專利名稱：增強(qiáng)紅細(xì)胞生成的HIFα穩(wěn)定劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于調(diào)節(jié)或增強(qiáng)紅細(xì)胞發(fā)生和鐵代謝、治療或預(yù)防缺鐵和慢性疾病性 貧血的方法和化合物。
背景技術(shù)：
貧血一般是指導(dǎo)致血液中氧的水平降低的血紅蛋白或紅細(xì)胞的任何異常。貧血也 可以與例如慢性感染、腫瘤疾病、慢性炎癥包括接下來(lái)發(fā)生骨髓的炎癥性抑制的病變等慢 性疾病相關(guān)而發(fā)生。慢性疾病性貧血是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中最常見(jiàn)的綜合征之一。慢性疾病性貧血(anemia of chronic disease,ACD)通常與缺鐵相關(guān)。ACD可由 于鐵的利用度不充分(例如缺鐵性貧血)或者在整個(gè)機(jī)體的鐵是足夠的但血紅蛋白生成缺 陷(例如功能性缺鐵)而發(fā)生。鐵是骨髓紅細(xì)胞生成前體細(xì)胞產(chǎn)生紅細(xì)胞血紅蛋白所必需 的。在慢性疾病性貧血的患者中觀測(cè)到許多生理學(xué)缺陷，包括紅細(xì)胞生成素(EPO)產(chǎn) 生降低，骨髓的EPO應(yīng)答降低、及鐵代謝降低，包括從腸道吸收的鐵減少，跨腸細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的 鐵減少，由膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)輔助蛋白(hephaestin)或血漿銅藍(lán)蛋白將鐵氧化為三價(jià)鐵狀態(tài)的鐵 氧化作用降低，由運(yùn)鐵蛋白和運(yùn)鐵蛋白受體進(jìn)行的鐵的結(jié)合及攝取降低，及至骨髓(利用 鐵的部位，包括血紅素合成)的鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)降低。單獨(dú)地或協(xié)同地，這些生理性缺陷導(dǎo)致了紅 細(xì)胞生成無(wú)效或削弱，引起與血紅蛋白產(chǎn)生減少及氧的轉(zhuǎn)運(yùn)降低相關(guān)的小紅細(xì)胞性貧血和 低血色素紅細(xì)胞。慢性疾病性貧血與炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加相關(guān)(Means (1995) Stem cells 13: 32-37及Means (1999) Int J Hematol 70 :7_12)，所述細(xì)胞因子包括例如腫瘤壞死因 子-α (TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β (IL-1 β )、IL-6和干擾素-γ (IFN-γ )。在一些體外和體 內(nèi)動(dòng)物模型系統(tǒng)中，炎性細(xì)胞因子負(fù)面影響介導(dǎo)EPO產(chǎn)生、EPO應(yīng)答及鐵代謝的協(xié)同調(diào)節(jié)的 能力(Roodman et al. (1989) Adv Exp Med Biol 271 185-196 ；Fuchs et al. (1991) Eur J Hematol 46 65-70 Jelkmann et al. (1994)Ann NY Acad Sci718 300-311 ；Vannucchi et al. (1994)Br J Hematol 87 18-23 ；及Oldenburg et al. (2001)Aliment Pharmacol Ther 15:429-438)。給予紅細(xì)胞生成素不能逆轉(zhuǎn)持續(xù)暴露于TNF-α的小鼠的貧血狀況(Clibon et al. (1990) Exp Hematol 18:438-441)。