)上可接受的儲(chǔ)存穩(wěn)定性的懸浮液中。懸浮液應(yīng)當(dāng)表現(xiàn) 出在寬溫度范圍內(nèi)可接受的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，甚至在殺線蟲(chóng)活性成分以高載量存在的情況下， 這減少組合物的所需體積并因此降低儲(chǔ)運(yùn)費(fèi)用。殺線蟲(chóng)活性成分還必須易于從懸浮濃縮物 轉(zhuǎn)移到種子的表面，以使得可高效地實(shí)現(xiàn)所需的載量。此外，在施加到種子后，期望殺線蟲(chóng) 活性成分從種子表面有效迀移到周?chē)寥赖母鶇^(qū)。
[0010] 因此，本領(lǐng)域仍需要開(kāi)發(fā)這樣的組合物：其使得能夠在大規(guī)模、商業(yè)性農(nóng)業(yè)應(yīng)用中 特別是在種子處理應(yīng)用中高效使用上述強(qiáng)而有效的3,5-二取代的-1，2,4-噁二唑殺線蟲(chóng) 化合物，以防御線蟲(chóng)侵染。
[0011] 發(fā)明概述
[0012] 在一個(gè)方面，本發(fā)明因此涉及殺線蟲(chóng)水性懸浮濃縮組合物，其中該組合物包含： 包含分散劑組分的連續(xù)水相，和包含殺線蟲(chóng)組分的分散固體顆粒相，該殺線蟲(chóng)組分包含3， 5_二取代的-1，2，4-噁二唑化合物或其鹽，其中分散固體顆粒相中的固體顆粒的中值尺寸 小于約10 μ m。
[0013] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的殺線蟲(chóng)水性懸浮濃縮組合物，其中殺 線蟲(chóng)組分包含式（I)的化合物或其鹽，
[0014]
[0015] 其中A選自苯基、吡啶基、吡唑基、噁哩基和異噁唑基，它們中的每一個(gè)可任選獨(dú) 立地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、CF 3、CH3、0CF3、0CH3、CN和C (H) 0的取代基取代；并且C選自噻 吩基、呋喃基、噁唑基和異噁唑基，它們中的每一個(gè)可任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自F、C1、 CHjPOCFj^J取代基取代。
[0016] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的殺線蟲(chóng)水性懸浮濃縮組合物，其中 殺線蟲(chóng)組分包含式（II)的化合物或其鹽，
[0017]
[0018] 其中A選自苯基、吡啶基、吡唑基、噁唑基和異噁唑基，它們中的每一個(gè)可任選獨(dú) 立地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、CF 3、CH3、0CF3、0CH3、CN和C (H) 0的取代基取代；并且C選自噻 吩基、呋喃基、噁唑基和異噁唑基，它們中的每一個(gè)可任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自F、C1、 CHjPOCFj^J取代基取代。
[0019] 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及制備上述殺線蟲(chóng)水性懸浮濃縮組合物的方法。在一個(gè)實(shí) 施方案中，該方法包括混合殺線蟲(chóng)化合物、分散劑和水以形成水性懸浮液；以及濕磨該水性 懸浮液以產(chǎn)生具有減小的粒度的研磨懸浮液。
[0020] 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及保護(hù)植物根部免受線蟲(chóng)侵害的方法，該方法包括將如上 所述的殺線蟲(chóng)水性懸浮濃縮組合物施加到植物根區(qū)周?chē)耐寥馈?br>[0021] 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及保護(hù)種子和/或由種子長(zhǎng)成的植物的根部免受線蟲(chóng)侵 害的方法，該方法包括用種子處理組合物處理種子，該種子處理組合物包含如上所述的殺 線蟲(chóng)水性懸浮濃縮組合物。
