專利名稱：氟烷基吡咯烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)于革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌具有優(yōu)良的抗菌活性的氟烷基吡咯烷衍生物及以此為有效成分的醫(yī)藥品。

背景技術(shù)：
喹啉酮合成抗菌藥自諾氟沙星發(fā)明以來被用于改善抗菌活性和體內(nèi)動(dòng)態(tài)，發(fā)展成為對(duì)于幾乎全身的感染癥都有效的化療試劑，許多化合物被用于臨床。
但是，近年來在臨床上對(duì)于喹啉酮合成抗菌藥的低感應(yīng)性菌正在增加。例如，革蘭氏陽性菌中，對(duì)于β-內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o感應(yīng)性的菌金黃色葡萄球菌(MRSA)或肺炎球菌(PRSP)及對(duì)于氨基配糖體類抗菌藥無感應(yīng)性的菌如腸球菌(VRE)等革蘭氏陽性球菌是對(duì)于喹啉酮合成抗菌藥以外的藥劑產(chǎn)生了耐藥性的菌，此外，對(duì)于喹啉酮合成抗菌藥低感應(yīng)性的菌也在增加。
因此，在臨床上特別希望出現(xiàn)對(duì)于革蘭氏陽性球菌的有效性更高的藥物制劑。
另外，已經(jīng)明確與非甾體抗炎藥(NSAIDs)一起服用會(huì)引發(fā)痙攣、中樞作用(顫動(dòng)、頭痛、失眠等輕度中樞神經(jīng)障礙及痙攣等嚴(yán)重的副作用)、光毒性(光過敏癥)、肝毒性、心毒性(作為誘發(fā)致死性心律失常的心電圖異常被檢測(cè)到的異常)、血糖值異常等副作用，希望開發(fā)出安全性更高的喹啉酮合成抗菌藥(參照非專利文獻(xiàn)1、2)。
另一方面，已知喹啉酮骨架的7位取代基的結(jié)構(gòu)對(duì)于喹啉酮合成抗菌藥的抗菌活性、體內(nèi)動(dòng)態(tài)及安全性有很大影響。已知其中的以3-氨基吡咯烷-1-基為取代基的喹啉酮衍生物比起例如以哌嗪衍生物為取代基的喹啉酮衍生物，對(duì)于革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性菌顯現(xiàn)出更好的抗菌活性(參照非專利文獻(xiàn)3、4)。
但是，上述以3-氨基吡咯烷-1-基為取代基的喹啉酮衍生物雖然顯現(xiàn)出強(qiáng)抗菌活性，但它們的大多數(shù)與以哌嗪衍生物為取代基的喹啉酮衍生物相比，不僅細(xì)胞毒性和紅細(xì)胞的小核誘導(dǎo)作用強(qiáng)，而且選擇毒性低(參照非專利文獻(xiàn)4)，所以對(duì)于真核生物細(xì)胞也有作用，很難作為醫(yī)藥品或動(dòng)物用藥使用，必須要實(shí)施提高選擇毒性的藥物設(shè)計(jì)。
因此，臨床上希望出現(xiàn)兼具強(qiáng)抗菌活性和高選擇毒性的化合物。
另一方面，專利文獻(xiàn)1及非專利文獻(xiàn)5揭示了以順-3-氨基-4-(氟取代的甲基)吡咯烷-1-基為7位取代基的喹啉酮羧酸衍生物(A)(該式(A)中的取代基的定義如專利文獻(xiàn)1中所定義，即使是相同的符號(hào)也與本申請(qǐng)的說明書中的取代基的定義無關(guān))。

該喹啉酮骨架8位的取代基(相當(dāng)于基團(tuán)R2)被限定為鹵代甲氧基、烷氧基，沒有喹啉酮骨架7位取代基為順-3-氨基-4-(氟取代的甲基)吡咯烷-1-基、且8位取代基為烷基或鹵素取代的烷基的喹啉酮羧酸衍生物類的具體記載。
另外，非專利文獻(xiàn)6揭示了以順-3-氨基-4-(氟取代的甲基)吡咯烷-1-基為7位取代基的喹啉酮羧酸衍生物，作為其具體例，記載了以順-3-氨基-4-三氟甲基吡咯烷-1-基為取代基的8-甲氧基喹啉酮衍生物(B)。

但是，非專利文獻(xiàn)6記載的化合物的喹啉酮骨架8位的取代基被限定為甲氧基，沒有喹啉酮骨架7位取代基為順-3-氨基-4-(氟取代的甲基)吡咯烷-1-基、且8位取代基為烷基或鹵素取代的烷基的喹啉酮羧酸衍生物類的具體記載。
此外，非專利文獻(xiàn)7記載了以順-3-氨基-4-(氟取代的甲基)吡咯烷-1-基為7位取代基的喹啉酮羧酸衍生物，作為其具體例，記載了以順-3-氨基-4-三氟甲基吡咯烷-1-基為取代基的2-吡啶酮衍生物(9-甲基-4H-4-氧代喹嗪-3-羧酸衍生物)(C)。

但是，非專利文獻(xiàn)7記載的化合物的喹啉酮骨架被限定為2-吡啶酮衍生物(9-甲基-4H-4-氧代喹嗪-3-羧酸衍生物)，與本申請(qǐng)的發(fā)明所包含的1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同。
專利文獻(xiàn)1國(guó)際公開第98/58923號(hào)文本
非專利文獻(xiàn)1小林宏行編，新喹啉酮藥物的臨床應(yīng)用，醫(yī)藥雜志社(2001年)
非專利文獻(xiàn)2藥物，第62卷，1號(hào)，13頁(2002年)
非專利文獻(xiàn)3抗微生物劑國(guó)際期刊(International Journal ofAntimicrobial Agents)，Vol.16，p5(2000)
非專利文獻(xiàn)4抗微生物化學(xué)療法期刊(Journal of AntimicrobialChemotherapy)，Vol.33，p685(1994)
非專利文獻(xiàn)5藥物通報(bào)期刊(Journal Pharmaceutical Bulletin)，Vol.48(No.11)，p1667(2000)
非專利文獻(xiàn)6生物藥物化學(xué)專利(Bioorganic Medicinal ChemistryLetters)，Vol.8，p2833(1998)
非專利文獻(xiàn)7生物藥物化學(xué)專利(Bioorganic Medicinal ChemistryLetters)，Vol.8，p1953(1998) 發(fā)明的揭示 因此，本發(fā)明的目的是提供對(duì)于革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌顯現(xiàn)廣譜強(qiáng)力抗菌活性、且具有高安全性的喹啉酮類抗菌藥，以及感染癥的預(yù)防及/或治療藥。
本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)下式(1)表示的化合物對(duì)于革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌顯現(xiàn)廣譜強(qiáng)力抗菌活性，且作為抗菌藥及感染癥的預(yù)防·治療藥兼具高安全性，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供下式(1)表示的化合物、其鹽或其水合物。

式中，R1表示氫原子、碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)3～6的環(huán)烷基，或者表示來自氨基酸、二肽或三肽的取代羰基，該烷基可具有選自羥基、氨基、鹵素原子、碳數(shù)1～6的烷硫基及碳數(shù)1～6的烷氧基的基團(tuán)作為取代基； R2表示氫原子、碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)3～6的環(huán)烷基，該烷基可具有選自羥基、氨基、鹵素原子、碳數(shù)1～6的烷硫基及碳數(shù)1～6的烷氧基的基團(tuán)作為取代基； R3表示碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)1～6的鹵素取代的烷基； R4表示碳數(shù)3～6的環(huán)烷基或碳數(shù)3～6的鹵素取代的環(huán)烷基； R5表示氫原子、苯基、乙酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、乙氧基羰基、膽堿基、二甲基氨基乙基、5-茚滿基、酞酮基、5-烷基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)2～7的烷氧基甲基或碳數(shù)1～6的亞烷基和苯基構(gòu)成的苯烷基； X1及X2分別獨(dú)立地表示氫原子或鹵素原子； X表示氫原子或鹵素原子。
本發(fā)明還提供7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物；7-[(3S，4S)-3-氟甲基-4-甲基氨基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物。
本發(fā)明還提供以前述式(1)表示的化合物、其鹽或其水合物為有效成分的醫(yī)藥品。
本發(fā)明還提供含有前述式(1)表示的化合物、其鹽或其水合物及藥學(xué)上可接受的載體的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明還提供疾病的預(yù)防及/或治療方法，該方法的特征在于，給予有效量的前述式(1)表示的化合物、其鹽或其水合物。
本發(fā)明還提供醫(yī)藥品的生產(chǎn)方法，該方法的特征在于，前述式(1)表示的化合物、其鹽或其水合物作為有效成分摻入。
本發(fā)明還提供前述式(1)表示的化合物、其鹽或其水合物在醫(yī)藥品的制備中的應(yīng)用。
本發(fā)明的氟烷基吡咯烷衍生物對(duì)于革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌具有極好的抗菌活性，且急性毒性低，具有高安全性。因此，本發(fā)明的氟烷基吡咯烷衍生物作為抗菌藥及感染癥的預(yù)防及/或治療藥有用。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式 對(duì)前述式(1)表示的本發(fā)明的化合物的各取代基進(jìn)行說明。
取代基R1表示氫原子、碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)3～6的環(huán)烷基，或者表示來自氨基酸、二肽或三肽的取代羰基。
取代基R2表示氫原子、碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)3～6的環(huán)烷基。
R1或R2為烷基時(shí)，它們可具有選自羥基、氨基、鹵素原子、碳數(shù)1～6的烷硫基或碳數(shù)1～6的烷氧基的基團(tuán)作為取代基。
R1或R2為烷基時(shí)，可例舉甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基等直鏈狀烷基，或者異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基等支鏈狀烷基。其中優(yōu)選甲基及乙基，更好為甲基。
