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一種半乳聚糖硫酸酯5-氟尿嘧啶復(fù)合物及其制備和應(yīng)用的制作方法

文檔序號(hào):1308659閱讀:402來(lái)源:國(guó)知局
專利名稱:一種半乳聚糖硫酸酯5-氟尿嘧啶復(fù)合物及其制備和應(yīng)用的制作方法
一種半乳聚糖硫酸酯5-氟尿嘧啶復(fù)合物及其制備和應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于化學(xué)合成藥物領(lǐng)域中的藥物載體部分,具體地說(shuō)是一種以半乳聚糖硫 酸酯為載體的5-氟尿嘧啶復(fù)合物的制備以及在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)
腫瘤是一種基因病。它是指細(xì)胞在致癌因素作用下,基因發(fā)生了改變,失去對(duì)其生 長(zhǎng)的正常調(diào)控,導(dǎo)致單克隆性異常增生而形成的新生物。這種新生物常形成局部腫塊,因而 得名。目前,惡性腫瘤已成為嚴(yán)重威脅人類健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病。它生長(zhǎng)迅速,可轉(zhuǎn)移到 身體其他部位,還會(huì)產(chǎn)生有害物質(zhì),破壞正常器官結(jié)構(gòu),使機(jī)體功能失調(diào),威脅生命。人類因 惡性腫瘤引起的死亡率現(xiàn)已占所有疾病死亡率的第二位。目前腫瘤的治療一般有手術(shù)治 療、放射治療和化學(xué)治療的等,但仍然以化學(xué)治療為主。目前臨床常用抗腫瘤藥物有60多 種,對(duì)大多數(shù)腫瘤起到一定的療效。這些抗腫瘤藥物一般為小分子藥物,其特點(diǎn)是選擇性 不高,治療效率低,毒副作用大及癌細(xì)胞耐藥性等問(wèn)題。5-氟尿嘧啶(5-Fu)是一個(gè)廣譜的 抗腫瘤藥物,對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤等其他實(shí)體瘤有顯著療效。但目前臨床屬于5-Fu存在諸多缺 點(diǎn),如口服不宜吸收,體內(nèi)代謝快,半衰期短(10 20min)及毒副作用大等,需要大劑量長(zhǎng) 時(shí)間靜脈滴注給藥來(lái)達(dá)到體內(nèi)的有效濃度及作用維持時(shí)間。因此對(duì)5-Fu的化學(xué)修飾以尋 找高效、低毒、緩釋的抗腫瘤藥成為研究的當(dāng)務(wù)之急。
近幾年來(lái),用具有生物相容性和生物可降解的高分子材料作為載體的抗腫瘤藥物 得到廣泛研究。它們?cè)诓≡钗恢糜羞x擇性地釋放藥物,能極大地提高藥物的生物利用率,有 效地降低藥物的毒副作用和用藥量。其中利用多糖作為藥物載體,經(jīng)交聯(lián)或偶聯(lián)成為高分 子前藥是人類關(guān)注的熱點(diǎn)。這種多糖復(fù)合物前藥可以通過(guò)藥物擴(kuò)散、藥物結(jié)合鏈斷裂或聚 合物降解,以一定速度緩慢釋放,可以減少用藥次數(shù),提高藥物的生物利用度,從而降低毒 副作用。除了由于多糖形成的載體系統(tǒng)具有良好的緩釋或控釋效果之外,還因?yàn)樗鼈冏鳛?基本生命物質(zhì)之一,具有高親和性、生物可降解性、靶向性及抗炎抗病毒、增強(qiáng)免疫等生理 活性?,F(xiàn)在通過(guò)與藥物偶合而充當(dāng)載體物質(zhì)的主要見(jiàn)于甲殼質(zhì)及其衍生物。另外纖維素、葡 聚糖、褐藻膠、支鏈淀粉、卡拉膠及瓊脂糖等與前體藥物的合成研究也有報(bào)道。例如Larsen 等于1989年就合成了葡聚糖、褐藻膠、瓊膠糖、糖元及纖維素與萘普生結(jié)合的高分子前藥, 它們具有良好的靶向性。
從海洋紅藻中分離到的半乳聚糖硫酸酯硫酸酯,其基本結(jié)構(gòu)單元為1,3連接的 β-D-半乳糖與1,4連接的α-L-半乳糖-6-硫酸基組成的二糖單位。其基本單元結(jié)構(gòu)式如下
CH,OH發(fā)明內(nèi)容
研究表明,具有上述結(jié)構(gòu)的海洋紅藻半乳聚糖硫酸酯硫酸酯在增強(qiáng)細(xì)胞和體液免 疫活性方面具有顯著功能。作為良好的免疫促進(jìn)劑,半乳聚糖硫酸酯硫酸酯具有其良好的 生物相容性,成為了一種良好的藥物載體材料。本發(fā)明即是利用?;I將半乳聚糖硫酸酯 硫酸酯的活潑羥基與5-Fu結(jié)合,以獲得低毒和具緩釋作用的前藥復(fù)合物。
本發(fā)明目的在于提供一種以半乳聚糖硫酸酯為載體的5-Fu前藥復(fù)合物及其制備 和應(yīng)用。本發(fā)明把5-Fu負(fù)載在半乳聚糖硫酸酯上,延長(zhǎng)5-Fu的釋放時(shí)間,利于活性成分的 吸收,提高其生物利用度,并利用作為載體的半乳聚糖硫酸酯具有與5-Fu相似的藥效,達(dá) 到提高藥物的協(xié)同效應(yīng)的目的。