[0022] 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及已用種子處理組合物處理的種子，該種子處理組合物包 含如上所述的殺線蟲(chóng)水性懸浮濃縮組合物。
[0023] 附圖簡(jiǎn)述
[0024] 圖1示出了 3-苯基-5-(噻吩-2-基）_1，2,4-噁二唑的多晶型形式I的代表性 顯微照片。
[0025] 圖2示出了 3-苯基-5-(噻吩-2-基）-1，2,4_噁二唑的多晶型形式II的代表性 顯微照片。
[0026] 圖3示出了得自對(duì)3-苯基-5-(噻吩-2-基）-1，2，4-噁二唑以30°C /分鐘的冷 卻速率進(jìn)行的循環(huán)差示掃描量熱法（DSC)分析的樣品循環(huán)DSC熱譜曲線。
[0027] 圖4示出了 3-苯基-5-(噻吩-2-基）-1，2,4_噁二唑的多晶型形式I和II的X 射線衍射（XRD)疊加圖。
[0028] 圖5A和圖5B分別示出了 3-苯基-5-(噻吩-2-基）-1，2,4-噁二唑的多晶型形 式I和II的XRD疊加結(jié)果。
[0029] 圖6示出了 3-苯基-5-(噻吩-2-基）-1，2,4_噁二唑的形式I多晶型物的粉末 XRD分析的結(jié)果。
[0030] 圖7示出了 3-苯基-5-(噻吩-2-基）-1，2,4_噁二唑的形式II多晶型物的粉末 XRD分析的結(jié)果。
[0031] 圖8示出了 3-苯基-5-(噻吩-2-基）-1，2,4_噁二唑的多晶型形式I和II之間 的競(jìng)爭(zhēng)性漿料實(shí)驗(yàn)的圖解XRD疊加圖。
[0032] 圖9A至圖9C分別示出了 3-苯基-5-(噻吩-2-基）-1，2,4_噁二唑的多晶型形 式I、多晶型形式II和多晶型形式I與II的混合物的相關(guān)DSC熱譜曲線。
[0033] 圖10示出了對(duì)儲(chǔ)存4周后的3-苯基-5-(噻吩-2-基）-1，2，4-噁二唑材料樣品 進(jìn)行XRD分析的結(jié)果。
[0034] 圖11示出了形式I、II以及顯示出轉(zhuǎn)化成形式I的跡象的形式II的樣品的XRD 疊加圖。
[0035] 發(fā)明詳述
[0036] 本文提供包含3, 5-二取代的-1，2,4-噁二唑并對(duì)種子處理應(yīng)用而言具有改善的 效果的水性懸浮濃縮殺線蟲(chóng)組合物。
[0037] 據(jù)發(fā)現(xiàn)，這些通常呈疏水性的殺線蟲(chóng)化合物的固體顆粒在水性介質(zhì)中的分散性可 通過(guò)應(yīng)用實(shí)質(zhì)性減小分散固相的平均和中值粒度特性的研磨技術(shù)以及通過(guò)采用選定的分 散劑而明顯增強(qiáng)。固體顆粒減小的粒度使得能夠制備儲(chǔ)存穩(wěn)定的、高載量的懸浮濃縮組合 物。增強(qiáng)這些活性殺線蟲(chóng)劑的水分散性是高度有益的，特別是在農(nóng)業(yè)應(yīng)用中。例如，本發(fā)明 的組合物可有利地作為抗線蟲(chóng)侵染的預(yù)防性處理措施而施加到種子。改善的水分散性提供 更有效的分散體以及在將組合物最初施加到種子期間更一致的殺線蟲(chóng)化合物載量。此外， 由本發(fā)明的組合物提供的改善的水分散性在后種植階段是有益的，因?yàn)槠涫沟脷⒕€蟲(chóng)劑可 以更有效地分散到種子周?chē)寥乐械挠H水環(huán)境中，隨后分散到植物的根區(qū)。此外，據(jù)發(fā)現(xiàn)， 通過(guò)控制如本文所述的殺線蟲(chóng)劑粒子的粒度分布，活性化合物在種子表面上的粘附特性使 得可以高效地產(chǎn)生具有所需活性物質(zhì)載量的經(jīng)處理的種子，而后者提高活性化合物在土壤 中的生物利用率。
[0038] 本文所述的水性懸浮濃縮殺線蟲(chóng)組合物在本文有時(shí)被稱(chēng)為"懸浮濃縮組合物"，或 更簡(jiǎn)稱(chēng)為"懸浮濃縮物"或"組合物"。懸浮濃縮組合物在本文也可以被稱(chēng)為"種子處理組合 物"，特別是在種子處理應(yīng)用的背景下。