該烷基具有羥基或氨基作為取代基時(shí)，最好在烷基的末端的碳原子上進(jìn)行取代。具有羥基的烷基較好是碳數(shù)最大為3的烷基，優(yōu)選羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基等。此外，具有氨基的烷基較好是碳數(shù)最大為3的烷基，優(yōu)選氨基甲基、2-氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基等。
烷基具有鹵素原子作為取代基時(shí)，該烷基可以是碳數(shù)1～6的直鏈狀或支鏈狀的任一種。鹵素原子可例舉氟原子、氯原子、碘原子，優(yōu)選氟原子。氟原子取代數(shù)可以是1～3個(gè)。其中，可例示氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等。
烷基具有烷硫基或烷氧基作為取代基時(shí)，該烷基可以是碳數(shù)1～6的直鏈狀或支鏈狀的任一種，烷硫基或烷氧基中的烷基也可以是直鏈狀或支鏈狀的任一種。作為具有烷硫基的烷基，可例舉烷硫基甲基、烷硫基乙基、烷硫基丙基，烷硫基較好是碳數(shù)1～3的基團(tuán)。更好的是甲硫基甲基、乙硫基甲基、甲硫基乙基。此外，作為具有烷氧基的烷基，優(yōu)選烷氧基甲基、烷氧基乙基、烷氧基丙基，烷氧基較好是碳數(shù)1～3的基團(tuán)。更好的是甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基。
R1或R2為環(huán)烷基時(shí)，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基，更好為環(huán)丙基。
作為R1及R2的優(yōu)選組合，較好是R1為氫原子、烷基、環(huán)烷基或來自氨基酸、二肽或三肽的羰基，R2為氫原子的組合。其中，更好的組合是R1為氫原子、烷基、環(huán)烷基，R2為氫原子的組合。該烷基較好為甲基或乙基，特好為甲基。環(huán)烷基較好為環(huán)丙基、環(huán)丁基，特好為環(huán)丙基。R1及R2的更理想的組合是R1及R2都為氫原子的組合，或者R1為甲基、R2為氫原子的組合。
取代基R1為來自氨基酸、二肽或三肽的取代羰基，R2為氫原子的喹啉酮衍生物作為前藥特別有用。
為了獲得該前藥而使用的氨基酸、二肽及三肽是其羧基和吡咯烷環(huán)3位的氨基的氮原子間形成的酰胺鍵在生物體內(nèi)被切斷，生成游離的胺化合物。作為該取代基，可例舉例如由甘氨酸、丙氨酸、天冬氨酸等氨基酸類，甘氨酸-甘氨酸、甘氨酸-丙氨酸、丙氨酸-丙氨酸等二肽類，以及甘氨酸-甘氨酸-丙氨酸、甘氨酸-丙氨酸-丙氨酸等三肽類導(dǎo)出的取代羰基。
取代基R3表示碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)1～6的鹵素取代的烷基。
該碳數(shù)1～6的烷基可例舉前述烷基。其中優(yōu)選碳數(shù)1～3的烷基，特好為甲基。作為碳數(shù)1～6的鹵素取代的烷基的鹵素原子，可例舉氟原子、氯原子，其數(shù)量以1～3為宜。
取代基R4表示碳數(shù)3～6的環(huán)烷基或碳數(shù)3～6的鹵素取代的環(huán)烷基。
作為碳數(shù)3～6的環(huán)烷基可例舉前述環(huán)烷基。其中優(yōu)選環(huán)丙基。作為碳數(shù)3～6的鹵素取代的環(huán)烷基，可例舉被1或2個(gè)鹵素原子取代的前述環(huán)烷基。該鹵素原子可例舉氟原子、氯原子，特好為氟原子。其中優(yōu)選鹵代環(huán)丙基或二鹵代環(huán)丙基，特好為氟環(huán)丙基。
取代基R5表示氫原子、苯基、乙酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、乙氧基羰基、膽堿基、二甲基氨基乙基、5-茚滿基、酞酮基、5-烷基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)2～7的烷氧基甲基或碳數(shù)1～6的亞烷基和苯基構(gòu)成的苯烷基。
本發(fā)明的化合物(1)以抗菌為目的使用時(shí)，最好使用取代基R5為氫原子的羧酸化合物。
另一方面，形成為羧酸酯的喹啉酮羧酸衍生物可作為合成中間體或前藥?？勺鳛楹铣芍虚g體的酯例如可例舉烷基酯類、苯甲酯類、烷氧基烷基酯類、苯基烷基酯類及苯基酯類?？勺鳛榍八幍孽ナ窃谏矬w內(nèi)易被切斷生成羧酸的游離體的酯。例如可例舉乙酰氧基甲酯、三甲基乙酰氧基甲酯、乙酰氧基羰基酯、膽堿酯、二甲基氨基乙酯、5-茚滿基酯、酞酮基酯、5-烷基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲酯、3-乙酰氧基-2-氧代丁酯等。
取代基X1及X2分別獨(dú)立地表示氫原子或鹵素原子，鹵素原子特好為氟原子。
作為X1及X2的組合，優(yōu)選X1及X2都為氫原子的組合或一方為氫原子、另一方為氟原子的組合。
取代基X表示氫原子或鹵素原子，鹵素原子特好為氟原子。
本發(fā)明的化合物(1)中，因?yàn)樽鳛?位取代基的3-氨基-4-氟取代甲基吡咯烷-1-基(式(3))
的3位及4位的不對(duì)稱碳原子，存在4種旋光異構(gòu)體，其中，優(yōu)選3，4-順式體，更好為(3S，4S)-配置或(3S，4R)-配置的化合物，特好為(3S，4S)-配置(式(3-1))的化合物。

式(3)及式(3-1)中，R1、R2、X1及X2如前所述。
本發(fā)明的化合物(1)中，R4為鹵素取代的環(huán)烷基時(shí)，R4的鹵代環(huán)烷基的立體化學(xué)環(huán)境是關(guān)于環(huán)烷環(huán)，最好鹵素原子和喹啉酮羧酸骨架為1，2-順式配置。這里，“順式配置”關(guān)于環(huán)烷環(huán)，表示鹵素原子和喹啉酮羧酸骨架為順式配置。順式配置包括(1R，2S)-配置及(1S，2R)-配置，其中優(yōu)選(1R，2S)-配置。
前述式(1)表示的本發(fā)明的化合物為存在非對(duì)映異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)時(shí)，在給包括人在內(nèi)的動(dòng)物服用本發(fā)明的化合物的情況下，最好給予由單一的非對(duì)映異構(gòu)體形成的化合物。“由單一的非對(duì)映異構(gòu)體形成”不僅包括完全不含有其它非對(duì)映異構(gòu)體的情況，還包括以對(duì)于物理常數(shù)和活性無影響的程度含有其它非對(duì)映異構(gòu)體的情況。此外，給予本發(fā)明的化合物時(shí)，最好給予立體化學(xué)專一性的化合物，這里，“立體化學(xué)單一性”在存在旋光異構(gòu)體的情況下，不僅包括僅由1種旋光體構(gòu)成化合物的情況，還包括以對(duì)于物理常數(shù)和活性無影響的程度含有其它旋光體的情況。本發(fā)明的化合物(1)特好是7位取代基中3位及4位為(3S，4S)-配置、且R4的鹵代環(huán)烷基為(1R，2S)-配置的化合物。
本發(fā)明的化合物(1)可以是游離體也可以是酸加成鹽或羧基的鹽。酸加成鹽可例舉鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)酸鹽類；甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等磺酸鹽類，乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽等羧酸鹽類等有機(jī)酸鹽類。羧基的鹽可例舉例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽類，鎂鹽、鈣鹽等堿土金屬鹽類，銨鹽，三乙胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、三-(羥甲基)氨基甲烷鹽等。此外，本發(fā)明的化合物(1)的游離體、酸加成鹽或羧基的鹽也可以水合物的形式存在。
作為本發(fā)明的化合物(1)的具體例，可例舉7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物(化合物編號(hào)1)，7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物(化合物編號(hào)2)，7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物(化合物編號(hào)3)，7-[(3S，4S)-3-氟甲基-4-甲基氨基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物(化合物編號(hào)4)，1-環(huán)丙基-6-氟-7-[(3S，4S)-3-氟甲基-4-甲基氨基吡咯烷-1-基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物(化合物編號(hào)5)，7-[(3S，4S)-3-氨基-4-二氟甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物(化合物編號(hào)6)。
其中，特好的是7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物(化合物編號(hào)3)，7-[(3S，4S)-3-氟甲基-4-甲基氨基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物(化合物編號(hào)4)。
本發(fā)明的化合物(1)的制備中，為了構(gòu)筑7位取代基，可使以下的中間體化合物(式(A))與合適的原料化合物反應(yīng)。

該中間體化合物的3位及4位的不對(duì)稱如前所述。因此，參與反應(yīng)的化合物更好為(3S，4S)-配置或(3S，4R)-配置的化合物，特好為(3S，4S)-配置(式(A-1))的化合物。

式(A)及式(A-1)的化合物中，X1及X2的定義如前所述。另一方面，R11及R12表示前述R1及R2中加入了氨基(氮原子)的保護(hù)基的取代基。這里，氨基的保護(hù)基只要是易于保護(hù)和脫保護(hù)、對(duì)其后步驟的反應(yīng)無影響或者保護(hù)基本身不反應(yīng)的基團(tuán)即可，可以是任意的基團(tuán)。該氨基的保護(hù)基可選自常用的可具有取代基的烷氧基羰基、可具有取代基的芳烷氧基羰基、可具有取代基的?；⒖删哂腥〈姆纪榛叭〈募坠柰榛?。更具體來講，作為可具有取代基的烷氧基羰基，可例舉甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等。作為可具有取代基的?；衫e乙?；⒓籽趸阴；?、三氟乙?；?、氯乙?；⑷谆阴；?、甲?；?、苯甲酰基等。作為可具有取代基的芳烷氧基羰基，可例舉苯甲氧基羰基、對(duì)甲氧基苯甲氧基羰基、對(duì)硝基苯甲氧基羰基等。作為取代的甲硅烷基，可例舉三甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。被用于該中間體化合物的保護(hù)基中，較好的是可具有取代基的烷氧基羰基、可具有取代基的芳烷氧基羰基及可具有取代基的?；?，特好為甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、乙?；叭阴；?，更好的是叔丁氧基羰基。