一種半乳聚糖硫酸酯5-氟尿嘧啶復(fù)合物,其是以半乳聚糖硫酸酯為載體,在半乳 聚糖硫酸酯中5-30 %的β -D半乳糖的C6位通過(guò)共價(jià)結(jié)合5-氟尿嘧啶,形成半乳聚糖硫酸 酯5-氟尿嘧啶復(fù)合物,具有緩釋作用;
其典型結(jié)構(gòu)單元如下,
權(quán)利要求
1.一種半乳聚糖硫酸酯5-氟尿嘧啶復(fù)合物,其特征在于其是以半乳聚糖硫酸酯為載 體,在半乳聚糖硫酸酯中5-30%的β -D半乳糖的C6位通過(guò)共價(jià)結(jié)合5-氟尿嘧啶,形成半 乳聚糖硫酸酯5-氟尿嘧啶復(fù)合物,具有緩釋作用。
2.—種權(quán)利要求1所述復(fù)合物的的制備方法,其特征在于(1)將半乳聚糖硫酸酯溶于有機(jī)溶液中,50-80°C加熱使其充分溶解,使最終濃度達(dá)到 l-50mg/mL,加入0. 5-1倍半乳聚糖硫酸酯重量的氯乙?;呋瘎嚢枞芙?;(2)然后向步驟1)溶液中分3-4次加入氯乙酰化試劑,最終濃度10-150mg/mL,在 65-80°C水浴中加熱攪拌反應(yīng)3- ;(3)反應(yīng)完成后,向混合反應(yīng)液中加入乙醇,出現(xiàn)沉淀;離心收集沉淀,并用無(wú)水乙醇 洗滌后,除去小分子反應(yīng)物后濃縮凍干得?;a(chǎn)物,即氯乙?;嗵牵?4)氯乙?;嗵侨苡谟袡C(jī)溶劑中,60-70°C加熱攪拌溶解,最終濃度達(dá)到5-50mg/mL; 將溶有5-氟尿嘧啶的甲酰胺溶液中緩慢滴入氯乙?;嗵侨芤褐?;5-氟尿嘧啶于甲酰胺 中的濃度為5-60mg/mL ;5-氟尿嘧啶與氯乙?;嗵堑馁|(zhì)量比為3 1-5 ;(5)然后加入復(fù)合反應(yīng)催化劑,復(fù)合反應(yīng)催化劑最終濃度10-60mg/mL,在60-80°C水浴 反應(yīng)M-40小時(shí)后,加入乙醇使沉淀,抽濾;沉淀用有機(jī)溶劑洗滌1-6次,真空干燥后得土黃 色粉末固體,即為產(chǎn)品。
3.按照權(quán)利要求2所述的復(fù)合物的制備方法,其特征在于步驟1)和4)所述有機(jī)溶液為甲酰胺;所述的氯乙?;噭槁纫宜狒?;氯乙?;?化劑為堿性催化劑吡啶、4- 二甲氨基吡啶或N-溴代琥珀酰亞胺;復(fù)合反應(yīng)中所用催化劑為三乙胺;步驟幻洗滌復(fù)合物沉淀所用的有機(jī)溶劑為三氯甲 烷和/或乙醚。
4.一種權(quán)利要求1所述的復(fù)合物的應(yīng)用,其特征如下所述半乳聚糖硫酸酯為載體的 5-氟尿嘧啶復(fù)合物可用于制備抗腫瘤藥物中。
5.按照權(quán)利要求4所述的復(fù)合物的應(yīng)用,其特征如下所述抗腫瘤藥物為抗消化系癌 (胃癌、結(jié)腸癌、肝癌、胰腺癌、食管癌等)、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡 萄胎、膀胱癌、肺癌、皮膚癌或頭頸部癌藥物。
6.按照權(quán)利要求5所述的復(fù)合物的應(yīng)用,其特征如下所述抗消化系癌藥物為抗胃癌、 結(jié)腸癌、肝癌、胰腺癌或食管癌藥物。
全文摘要
本發(fā)明是具有緩釋作用的紅藻半乳聚糖硫酸酯載體材料,它是半乳聚糖硫酸酯與5-氟尿嘧啶復(fù)合反應(yīng)得到半乳聚糖硫酸酯5-氟尿嘧啶復(fù)合物,5-氟尿嘧啶載藥率為5-30%。它是在有機(jī)溶劑中,先是半乳聚糖硫酸酯與氯乙酰化試劑反應(yīng)得到氯乙?;嗵?,然后通過(guò)脫掉活潑的氯原子,與5-氟尿嘧啶復(fù)合而成。兩者通過(guò)共價(jià)化學(xué)鍵結(jié)合,在中性緩沖液中容易降解釋放出單體5-氟尿嘧啶,從而達(dá)到藥物的緩釋作用,降低毒副作用。此復(fù)合物的載體半乳聚糖硫酸酯是具有良好生物相容性和顯著的增強(qiáng)細(xì)胞和體液免疫活性的優(yōu)良材料,能與5-氟尿嘧啶達(dá)到提高藥物的協(xié)同效應(yīng)的目的。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102028952SQ20091001952
公開(kāi)日2011年4月27日 申請(qǐng)日期2009年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月30日
發(fā)明者宋厚芳, 張全斌, 張忠山, 張虹, 牛錫珍, 王晶 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院海洋研究所
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