[0039] 殺線蟲(chóng)劑
[0040] 本文所述的水性組合物通常包含含有一種或多種3, 5-二取代的-1，2,4-噁二唑 化合物的殺線蟲(chóng)組分。
[0041] 例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，殺線蟲(chóng)劑組分包含式I的化合物或其鹽，
[0042]
[0043] 其中A選自苯基、吡啶基、吡唑基、噁唑基和異噁唑基，它們中的每一個(gè)可任選獨(dú) 立地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、CF 3、CH3、0CF3、0CH3、CN和C (H) 0的取代基取代；并且C選自噻 吩基、呋喃基、噁唑基和異噁唑基，它們中的每一個(gè)可任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自F、C1、 CHjPOCFj^J取代基取代。
[0044] 在更具體的實(shí)施方案中，殺線蟲(chóng)劑組分包含式Ia的3, 5-二取代的-1，2,4-噁二 唑或其鹽，
[0045]
[0046] 其中札和R 5獨(dú)立地選自氫、CH 3、F、Cl、Br、CF#P OCF 3;R 2和1?4獨(dú)立地選自氫、F、 C1、和 CF3;R 3選自氫、CH 3、CF3、F、Cl、Br、0CF3、0CH3、CN 和 C(H)O 出7和 R8獨(dú)立地選自氫 和F;R9選自氫、F、C1、CH 3和0CF3;并且E為0、N或S。通常，E選自0和S。
[0047] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，殺線蟲(chóng)劑組分包含式Ib的化合物或其鹽，
[0048]
[0049] 其中札和R 5獨(dú)立地選自氫、CH 3、F、Cl、Br、CF#P OCF 3;R 2和1?4獨(dú)立地選自氫、F、 C1、? 和CF3;R3選自氫、CH3、CF3、F、C1、? 、0CF3、0CH3、CN和C(H)0;R8選自氫和F ;R6和R9 獨(dú)立地選自氫、F、Cl、CHjPOCF 3;并且E為N、O或S。通常，E選自O(shè)和S。
[0050] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，殺線蟲(chóng)劑組分包含式II的3,5_二取代的-1，2,4_噁二唑 或其鹽，
[0051]
[0052] 其中A選自苯基、吡啶基、吡唑基、噁唑基和異噁唑基，它們中的每一個(gè)可任選獨(dú) 立地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、CF 3、CH3、0CF3、0CH3、CN和C (H) 0的取代基取代；并且C選自噻 吩基、呋喃基、噁唑基和異噁唑基，它們中的每一個(gè)可任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自F、C1、 CHjPOCFj^J取代基取代。
[0053] 在更具體的實(shí)施方案中，殺線蟲(chóng)劑組分包含式IIa的化合物或其鹽，
[0054]
[0055] 其中札和R 5獨(dú)立地選自氫、CH 3、F、Cl、Br、CF#P OCF 3;R 2和1?4獨(dú)立地選自氫、F、 C1、和 CF3;R 3選自氫、CH 3、CF3、F、Cl、Br、0CF3、0CH3、CN 和 C(H)O 出7和 R8獨(dú)立地選自氫 和F;R9選自氫、F、C1、CH 3和0CF3;并且E為N、0或S。通常，E選自0和S。
[0056] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，殺線蟲(chóng)劑組分包含式IIb的化合物或其鹽，
[0057]