大多數(shù)情況下吡咯烷環(huán)的1位的氮原子被氮原子(氨基)的保護(hù)基保護(hù)起來的化合物易于制造。被用于該1位得到了保護(hù)的化合物的保護(hù)基可從以上所示的保護(hù)基中選擇。
中間體化合物有時(shí)最多具有3個(gè)氨基的保護(hù)基，這些保護(hù)基的選擇可根據(jù)必要性以本領(lǐng)域公知的選擇基準(zhǔn)而實(shí)施。
例舉式(1)表示的本發(fā)明的化合物的制備方法的優(yōu)選例，例如可按照以下的方法進(jìn)行制備。以下，以后述的實(shí)施例3(化合物編號(hào)3)的化合物為例對(duì)其制備方法進(jìn)行具體說明。

本發(fā)明化合物的制備可按照2種方法實(shí)施。即，使7-鹵代-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物與吡咯烷取代基導(dǎo)入用吡咯烷化合物反應(yīng)的方法，或者使該吡咯烷化合物與4-鹵代苯甲酸衍生物反應(yīng)，然后將喹啉環(huán)閉環(huán)的方法。
首先對(duì)后一種方法進(jìn)行說明。
[步驟a]吡咯烷化合物與苯甲酸衍生物的反應(yīng)；化合物(II) 被用于該反應(yīng)的苯甲酸衍生物優(yōu)選4-鹵代苯甲酸衍生物。更好為2，4-二鹵代苯甲酸衍生物。苯甲酸的所述部位以外的部位的取代基只要是基于所希望獲得的喹啉酮化合物本身的取代基的基團(tuán)即可。例如，要獲得8-甲基喹啉酮衍生物，可使用2，4-二鹵代-3-甲基苯甲酸衍生物。2位及4位的鹵素只要是氟原子或氯原子即可，更好為氟原子。該4位及2位的取代基只要具備離去基團(tuán)的功能即可，并不限定于鹵素原子。
苯甲酸的羧基部分可以是游離的羧基(-COOH)，或者也可以是酯基(-COOR)。其中更好為酯基。酯基可例舉烷基酯、芳基酯、芳烷基酯、苯基上可具有取代基的苯基酯、苯甲酯等。其中比較簡(jiǎn)便的是使用烷基酯，更好的是甲基酯、乙基酯、丙基酯等。
與吡咯烷化合物(I)的反應(yīng)最好在堿存在下實(shí)施。這里所使用的堿只要不妨礙反應(yīng)即可，無特別限定，可例舉例如三烷基胺(三甲胺、三乙胺等)、雜環(huán)化合物(4-(二甲基氨基)吡啶、N-甲基嗎啉、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)等)等有機(jī)堿，或者氨、銨鹽類，堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽(碳酸鉀、碳酸鈉等)、氫氧化堿類(氫氧化鈉、氫氧化鉀等)等無機(jī)堿。其中優(yōu)選有機(jī)堿，例如叔胺，特好的是三乙胺，作為雜環(huán)化合物優(yōu)選1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)。堿的用量為1當(dāng)量以上。
該步驟中伴隨反應(yīng)的進(jìn)行生成HF，該HF可能會(huì)引發(fā)公害方面的問題，例如使必要的保護(hù)基脫離，與胺化合物形成鹽妨礙與苯甲酸化合物的反應(yīng)，使反應(yīng)缸腐蝕，因此為了預(yù)防這些問題，最好在堿存在下實(shí)施該步驟。此外，該步驟使用吡咯烷化合物的酸加成鹽時(shí)，為使該鹽形成為游離堿也需要使用堿。
與吡咯烷化合物的反應(yīng)可在溶劑的存在下實(shí)施，這里可使用的溶劑只要不影響反應(yīng)即可，無特別限定，例如優(yōu)選N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等N-烷基酰胺類，N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、環(huán)丁砜等非質(zhì)子性極性溶劑，乙腈等，優(yōu)選乙腈、N，N-二甲基乙酰胺(N-烷基酰胺類)。
反應(yīng)溫度可在反應(yīng)液的凝固點(diǎn)至沸點(diǎn)間任意選擇，優(yōu)選室溫至反應(yīng)液的沸點(diǎn)間的溫度。此外，反應(yīng)時(shí)間可以原料消失為界來確認(rèn)，通常為1小時(shí)至100小時(shí)，優(yōu)選10小時(shí)至30小時(shí)。
[步驟b]化合物(II)與丙二酸半酯的反應(yīng)；化合物(III) 然后，將導(dǎo)入了吡咯烷取代基的苯甲酸衍生物(II)轉(zhuǎn)換為苯甲酰乙酸酯化合物(III)。該步驟可首先對(duì)苯甲酸酯進(jìn)行水解形成游離的苯甲酸，然后實(shí)施與丙二酸半酯的反應(yīng)。
水解反應(yīng)可按照本領(lǐng)域通常實(shí)施的酯的水解條件來進(jìn)行，也可根據(jù)存在于化合物內(nèi)的保護(hù)基和其它的部位的取代基等的性質(zhì)來選擇條件。除了水解以外，酯也可在氫化分解條件下進(jìn)行分解。通?？稍趬A水解條件下實(shí)施，比較簡(jiǎn)便的是使氫氧化堿水溶液在室溫下于不會(huì)對(duì)反應(yīng)造成影響且可與水混合的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)幾乎都是在比較溫和的條件下進(jìn)行，通常于室溫下在數(shù)小時(shí)內(nèi)完成。
除去溶劑后可在酸性條件下對(duì)苯甲酸衍生物進(jìn)行萃取分離，再通過色譜法、重結(jié)晶等進(jìn)行精制，但大多數(shù)情況下無需進(jìn)行特別的精制處理就可實(shí)施其后步驟的與丙二酸半酯的反應(yīng)。
通過與丙二酸半酯的反應(yīng)而轉(zhuǎn)換為苯甲酰乙酸化合物可按照以下工序?qū)嵤?。丙二酸半酯可使用市售品也可由二酯調(diào)制，比較簡(jiǎn)便的是使用烷基酯。酯的種類可根據(jù)化合物的保護(hù)基或其它部位的取代基的情況適當(dāng)選擇。丙二酸半酯的實(shí)施可以先使半酯與堿反應(yīng)形成鹽，再混合先前獲得的苯甲酸衍生物進(jìn)行反應(yīng)。
作為用于丙二酸鹽的調(diào)制的堿，比較簡(jiǎn)便的是使用烷醇金屬，其中優(yōu)選鎂化合物。例如可使用乙醇鎂、氯化鎂等，也可使用常用的烷醇鈉化合物。
可使用對(duì)反應(yīng)無影響的溶劑實(shí)施該反應(yīng)，可使用的溶劑可以是無水非質(zhì)子性溶劑。該溶劑可例舉苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，二烷、四氫呋喃、乙醚等醚類，二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)等。另外，也可使用與構(gòu)成半酯的醇對(duì)應(yīng)的醇。
通常堿和半酯的反應(yīng)快速進(jìn)行，室溫下在數(shù)小時(shí)以內(nèi)就可完成。
該半酯鹽和苯甲酸衍生物的反應(yīng)可通過使苯甲酸衍生物活化后混合半酯鹽而實(shí)施。
作為苯甲酸衍生物的活化劑(方法)，可例舉使用亞硫酰氯、草酰氯、磷酰氯等的酰氯化物的方法，使用N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1，1-羰基二咪唑(CDI)等偶聯(lián)試劑的方法，疊氮法，混合酸酐法及活性酯法等?？蛇x擇其中的任一種實(shí)施，或者可以根據(jù)存在于用于反應(yīng)的化合物內(nèi)的取代基或保護(hù)基等種類、性質(zhì)，基于本領(lǐng)域公知的知識(shí)來進(jìn)行選擇。
與半酯鹽的反應(yīng)可在對(duì)反應(yīng)無影響的溶劑存在下實(shí)施，可使用的溶劑可以是無水非質(zhì)子性溶劑。該溶劑可例舉苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，二烷、四氫呋喃、乙醚等醚類，二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)等。
反應(yīng)溫度為冰冷至200℃的范圍內(nèi)的溫度，優(yōu)選冰冷至100℃的范圍內(nèi)的溫度?？稍诒湎聦?shí)施半酯鹽和活化的苯甲酸衍生物的混合?；旌虾罂稍谑覝刂?00℃的溫度范圍內(nèi)實(shí)施反應(yīng)，較好的是在室溫至100℃的范圍內(nèi)實(shí)施反應(yīng)，更好的是室溫。
[步驟c]化合物(III)的閉環(huán)反應(yīng)；化合物(IV) 使苯甲酰乙酸酯化合物(III)與N，N-二烷基甲醛二烷基縮醛反應(yīng)，再與氟環(huán)丙胺反應(yīng)后閉環(huán)，可形成1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸酯化合物(IV)。
N，N-二烷基甲醛二烷基縮醛化合物中，比較簡(jiǎn)便的是使用各烷基為碳數(shù)1～6的低級(jí)烷基的化合物，例如，N，N-二甲基甲醛二甲基縮醛。該化合物與苯甲酰乙酸酯衍生物的反應(yīng)可在合適的溶劑中實(shí)施。
這里所使用的溶劑可例舉例如乙醚、二烷、四氫呋喃、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等醚類，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，正己烷、庚烷、環(huán)己烷等脂肪族烴類，DMF、DMSO、HMPA等非質(zhì)子性極性溶劑等。除了這些溶劑以外，也可使用乙酸酐等低級(jí)烷酸酐。
反應(yīng)溫度通常為0～200℃，優(yōu)選0～150℃附近，該反應(yīng)的時(shí)間一般為0.5～10小時(shí)左右。
N，N-二烷基甲醛二烷基縮醛的用量相對(duì)于苯甲酰乙酸化合物通常為等摩爾至大幅度過量，較好是等摩爾至2倍摩爾量。
作為其后步驟的與氟環(huán)丙胺的反應(yīng)可在合適的溶劑中實(shí)施。
這里所使用的溶劑只要對(duì)反應(yīng)無影響可使用任一種，可例舉例如甲醇、乙醇、丙醇等醇類，乙醚、二烷、四氫呋喃、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等醚類，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，正己烷、庚烷、環(huán)己烷、石油醚等脂肪族烴類，氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等鹵代烴類，DMF、DMSO、HMPA等非質(zhì)子性極性溶劑等。反應(yīng)溫度通常為0～150℃，優(yōu)選室溫～100℃附近，該反應(yīng)一般實(shí)施0.5～15小時(shí)左右。
胺化合物的用量相對(duì)于喹啉酮化合物至少為等摩爾，較好是等摩爾至2倍摩爾量。
可根據(jù)要求在該反應(yīng)中加入堿性化合物。所使用的堿性化合物可例示金屬鈉、金屬鉀、金屬鎂、氫化鈉、氨基化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機(jī)堿，甲醇鈉、乙醇鈉等金屬醇鹽類，雜環(huán)化合物(吡啶、哌啶、喹啉、N-甲基嗎啉等)、三烷基胺類(三乙胺、甲基二異丙基胺等)、芳胺類(N，N-二甲基苯胺)等有機(jī)堿等。此外，氟環(huán)丙胺作為鹽使用時(shí)，為了將該胺鹽轉(zhuǎn)換為游離胺，進(jìn)一步添加必須量的以上例示的堿。
轉(zhuǎn)換為喹啉酮化合物的環(huán)化反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)娜軇┲小⒃趬A性化合物存在下實(shí)施。
這里所使用的溶劑只要對(duì)反應(yīng)無影響可使用任一種，可例舉例如乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚等醚類，正己烷、庚烷、石油醚等脂肪族烴類，氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等鹵代烴類，DMF、DMSO、HMPA等非質(zhì)子性極性溶劑等。
所使用的堿性化合物可例示金屬鈉、金屬鉀、氫化鈉、氨基化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機(jī)堿，甲醇鈉、乙醇鈉等金屬醇鹽類，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)、氫氧化N-苯甲基三甲基銨、氫氧化四丁基銨等有機(jī)堿等。
反應(yīng)溫度通常為0～150℃，優(yōu)選室溫～120℃附近，該反應(yīng)一般實(shí)施0.5～5小時(shí)左右。
堿性化合物的用量通常至少為等摩爾量，較好是等摩爾至2倍摩爾量。
[步驟d]化合物(IV)的水解；化合物編號(hào)3 1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸酯化合物(IV)轉(zhuǎn)換為羧酸化合物的水解反應(yīng)可采用通常的水解反應(yīng)條件，具體來講例如可在氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、碳酸鉀等堿性化合物，硫酸、鹽酸、硝酸等無機(jī)酸，乙酸、烷基磺酸、芳香族磺酸等有機(jī)酸等存在下，在水，甲醇、乙醇、異丙醇等醇類，丙酮、甲乙酮等酮類，二烷、乙二醇等醚類，乙酸等溶劑或它們的混合溶劑中實(shí)施反應(yīng)。
該反應(yīng)通常于室溫～200℃，優(yōu)選室溫～150℃附近實(shí)施，反應(yīng)時(shí)間一般為0.5～30小時(shí)左右。
以下對(duì)前一種方法進(jìn)行說明。
對(duì)未導(dǎo)入吡咯烷取代基的苯甲酸衍生物實(shí)施導(dǎo)入前述吡咯烷取代基部分后將喹啉酮閉環(huán)的方法(后一種方法)，首先構(gòu)筑喹啉酮骨架，獲得7-鹵代-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸后，在該化合物中導(dǎo)入吡咯烷取代基。此外，也可以首先使丙二酸化合物與苯甲酸衍生物反應(yīng)，再使吡咯烷化合物與上述反應(yīng)生成的苯甲酰乙酸酯化合物反應(yīng)。
[步驟e]導(dǎo)入吡咯烷取代基；化合物編號(hào)3 該步驟是為導(dǎo)入取代基而使吡咯烷化合物與7-鹵代-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸或其羧基部分形成為二取代硼氧羰基結(jié)構(gòu)的化合物(硼螯合物)反應(yīng)的方法。
在7-鹵代-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸或硼螯合物與吡咯烷化合物的反應(yīng)中，對(duì)兩者的使用比例無特別限定，可在較廣的范圍內(nèi)適當(dāng)選擇，通常相對(duì)于前者吡咯烷化合物的用量至少為等摩爾左右，較好是使用等摩爾至5倍摩爾左右。
可在對(duì)反應(yīng)無影響的溶劑，例如水、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、戊醇、異戊醇等醇類，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，四氫呋喃、二烷、二甘醇二甲醚等醚類，二甲基乙酰胺、DMF、DMSO、HMPA、N-甲基吡咯烷酮等非質(zhì)子性(極性)溶劑或它們的混合溶劑中實(shí)施反應(yīng)。其中較好的是DMF、DMSO、HPMA及N-甲基吡咯烷酮。
另外，反應(yīng)也可在脫酸劑，具體舉例為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等無機(jī)碳酸鹽類，吡啶、喹啉、三乙胺等有機(jī)堿類等的存在下進(jìn)行。另外，還可添加氟化鉀等堿金屬鹵化物。
反應(yīng)通常在1～20個(gè)氣壓、較好是1～10個(gè)氣壓的壓力下，于室溫至250℃左右、較好是室溫至200℃的溫度下實(shí)施，反應(yīng)一般進(jìn)行0.5～30小時(shí)左右。
羧酸部分形成為含硼結(jié)構(gòu)時(shí)可通過酸或堿性化合物的處理使螯合物分解而形成對(duì)應(yīng)的羧酸化合物。這里所使用的酸可例舉鹽酸、硫酸等無機(jī)酸，乙酸、對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)酸。堿性化合物可例舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀等無機(jī)堿，三乙胺等有機(jī)堿。該反應(yīng)可在0～150℃、較好是在0～100℃附近進(jìn)行。酸或堿性化合物的用量相對(duì)于原料化合物通常使用至少等摩爾左右，較好是1～10倍摩爾量。
形成為二取代的硼氧羰基結(jié)構(gòu)的化合物(硼螯合物)可例舉二鹵化硼或二烷酰氧基硼，二鹵代化合物優(yōu)選二氟化硼，二烷酰氧基硼可例舉二乙酰氧基硼。其中最簡(jiǎn)便的是采用二氟化硼。
二氟化硼氧基化合物(二氟化硼螯合物)可通過羧酸化合物和三氟化硼的各種醚絡(luò)合物，例如乙醚絡(luò)合物、四氫呋喃絡(luò)合物等的反應(yīng)而制得，也可通過與四氟硼酸的處理而制得。
該硼螯合物部分必須在任何階段被切斷，使羧基再生，因此可通過堿性或酸性條件下的水解反應(yīng)被切斷，該步驟可按照公知方法實(shí)施。
本發(fā)明化合物(1)具有強(qiáng)抗菌活性和高安全性，可減弱心毒性，無副作用，因此，可作為用于人、動(dòng)物及魚類等的醫(yī)藥品或者農(nóng)藥、食品的保鮮劑使用。本發(fā)明化合物(1)作為醫(yī)藥品使用時(shí)，給藥量因患者的年齡、性別、癥狀等而異，成人1天為50mg～1g，優(yōu)選100mg～500mg。動(dòng)物的給藥量因給藥目的、待處置的動(dòng)物的大小、所感染的病原菌的種類和程度而異，1天的量一般相對(duì)于1kg動(dòng)物體重為1mg～200mg，優(yōu)選5mg～100mg。該1天的量可1天1次或分2～4次給予。1天的量也可根據(jù)需要超過上述量。
本發(fā)明化合物(1)對(duì)于導(dǎo)致各種感染癥的較廣范圍的微生物類具有良好的抗菌活性，可治療、預(yù)防或減輕由這些病原體引起的疾病。作為本發(fā)明化合物(1)有效的細(xì)菌類和類似細(xì)菌的微生物類，可例舉葡萄球菌屬、化膿性鏈球菌屬、溶血性鏈球菌、腸球菌、肺炎球菌、消化鏈球菌屬、淋球菌、大腸菌、檸檬酸桿菌屬、志賀菌屬、肺炎桿菌、陰溝腸桿菌屬、沙雷氏菌屬、變形桿菌屬、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、不動(dòng)桿菌屬、彎曲桿菌屬、砂眼衣原體等。
作為由這些病原體引起的疾病，可例舉毛囊炎、癤瘡、癰、丹毒、蜂窩組織炎、淋巴管炎、皰疹、皮下膿腫、汗腺炎、聚合性痔瘡、感染性粥腫、肛周膿腫、乳腺炎、外傷·燒傷·手術(shù)創(chuàng)傷等的表面二次感染、咽喉炎、急性支氣管炎、扁桃炎、慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張癥、彌漫性泛細(xì)支氣管炎、慢性呼吸疾病的二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎、附睪炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、膽囊炎、膽管炎、細(xì)菌性痢疾、腸炎、子宮附件炎、子宮內(nèi)感染、前庭大腺炎、眼瞼炎、麥粒腫、淚囊炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、牙周組織炎、牙冠周炎、頜炎、腹膜炎、心內(nèi)膜炎、敗血癥、腦膜炎、皮膚感染癥等。
此外，作為本發(fā)明化合物(1)有效的抗酸菌類，可例舉結(jié)核分枝桿菌類(結(jié)核分枝桿菌、牛型結(jié)核桿菌、非洲結(jié)核桿菌)、非典型抗酸菌類(堪薩斯分枝桿菌、海魚分枝桿菌、瘰疬分枝桿菌、禽分枝桿菌、胞內(nèi)分枝桿菌、蟾分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌、龜分枝桿菌)等。這些病原體引起的抗酸菌感染癥根據(jù)引發(fā)感染癥的菌被大致分為結(jié)核癥、非典型抗酸菌癥、麻瘋這3類。結(jié)核分枝桿菌感染癥除了肺部以外，可在胸腔、氣管·支氣管、淋巴結(jié)、全身分散性、骨關(guān)節(jié)、腦膜·腦、消化器官(腸·肝臟)、皮膚、乳腺、眼、中耳·咽喉、尿路、男性生殖器、女性生殖器等見到。非典型抗酸菌癥(非結(jié)核分枝桿菌癥)的主要罹患臟器為肺，其它可例舉局部的淋巴結(jié)炎、皮膚軟組織、骨關(guān)節(jié)、全身分散型等。
此外，對(duì)于引發(fā)動(dòng)物感染癥的各種微生物，例如大腸桿菌屬、沙門氏菌屬、巴斯德氏菌屬、嗜血桿菌屬、鮑特氏菌屬、葡萄球菌屬、支原體屬的微生物等有效。作為具體的疾病，對(duì)于禽類可例舉大腸桿菌癥、雞白痢病、禽副傷寒病、禽霍亂、感染性鼻炎、葡萄球菌癥、支原體感染癥等，對(duì)于豬可例舉沙門氏菌病、巴斯德氏菌病、嗜血桿菌感染癥、萎縮性鼻炎、仔豬滲出性皮炎、支原體感染癥等，對(duì)于?？衫e大腸桿菌癥、沙門氏菌病、出血性敗血癥、支原體感染癥、牛胸膜肺炎、乳房炎等，對(duì)于狗可例舉大腸桿菌性敗血癥、沙門氏菌病、出血性敗血癥、子宮蓄膿癥、膀胱炎等，對(duì)于貓可例舉滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、嗜血桿菌感染癥、仔貓的腹瀉、支原體感染癥等。