[0058] 其中札和R 5獨(dú)立地選自氫、CH 3、F、Cl、Br、CF#P OCF 3;R 2和1?4獨(dú)立地選自氫、F、 C1、? 和CF3;R3選自氫、CH3、CF3、F、C1、? 、0CF3、0CH3、CN和C(H)0;R8選自氫和F ;R6和R9 獨(dú)立地選自氫、F、C1、CH3和0CF3;并且E為N、0或S。通常，E選自0和S。
[0059] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，殺線蟲(chóng)組分包含式（Ia)的3,5_二取代的-1，2,4_噁二唑 或其鹽。物質(zhì)的非限制性例子包括式（Ia-i)的3-苯基-5-(噻吩-2-基）-1，2,4-噁二唑，
[0060]
[0061] 式（Ia-ii)的 3-(4-氯苯基）-5-(呋喃-2-基）-1，2,4_ 噁二唑，
[0062]
[0063] 式（Ia-iii)的 3-(4-氯-2-甲基苯基）-5-(呋喃-2-基）-1，2,4_ 噁二唑，
[0064]
[0065] 和式（Ia-iv)的 5_(呋喃-2-基）-3_ 苯基-1，2,4-噁二唑。
[0066]
[0067] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，殺線蟲(chóng)組分包含式（Ib)的3,5_二取代的-1，2,4_噁二唑 或其鹽。物質(zhì)的非限制性例子包括式（Ib-i)的3-(4-溴苯基）-5-(呋喃-3-基）-1，2， 4-噁二唑，
[0068]
[0069] 和式（Ib-ii)的 3-(2,4_ 二氟苯基）-5-(噻吩-3-基）-1，2,4_ 噁二唑。
[0070]
[0071] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，殺線蟲(chóng)組分包含式（IIa)的3,5_二取代的-1，2,4-噁二唑 或其鹽。物質(zhì)的非限制性例子包括式（Ila-i)的3-(噻吩-2-基）-5-(對(duì)甲苯基）-1，2， 4-噁二唑，
[0072]
[0073] 式（IIa-ii)的 5-(3-氯苯基）-3-(噻吩-2-基）-l，2,4-噁二唑，
[0074]
[0075] 和式（Ila-iii)的 5-(4-氯-2-甲基苯基）-3-(呋喃-2-基）-1，2,4_ 噁二唑。
[0076]
[0077] 殺線蟲(chóng)化合物的多晶型物
[0078] 水性懸浮濃縮組合物可包含本文所述的殺線蟲(chóng)化合物的任何多晶型形式。
[0079] -般來(lái)講，多晶型是指化學(xué)實(shí)體在固態(tài)時(shí)以不同的三維排列存在的可能性?；?物的不同的多晶型形式可具有不同的物理性質(zhì)，包括：溶解性和溶解速率；晶體形狀；固態(tài) 穩(wěn)定性；批次間制造重現(xiàn)性；穩(wěn)定性；配制容易性；和生物利用率等等。在決定給定化合物 的哪種多晶型物對(duì)于特定的應(yīng)用是優(yōu)選的時(shí)候，應(yīng)確定并比較每種多晶型物的相關(guān)性質(zhì)， 以使得可選用具有最可取的屬性組合的多晶型物。
[0080] 例如，據(jù)發(fā)現(xiàn)，殺線蟲(chóng)化合物3-苯基-5-(噻吩-2-基）-1，2,4_噁二唑（在本文 稱(chēng)為式（Ia-i)的化合物）以?xún)煞N不同的多晶型形式存在，在本文稱(chēng)為形式I和形式II。據(jù) 信，形式I是在環(huán)境條件下熱力學(xué)穩(wěn)定的形式，而形式II在室溫和壓力下亞穩(wěn)定。多晶型 物是對(duì)映性相關(guān)的。據(jù)信，兩種形式之間的轉(zhuǎn)變溫度為約l〇2°C，其中形式I是該轉(zhuǎn)變溫度 以下穩(wěn)定的形式，而形式II是該溫度以上更熱力學(xué)穩(wěn)定的形式。
[0081] 據(jù)信，形式I對(duì)應(yīng)于該化合物的干結(jié)晶多晶型形式。一般來(lái)講，形式I似乎不易于 形成水合物。形式I的顯微鏡評(píng)估顯示出長(zhǎng)度在大約50至100微米范圍內(nèi)的雙折射針狀 至柱狀粒子。圖1顯示了在室溫下的代表性顯微照片。