本發(fā)明的醫(yī)藥品以本發(fā)明化合物(1)、其鹽或其水合物為有效成分，對(duì)給藥形式無特別限定，可適當(dāng)選擇，例如可以是片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、糖漿劑、酏劑、油性或水性的懸濁劑等口服用固形·液體制劑，注射劑、栓劑等非口服用制劑，外用制劑、滴眼劑、貼附劑等的任一種。這些給藥劑型可摻入藥學(xué)上可接受的載體通過常用的各種制劑的調(diào)制方法制得。
作為注射劑，還可在制劑中使用穩(wěn)定劑、防腐劑、助溶劑等，將含有這些助劑的溶液裝入容器后通過冷凍干燥等可形成固體制劑，這種制劑在使用時(shí)再進(jìn)行調(diào)制。此外，可以將一次給藥量裝入容器中，也可將多次給藥量裝入一個(gè)容器中。
作為外用制劑，可例舉例如溶液劑、懸濁液、乳濁液、軟膏、凝膠、霜?jiǎng)?、洗劑、噴霧劑等。
固體制劑可含有化合物(1)及藥學(xué)上可接受的載體，該載體可例舉例如填充劑類、增量劑類、粘合劑類、崩解劑類、促溶劑類、濕潤(rùn)劑類、潤(rùn)滑劑類等。液體制劑可例舉溶液、懸濁液、乳液劑等，可含有懸濁化劑、乳化劑等作為添加劑。
作為給予動(dòng)物以本發(fā)明化合物(1)的方法，可例示直接口服的方法或混入飼料中口服的方法，以及形成為溶液后直接口服的方法或加入到飲用水、飼料中口服的方法，注射給藥的方法等。
以下所示為制劑處方例。
制劑例1.[膠囊劑] 實(shí)施例1的化合物100.0mg 玉米淀粉 23.0mg CMC鈣 22.5mg 羥甲基纖維素 3.0mg 硬脂酸鎂 1.5mg 總計(jì) 150.0mg 制劑例2.[溶液制劑] 實(shí)施例1的化合物 1～10g 乙酸或氫氧化鈉 0.5～2g 對(duì)羥基苯甲酸乙酯0.1mg 精制水 88.9～98.4g 總計(jì)100.0g 制劑例3.[飼料混合用散劑] 實(shí)施例1的化合物1～10g 玉米淀粉 98.5～89.5g 輕質(zhì)硅酸酐 0.5g 總計(jì) 100.0g 實(shí)施例 以下例舉參考例及實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地說明，但本發(fā)明并不僅限于此。
[實(shí)施例1] 7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物編號(hào)1)
使1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(654mg，2mmol)、(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基吡咯烷二鹽酸鹽(764mg，4mmol)溶于無水二甲亞砜(10ml)，加入三乙胺(2.23ml，16mmol)，在氮?dú)夥障掠?0℃攪拌24小時(shí)。減壓下蒸除溶劑，在殘留物中加入90％乙醇(10ml)和三乙胺(0.5ml)，加熱回流3小時(shí)后減壓下蒸除溶劑。冰冷下加入濃鹽酸(6ml)，攪拌30分鐘后用氯仿洗滌3次。冰冷下，在所得水層中加入飽和氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)整為12，攪拌1小時(shí)。再加入稀鹽酸水溶液將pH調(diào)整為7.4，攪拌12小時(shí)。用氯仿萃取，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓濃縮濾液，用乙醚/2-丙醇的混合溶劑對(duì)所得濃縮殘?jiān)M(jìn)行重結(jié)晶精制，于50℃減壓干燥14小時(shí)，獲得呈白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物274mg(0.72mmol，36％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.82-0.97(2H，m)，1.02-1.03(1H，m)，1.15-1.23(2H，m)，2.49(3H，s)，2.59-2.66(1H，m)，2.75-2.76(1H，m)，3.18-3.30(2H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.60-3.66(2H，m)，3.82-3.85(1H，m)，4.28-4.32(1H，m)，4.52-4.84(2H，m)，7.69(1H，d，J＝13.69Hz)，8.76(1H，s). 熔點(diǎn)160-165℃(乙醚/2-丙醇) 元素分析值C19H21F2N3O3·0.25H2O 理論值C，59.76％；H，5.67％；N，11.00％. 實(shí)測(cè)值C，59.86％；H，5.63％；N，10.99％ [實(shí)施例2] 7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物編號(hào)2)
使1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(618mg，2mmol)、(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基吡咯烷二鹽酸鹽(764mg，4mmol)溶于無水二甲亞砜(10ml)，加入三乙胺(2.23ml，16mmol)，在氮?dú)夥障掠?0℃攪拌13小時(shí)。減壓下蒸除溶劑，在殘留物中加入90％乙醇(10ml)和三乙胺(0.5ml)，加熱回流2.5小時(shí)后減壓下蒸除溶劑。冰冷下加入濃鹽酸(6ml)，攪拌15分鐘后用氯仿洗滌3次。冰冷下，在所得水層中加入飽和氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)整為12，攪拌1小時(shí)。再加入稀鹽酸水溶液將pH調(diào)整為7.4，攪拌1小時(shí)。用氯仿萃取，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓濃縮濾液，用乙醚/2-丙醇的混合溶劑對(duì)所得濃縮殘?jiān)M(jìn)行重結(jié)晶精制，于70℃減壓干燥14小時(shí)，獲得呈黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物490mg(1.35mmol，67％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.82-0.93(2H，m)，1.02-1.03(1H，m)，1.18-1.22(2H，m)，2.49(3H，s)，2.61-2.66(1H，m)，3.13-3.15(1H，m)，3.28-3.40(2H，m)，3.54-3.59(1H，m)，3.63-3.66(1H，m)，3.70-3.74(1H，m)，4.27(1H，m)，4.52-4.84(2H，m)，7.08(1H，d，J＝9.05Hz)，7.98(1H，d，J＝9.05Hz)，8.73(1H，s). 熔點(diǎn)203-205℃(乙醚/2-丙醇) 元素分析值C19H22FN3O3·0.25H2O 理論值C，62.71％；H，6.23％；N，11.55％. 實(shí)測(cè)值C，62.59％；H，6.16％；N，11.44％. [實(shí)施例3] 7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物編號(hào)3)
在6，7-二氟-1-[(2S，1R)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(2.23g，6.46mmol)的二甲亞砜(11ml)溶液中加入3-(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷(1.67g，7.65mmol)和三乙胺(2.16ml，15.5mmol)，于35～40℃攪拌7天。減壓濃縮反應(yīng)液后，將殘留物溶于乙醇∶水＝9∶1混合溶液(150ml)，加入三乙胺(5ml)，加熱回流4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，將殘留物溶于乙酸乙酯(100ml×2)，用水(50ml×3)及飽和食鹽水(50ml)洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑。冰冷下將所得殘留物溶于濃鹽酸(20ml)后，用氯仿(50ml×3)對(duì)水溶液進(jìn)行洗滌。在水層加入10mol/l氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)整為12.0，再用鹽酸將堿性水溶液的pH調(diào)整為7.4，然后用氯仿(100ml×2)及氯仿∶甲醇＝9∶1混合溶液(100ml×5)萃取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑。用制備色譜法對(duì)所得殘留物進(jìn)行精制后用乙醇重結(jié)晶精制，減壓干燥，獲得呈淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物175mg(7％)。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ1.19-1.31(1H，m)，1.56-1.66(1H，m)，2.50(3H，s)，2.75-2.85(1H，m)，3.17-3.21(1H，m)，3.41(1H，t，J＝8.8Hz)，3.61-3.72(2H，m)，3.95-4.11(2H，m)，4.79-4.88(3H，m)，7.68(1H，d，J＝14.2Hz)，8.46(1H，s). IR(ATR)3404，3336，3076，2879，1707，1618，1514，1468，1437，1398，1363，1309，1236cm-1 熔點(diǎn)214-216℃(分解) 元素分析值C19H20F3N3O3·0.25H2O 理論值C，57.07％；H，5.17％；F，14.25％；N，10.51％ 實(shí)測(cè)值C，56.9 2％；H，5.07％；F，14.17％；N，10.41％ [實(shí)施例4] 7-[(3S，4S)-3-氟甲基-4-甲基氨基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物編號(hào)4)
在(3S，4S)-3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基)氨基-4-氟甲基吡咯烷(8.62g，37.1mmol)的環(huán)丁砜(45ml)溶液中加入三乙胺(2.22ml，17.4mmol)及6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(4.59g，13.3mmol)，于35～39℃攪拌4天。在反應(yīng)液中加入乙醇∶水＝5∶1混合溶液(240ml)及三乙胺(5ml)，加熱回流2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，將殘留物溶于乙酸乙酯(400ml)，用100％檸檬酸水溶液(100ml)、水(100ml×3)及飽和食鹽水(100ml)洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑。所得殘留物用短硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇，49∶1→9∶1)精制。冰冷下將精制物溶于濃鹽酸(20ml)后，室溫下攪拌30分鐘，反應(yīng)液用氯仿(100ml×6)洗滌。冰冷下在水層中加入10mol/l氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)整為12.0，再用鹽酸將pH調(diào)整為7.4，然后用氯仿(200ml×4)萃取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑。用乙醇對(duì)所得殘留物進(jìn)行重結(jié)晶精制(使用活性炭)，減壓干燥，獲得呈淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物1.39g(26％)。
熔點(diǎn)173-175℃. 1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ1.26-1.38(1H，m)，1.58-1.69(1H，m)，2.36(3H，s)，2.54(3H，s)，2.82-2.93(1H，m)，3.41(1H，q，J＝5.0Hz)，3.49(1H，q，J＝5.8Hz)，3.58(2H，d，J＝6.9Hz)，3.79(1H，ddd，J＝9.6，6.1，1.5Hz)，4.12(1H，dt，J＝8.6，5.4Hz)，4.72-4.80(2H，m)，5.00(1H，d，J＝65.0Hz)，7.70(1H，d，J＝14.0Hz)，8.48(1H，d，J＝2.7Hz). 元素分析值C20H22F3N3O3·0.25H2O 計(jì)算值C，58.04；H，5.48；F，13.77；N，10.15. 實(shí)測(cè)值C，58.25；H，5.52；F，13.76；N，10.03. IR(ATR)3329，2945，2893，1726，1610，1547，1502，1429，1354，1315，1263，1221cm-1. [實(shí)施例5] 1-環(huán)丙基-6-氟-7-[(3S，4S)-3-氟甲基-4-甲基氨基吡咯烷-1-基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物編號(hào)5)
在(3S，4S)-3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基)氨基-4-氟甲基吡咯烷(651mg，2.80mmol)的環(huán)丁砜(3.5ml)溶液中加入三乙胺(293μl，2.10mmol)及1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(458mg，1.40mmol)，于31～35℃攪拌6天。在反應(yīng)液中加入冷水(200ml)，濾取析出的固體后水洗。在該固體中加入乙醇∶水＝10∶1混合溶液(165ml)及三乙胺(3ml)，加熱回流2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，將殘留物溶于乙酸乙酯(400ml)，用10％檸檬酸水溶液(100ml)、水(100ml×2)及飽和食鹽水(100ml)洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑。冰冷下將所得殘留物溶于濃鹽酸(5ml)后，室溫下攪拌30分鐘，反應(yīng)液用氯仿(100ml×3)洗滌。冰冷下在水層中加入10mol/l氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)整為12.0，再用鹽酸將pH調(diào)整為7.4，然后用氯仿(200ml×4)萃取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑。用乙醇對(duì)所得殘留物進(jìn)行重結(jié)晶精制，減壓干燥，獲得呈淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物161mg(29％)。
熔點(diǎn)156-158℃. 1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ0.75-0.88(2H，m)，1.11-1.22(2H，m)，2.37(3H，s)，2.55(3H，s)，2.79-2.91(1H，m)，3.47(3H，dq，J＝21.4，5.1Hz)，3.61-3.67(1H，m)，3.73(1H，t，J＝8.5Hz)，4.09-4.15(1H，m)，4.59-4.77(2H，m)，7.66(1H，d，J＝14.0Hz)，8.57(1H，s). 元素分析值C20H23F2N3O3 計(jì)算值C，61.37；H，5.92；F，9.71；N，10.74. 實(shí)測(cè)值C，61.18；H，6.06；F，9.85；N，10.68. IR(ATR)2889，1720，1614，1545，1504，1452，1429，1360，1313，1259，1227cm-1. [實(shí)施例6] 7-[(3S，4S)-3-氨基-4-二氟甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物編號(hào)6)
在(3S，4S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基-4-二氟甲基吡咯烷(501mg，2.12 mmol)的環(huán)丁砜(2.5ml)溶液中加入三乙胺(197μl，1.41mmol)及6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(406mg，1.18mmol)，室溫下攪拌5天并于35℃攪拌7天。在反應(yīng)液中加入冷水(100ml)，濾取析出的固體后水洗。在該固體中加入乙醇∶水＝9∶1混合溶液(100ml)及三乙胺(1ml)，加熱回流30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)混合物，將殘留物溶于乙酸乙酯(300ml)，用10％檸檬酸水溶液(100ml)、水(100ml×3)及飽和食鹽水(100ml)洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑。冰冷下將所得殘留物溶于濃鹽酸(5ml)后，室溫下攪拌30分鐘，反應(yīng)液用氯仿(50ml×3)洗滌。冰冷下在水層中加入10mol/l氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)整為12.0，再用鹽酸將pH調(diào)整為7.4，然后用氯仿(150ml×4)萃取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑。用制備凝膠薄層色譜法(在氯仿-甲醇-水7∶3∶1的下層展開)對(duì)所得殘留物進(jìn)行精制，再用乙醇-乙醚重結(jié)晶精制，減壓干燥，獲得呈淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物85mg(17％)。
熔點(diǎn)214-216℃. 1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ1.28(1H，d，J＝27.3Hz)，1.57-1.68(1H，m)，2.56(3H，s)，2.92(1H，brs)，3.22(1H，d，J＝10.7Hz)，3.45(1H，t，J＝9.0Hz)，3.81(1H，brs)，3.90(1H，t，J＝9.5Hz)，3.98-4.03(1H，m)，4.08-4.15(1H，m)，5.02(1H，d，J＝66.4Hz)，6.22(1H，td，J＝55.7，6.3Hz)，7.72(1H，d，J＝13.9Hz)，8.47(1H，d，J＝3.2Hz). 元素分析值C19H19F4N3O3·0.25H2O 計(jì)算值C，54.61；H，4.70；F，18.19；N，10.06. 實(shí)測(cè)值C，54.37；H，4.51；F，17.71；N，10.02. IR(ATR)3408，3336，3072，3030，2947，2891，1711，1618，1514，1468，1439，1402，1352，1306，1232cm-1. [參考例1] 4-[(3S，4S)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-2，5-二氟-3-甲基苯甲酸乙酯
在2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酸乙酯(1.12g，5.14mmol)的二甲亞砜(5ml)溶液中加入3-(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷(0.751g，3.44mmol)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(0.695ml，5.14mmol)，于60～65℃攪拌20小時(shí)。放冷至室溫后，將反應(yīng)混合物溶于乙酸乙酯(50ml×2)，用10％檸檬酸水溶液(50ml)、水(50ml×2)及飽和食鹽水(50ml)洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑。所得殘留物用硅膠柱色譜法進(jìn)行處理，從正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1的洗脫部分獲得呈無色油狀物的標(biāo)題化合物725mg(5 1％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46(9H，s)，2.22(3H，d，J＝2.9Hz)，2.73-2.88(1H，m)，3.14-3.18(1H，m)，3.35-3.50(2H，m)，3.70(1H，ddd，J＝9.7，6.0，1.9Hz)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，4.47-4.77(3H，m)，4.92-4.89(1H，m)，7.44(1H，dd，J＝12.7，6.8Hz). [參考例2] 4-[(3S，4S)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-2，5-二氟-3-甲基苯甲酰乙酸乙酯