[0082] 據(jù)信，形式II也對(duì)應(yīng)于該化合物的干結(jié)晶多晶型形式。形式II的顯微鏡評(píng)估顯 示出長(zhǎng)度在大約25至150微米范圍內(nèi)的雙折射針狀、柱狀和薄片狀粒子。圖2顯示了在室 溫下的代表性顯微照片。
[0083] 一般來(lái)講，水性懸浮濃縮組合物可包含本文所述的殺線蟲(chóng)化合物的任何多晶型形 式。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，懸浮濃縮組合物包含式（Ia-i)的化合物的多晶型形式I。在 另一個(gè)實(shí)施方案中，懸浮濃縮組合物包含式（Ia-i)的化合物的多晶型形式II。多于一種多 晶型物的混合物也考慮在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，懸浮濃縮組合物包含 式（Ia-i)的化合物的多晶型形式I和II的混合物。
[0084] 濃度
[0085] 在一些實(shí)施方案中懸浮濃縮組合物包含按重量計(jì)至少約10%、至少約15%、至少 約20 %、至少約25 %、至少約30 %、至少約35 %、至少約40 %、至少約45 %或至少約50 %的 含有如上所述的一種或多種活性殺線蟲(chóng)化合物的殺線蟲(chóng)劑組分。在一個(gè)實(shí)施方案中，懸浮 濃縮組合物包含按重量計(jì)至少約40%的殺線蟲(chóng)劑組分。在一些實(shí)施方案中，懸浮濃縮組合 物包含按重量計(jì)至少約45%的殺線蟲(chóng)劑組分或甚至更高（例如，按重量計(jì)至少約50% )。
[0086] 懸浮濃縮組合物以至少約100g/L、至少約200g/L、至少約250g/L、至少約300g/ L、至少約350g/L、至少約400g/L、至少約450g/L、至少約500g/L、至少約550g/L、至少約 600g/L、至少約650g/L或至少約700g/L的濃度包含殺線蟲(chóng)劑組分。殺線蟲(chóng)劑濃度在約 400g/L至約700g/L、約450g/L至約750g/L或約450g/L至約700g/L的范圍內(nèi)。
[0087] 粒度
[0088] 本發(fā)明的懸浮濃縮組合物包含連續(xù)水相和分散固相，該分散固相含有如本文所述 的殺線蟲(chóng)劑組分的固體顆粒。固體殺線蟲(chóng)顆粒具有經(jīng)選擇以增強(qiáng)懸浮在組合物中的粒子的 分散性并改善懸浮濃縮組合物的穩(wěn)定性的粒度分布。
[0089] 然而，據(jù)發(fā)現(xiàn)，粒度的進(jìn)一步減小提供多種有益效果，包括在將組合物作為種子處 理措施而施加時(shí)3, 5-二取代的-1，2,4-噁二唑化合物改善的粘附特性。本文所述的粒度減 小在將組合物作為種子處理措施而施加時(shí)提供殺線蟲(chóng)活性成分與種子表面增強(qiáng)的粘附性， 并因而使得可以高效地產(chǎn)生具有均勻活性物質(zhì)載量的經(jīng)處理的種子。此外且不受特定理論 的束縛，據(jù)信，進(jìn)一步減小3, 5-二取代的-1，2,4-噁二唑化合物的粒度有利于在將經(jīng)處理 的種子種植到土壤中之后改善固體殺線蟲(chóng)活性物質(zhì)在根區(qū)的水性環(huán)境中的分散性。殺線蟲(chóng) 劑在周?chē)鶇^(qū)中的分散有助于防止土壤線蟲(chóng)接觸種子和之后由種子長(zhǎng)出的植物的新形成 的根，并最終表現(xiàn)為殺線蟲(chóng)效力的提高（即，由線蟲(chóng)引起的植物侵害降低）。
[0090] 在懸浮濃縮物的制備中，存在與減小固相粒度相關(guān)的相當(dāng)大的能量成本和時(shí)間要 求。這些成本往往隨著粒度的減小而顯著升高。因此，懸浮濃縮物的高效制備必須考慮到 與粒度減小步驟相關(guān)的額外成本與收益。
[0091] 因此，對(duì)包含上述3，5-二取代的-1，2，4-噁二唑化合物的懸浮濃縮組合物的分 散固相的粒度特性進(jìn)行選擇，以便不僅提供穩(wěn)定的懸浮液，還使得高效地產(chǎn)生具有均勻的 活性物質(zhì)載量和增強(qiáng)的殺線蟲(chóng)效力的經(jīng)處理的種子。更具體地，懸浮濃縮物的分散固