在4-[(3S，4S)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-2，5-二氟-3-甲基苯甲酸乙酯(720mg，1.73mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入3mol/l氫氧化鉀水溶液(2.31ml)，室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入10％檸檬酸水溶液(10ml)及水(10ml)將pH調(diào)整為2～3，減壓濃縮乙醇后用氯仿萃取(30×2ml)，再用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓濃縮濾液，獲得呈黃色油狀物的4-[(3S，4S)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-2，5-二氟-3-甲基苯甲酸(718mg，1.73mmol)。
將丙二酸單乙酯(459mg，3.48mmol)溶于無水四氫呋喃(5ml)，冰冷下加入乙醇鎂(370mg，3.23mmol)后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，調(diào)制出丙二酸單乙酯的鎂鹽。然后，將4-[(3S，4S)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-2，5-二氟-3-甲基苯甲酸(718mg，1.73mmol)溶于無水四氫呋喃(10ml)，冰冷下加入1，1-羰基二咪唑(365mg，2.25mmol)后室溫下攪拌2小時(shí)。冰冷下在其中滴加預(yù)先調(diào)制的丙二酸單乙酯的鎂鹽溶于無水四氫呋喃(5ml)而形成的溶液。滴加結(jié)束后使溫度慢慢返回至室溫，攪拌16小時(shí)。冰冷下，在反應(yīng)液中加入甲苯(10ml)、10％檸檬酸水溶液(10ml)使反應(yīng)液呈酸性(pH2～3)后，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。提取有機(jī)層，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)和飽和食鹽水(10ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓濃縮濾液，所得殘留物用硅膠柱色譜法進(jìn)行處理，從正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脫部分獲得呈淡橙色油狀物的標(biāo)題化合物334mg(42％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-1.35(3H，m)，1.46(9H，s)，2.22-2.22(3H，m)，2.74-2.87(1H，m)，3.82-3.12(4H，m)，3.93(2H，d，J＝3.9Hz)，4.19-4.29(2H，m)，4.76-4.48(3H，m)，4.91(1H，s)，5.84(1/3H，s)，7.46(1H，q，J＝6.7Hz)，12.67(1/3H，s). [參考例3] 7-[(3S，4S)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
將4-[(3S，4S)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-2，5-二氟-3-甲基苯甲酰乙酸酯(334mg，0.729mmol)及N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(0.194ml，1.46mmol)溶于苯(6ml)，于外溫80℃的油浴中加熱攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液放冷后減壓濃縮，干固。將所得黃色油狀物溶于甲苯(10ml)，加入(1R，2S)-2-氟環(huán)丙胺的對(duì)甲苯磺酸鹽(270mg，1.09mmol)，于-10℃攪拌下滴加三乙胺(0.158ml，1.13mmol)。室溫下對(duì)反應(yīng)液攪拌1小時(shí)后加入水(150ml)和乙酸乙酯(20×2ml)，用飽和食鹽水(15ml)洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。過濾后將濾液減壓濃縮，干固。將所得黃色油狀物溶于二甲基甲酰胺(5ml)，冰冷下加入碳酸鉀(202mg，1.46mmol)，室溫下攪拌4天。冰冷下在反應(yīng)液中慢慢注入10％檸檬酸水溶液(20ml)，濾取析出的結(jié)晶。用過量的精制水洗滌結(jié)晶后，用硅膠柱色譜法對(duì)所得粗結(jié)晶進(jìn)行處理，從氯仿∶甲醇＝95∶5的洗脫部分獲得呈淡黃色粉末狀的標(biāo)題化合物277mg(73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.34(2H，m)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46(9H，s)，2.57(3H，s)，2.88(1H，s)，3.14-3.18(1H，m)，3.44-3.60(2H，m)，3.80-3.92(2H，m)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，4.50-4.56(1H，m)，4.65-4.70(1H，m)，4.74-4.82(1H，m)，4.94-4.90(1H，m)，7.96(1H，d，J＝13.2Hz)，8.53(1H，d，J＝2.9Hz). [實(shí)施例7] 7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物編號(hào)3)
在7-[(3S，4S)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸的乙醇(3ml)溶液中加入1mol/1氫氧化鈉水溶液(1.06ml)，室溫下攪拌5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入10％檸檬酸水溶液(15ml)及水(10ml)將pH調(diào)整為2～3，濾取析出固體，用水(10ml)洗滌。冰冷下將殘留物溶于濃鹽酸(5ml)后，水溶液用氯仿(50ml×2)洗滌。在水層加入10mol/l氫氧化鈉水溶液(6ml)將pH調(diào)整為12.0，再用鹽酸將堿性水溶液的pH調(diào)整為7.4后，用氯仿(100ml×3)及氯仿∶甲醇＝9∶1混合溶液(100ml×4)萃取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑。用異丙醇對(duì)所得殘留物進(jìn)行重結(jié)晶精制，減壓干燥，獲得呈淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物100mg(48％)。該化合物的1H-NMR數(shù)據(jù)與化合物編號(hào)3一致。
[參考例5] (3S，4S)-1-(苯甲氧基羰基)-3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基)氨基-4-氟甲基吡咯烷
在(3S，4S)-1-(苯甲氧基羰基)-3-(叔丁氧基羰基)氨基-4-氟甲基吡咯烷(17.2g，48.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(170ml)溶液中加入氫化鈉(55％，4.21g，96.4mmol)，于0℃攪拌10分鐘后在相同溫度下加入甲基碘(3.30ml，53.0mmol)，攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液(500ml)，用乙酸乙酯(500ml×2)萃取后，用水(100ml×2)及飽和食鹽水(100ml)洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑。用硅膠柱色譜法(正己烷-乙酸乙酯，4∶1→2∶1)對(duì)所得殘留物進(jìn)行精制，獲得呈無色漿狀的標(biāo)題化合物17.4g(98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(9H，d，J＝1.7Hz)，2.78-2.80(4H，m)，3.36-3.44(1H，m)，3.60-3.79(3H，m)，4.30-4.51(1H，m)，4.58(1H，d，J＝46.6Hz)，4.79(1H，brs)，5.11-5.20(2H，m)，7.26-7.38(5H，m). [參考例6] (3S，4S)-3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基)氨基-4-氟甲基吡咯烷
將(3S，4S)-1-(苯甲氧基羰基)-3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基)氨基-4-氟甲基吡咯烷(15.7g，42.8mmol)溶于乙醇(300ml)，加入10％鈀碳催化劑(M，水分50.9％，1.60g)，氫氣流下于40℃攪拌2小時(shí)。濾去催化劑后(乙醇洗滌)，減壓濃縮濾液，獲得呈無色漿狀的未精制的標(biāo)題化合物9.50g(96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.54-2.68(1H，m)，2.85(3H，s)，2.97(1H，dd，J＝11.3，7.1Hz)，3.07(1H，dd，J＝11.5，5.6Hz)，3.16-3.23(2H，m)，4.36(1H，ddd，J＝47.6，9.3，6.4Hz)，4.48(1H，ddd，J＝46.8，9.1，5.1Hz)，4.41-4.48(1H，m). [試驗(yàn)例1] 本申請(qǐng)的發(fā)明的化合物的抗菌活性的測(cè)定方法按照日本化學(xué)療法學(xué)會(huì)指定的標(biāo)準(zhǔn)法實(shí)施，其結(jié)果以MIC(微克/ml)計(jì)示于以下的表1及表2。作為本發(fā)明化合物的MIC值的比較，同時(shí)示出氧氟沙星(LVFX)、環(huán)丙沙星(CPFX)、比較化合物(專利文獻(xiàn)1的實(shí)施例1的下述化合物)的MIC值。


比較化合物 從該結(jié)果可明確，本發(fā)明化合物與公知的喹啉酮合成抗菌劑相比，由于含有耐性菌，所以對(duì)革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性菌都具有廣譜強(qiáng)抗菌活性。尤其是對(duì)金黃色葡萄球菌(MRSA)及肺炎球菌(PRSP)這樣的革蘭氏陽性菌具有強(qiáng)抗菌活性。
表1 MIC值(μg/ml) 表2 MIC值(μg/ml) 金黃色葡萄球菌870307氧氟沙星耐性甲氧西林耐性金黃色葡萄球菌 肺炎鏈球菌J24青霉素中等耐性肺炎球菌 [試驗(yàn)例2] 本發(fā)明化合物的小鼠靜脈內(nèi)單次給藥毒性試驗(yàn)如下實(shí)施。即，使用六周齡Slc:ddY系雄性小鼠，以0.1mol/1NaOH/生理鹽水溶解化合物，稀釋。用MillexGS 0.22μm濾膜過濾滅菌。以10ml/kg、0.2ml/min的給藥速度進(jìn)行單次靜脈給藥。結(jié)果示于表3。與試驗(yàn)例1同樣，將專利文獻(xiàn)1的實(shí)施例1的化合物作為比較化合物。
從該結(jié)果可知，本發(fā)明化合物的急性毒性比比較化合物弱。
表3
權(quán)利要求
1.下述式(1)表示的化合物、其鹽或其水合物，
式中，R1表示氫原子、碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)3～6的環(huán)烷基，或者表示來自氨基酸、二肽或三肽的取代羰基，該烷基可具有選自羥基、氨基、鹵素原子、碳數(shù)1～6的烷硫基及碳數(shù)1～6的烷氧基的基團(tuán)作為取代基；
R2表示氫原子、碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)3～6的環(huán)烷基，該烷基可具有選自羥基、氨基、鹵素原子、碳數(shù)1～6的烷硫基及碳數(shù)1～6的烷氧基的基團(tuán)作為取代基；
R3表示碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)1～6的鹵素取代的烷基；
R4表示碳數(shù)3～6的環(huán)烷基或碳數(shù)3～6的鹵素取代的環(huán)烷基；
R5表示氫原子、苯基、乙酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、乙氧基羰基、膽堿基、二甲基氨基乙基、5-茚滿基、酞酮基、5-烷基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)2～7的烷氧基甲基或碳數(shù)1～6的亞烷基和苯基構(gòu)成的苯烷基；
X1及X2分別獨(dú)立地表示氫原子或鹵素原子；
X表示氫原子或鹵素原子。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽或其水合物，其中，式(1)表示的化合物為下式所示結(jié)構(gòu)的化合物，
式中，R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2及X的定義如前所述。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物、其鹽或其水合物，其中，X1及X2為氫原子。
4.如權(quán)利要求1或2所述的化合物、其鹽或其水合物，其中，X1及X2的任一方為氟原子，另一方為氫原子。
5.如權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物，其中，R1及R2為氫原子。
6.如權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物，其中，R1及R2的任一方為氫原子，另一方為甲基。
7.如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物，其中，X為氟原子。
8.如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物，其中，X為氫原子。
9.如權(quán)利要求1～8中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物，其中，R3為碳數(shù)1～6的烷基。
10.如權(quán)利要求1～8中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物，其中，R3為甲基。
11.如權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物，其中，R4為環(huán)丙基或1，2-順-2-鹵代環(huán)丙基。
12.如權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物，其中，R4為立體化學(xué)專一性的1，2-順-2-鹵代環(huán)丙基。
13.如權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物，其中，R4為(1R，2S)-2-鹵代環(huán)丙基。
14.如權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物，其中，R4為(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基。
15.如權(quán)利要求1～14中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物，其中，R5為氫原子。
16.7-[3-氨基-4-氟甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物。
17.7-[3-氟甲基-4-甲基氨基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟-1-環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物。
18.7-[順-3-氨基-4-氟甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物。
19.7-[順-3-氟甲基-4-甲基氨基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物。
20.如權(quán)利要求1～19中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物，其中，式(1)的化合物為立體化學(xué)專一性的化合物。
21.7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物。
22.7-[(3S，4S)-3-氟甲基-4-甲基氨基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(2S，1R)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物。
23.醫(yī)藥品，其特征在于，以權(quán)利要求1～22中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物為有效成分。
24.抗菌藥，其特征在于，以權(quán)利要求1～22中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物為有效成分。
25.感染癥的預(yù)防及/或治療藥，其特征在于，以權(quán)利要求1～22中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物為有效成分。
26.醫(yī)藥組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求1～22中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物及藥學(xué)上可接受的載體。
27.抗菌藥，其特征在于，含有權(quán)利要求1～22中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物及藥學(xué)上可接受的載體。
28.感染癥的預(yù)防及/或治療藥，其特征在于，含有權(quán)利要求1～22中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物及藥學(xué)上可接受的載體。
29.疾病的預(yù)防及/或治療方法，其特征在于，給予有效量的權(quán)利要求1～22中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物。
30.感染癥的預(yù)防及/或治療方法，其特征在于，給予有效量的權(quán)利要求1～22中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物。
31.醫(yī)藥品的生產(chǎn)方法，其特征在于，作為有效成分摻入權(quán)利要求1～22中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物。
32.抗菌藥的生產(chǎn)方法，其特征在于，作為有效成分摻入權(quán)利要求1～22中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物。
33.感染癥的預(yù)防及/或治療藥的生產(chǎn)方法，其特征在于，作為有效成分摻入權(quán)利要求1～22中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物。
34.權(quán)利要求1～22中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物在醫(yī)藥品的制造中的應(yīng)用。
35.權(quán)利要求1～22中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物在抗菌藥的制造中的應(yīng)用。
36.權(quán)利要求1～22中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物在感染癥的預(yù)防及/或治療藥的制造中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(1)表示的化合物、其鹽或其水合物，式中，R1表示氫原子、可具有取代基的烷基或環(huán)烷基，或者表示來自氨基酸、二肽或三肽的取代羰基；R2表示氫原子、可具有取代基的烷基或環(huán)烷基；R3表示烷基或鹵素取代的烷基；R4表示環(huán)烷基或鹵素取代的環(huán)烷基；R5表示氫原子、苯基、乙酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、乙氧基羰基、膽堿基、二甲基氨基乙基、5-茚滿基、酞酮基、5-烷基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基或亞烷基和苯基構(gòu)成的苯烷基；X1及X2分別獨(dú)立地表示氫原子或鹵素原子；X表示氫原子或鹵素原子。該化合物對(duì)革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性菌顯示廣譜強(qiáng)力的抗菌活性，且具有高安全性，作為喹啉酮類抗菌藥及感染癥的預(yù)防及/或治療藥有用。
文檔編號(hào)A61K31/4709GK101107241SQ200680002880
公開日2008年1月16日 申請(qǐng)日期2006年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月21日
發(fā)明者高橋壽, 宮內(nèi)理江, 竹村真 申請(qǐng)人:第一三共株式會(huì)社