炎性細(xì)胞因子如 TNF-α、IL-1 β 和 INF-γ 的 水平增加導(dǎo)致在慢性疾病性貧血患者中觀察到缺陷的EPO產(chǎn)生和EPO抗性(Jelkmarmet al. (1991)Ann NY Acad Sci 718 :300_311 及 Macdougall and Cooper(2002)Neprol DialTransplant 17(11) :39_43)。因此，有各種各樣的細(xì)胞因子，例如炎性細(xì)胞因子和與炎癥相 關(guān)的細(xì)胞因子，參與慢性疾病性貧血發(fā)病機(jī)理的許多方面，包括造血祖細(xì)胞的抑制、EPO產(chǎn) 生的抑制及用于紅細(xì)胞發(fā)生的鐵的釋放和鐵利用度的削弱。因此本領(lǐng)域需要治療或預(yù)防慢性疾病性貧血的方法。本領(lǐng)域還需要克服目前應(yīng)用 重組EPO治療慢性疾病性貧血的方法的不足之處。特別地，本領(lǐng)域還需要通過(guò)改善與EPO 產(chǎn)生、EPO應(yīng)答和信號(hào)傳導(dǎo)及鐵的利用度、利用、攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)、加工等相關(guān)的代謝途徑以生產(chǎn) 有效克服與慢性疾病性貧血相關(guān)的EPO產(chǎn)生抑制及EPO應(yīng)答降低的方法和化合物、有效增 強(qiáng)鐵代謝的調(diào)節(jié)及克服鐵代謝和利用改變或異常的方法和化合物、以及有效增強(qiáng)全部或完 全的紅細(xì)胞生成的方法和化合物。本領(lǐng)域還需要克服或改善慢性疾病性貧血患者體內(nèi)細(xì)胞 因子誘導(dǎo)的作用結(jié)果的方法。缺鐵是全世界最常見(jiàn)的營(yíng)養(yǎng)缺乏癥之一，并且是在全球基礎(chǔ)上導(dǎo)致貧血的主要原 因。鐵平衡主要是由紅細(xì)胞生成的速度和鐵貯存的大小而調(diào)節(jié)的。缺鐵可以伴隨貧血或不 貧血，并且與認(rèn)知發(fā)展減弱相關(guān)。缺鐵是指鐵的供給(水平或貯存)不足或者機(jī)體鐵的利用度或利用不足。這可以 歸因于營(yíng)養(yǎng)缺乏，例如飲食中缺少鐵；歸因于例如手術(shù)(胃切除術(shù)后)或疾病(克隆氏病 (Crohn' s disease))導(dǎo)致的鐵吸收障礙；或者歸因于由于受傷或外傷、月經(jīng)、獻(xiàn)血、抽血 (如各種程序、手術(shù)所致)所致慢性或急性失血引起的鐵供給中的損耗或者鐵喪失增加；或 者歸因于例如嬰幼兒或青春期、妊娠期、紅細(xì)胞生成素治療等中的快速生長(zhǎng)所致的鐵的需 要增加。缺鐵也可以是功能性缺鐵，例如特征在于患者取得和利用鐵貯存的能力減弱引起 的缺鐵。鐵的比率不足以使得紅細(xì)胞正常血紅蛋白化，導(dǎo)致網(wǎng)織紅細(xì)胞和紅細(xì)胞血紅蛋白 含量減少。功能性缺鐵經(jīng)常可見(jiàn)于健康個(gè)體，鐵的貯存顯然正常甚至增加，但是鐵的利用度 削弱，如通過(guò)例如低水平的運(yùn)鐵蛋白飽和度百分比測(cè)定到的。這種類型的缺鐵通常與急性 或慢性炎癥相關(guān)。任何種類的缺鐵均可以導(dǎo)致缺鐵性或鐵受限性紅細(xì)胞生成，其中紅細(xì)胞數(shù)目減少 并且循環(huán)中的紅細(xì)胞比正常紅細(xì)胞小(小紅細(xì)胞)，并且缺乏足夠的血紅蛋白，顏色是蒼白 的(低血色素)。缺鐵包括功能性缺鐵的患者可以發(fā)展為血紅蛋白合成削弱、運(yùn)鐵蛋白飽和度百分 比降低、及血紅蛋白和血細(xì)胞比容水平降低，導(dǎo)致缺鐵性貧血。缺鐵性貧血是世界上最常見(jiàn) 的貧血。鐵是血紅蛋白的必需成分；沒(méi)有鐵則骨髓不能有效地產(chǎn)生血紅蛋白。缺鐵性貧血 可以發(fā)生在鐵供給耗竭或削弱的患者，或者可以在鐵以貯存形式存在但不可利用，例如不 可用于血紅蛋白產(chǎn)生時(shí)發(fā)生在功能性缺鐵的患者中。綜上所述，本領(lǐng)域需要治療或預(yù)防與鐵代謝相關(guān)的疾病的方法，及需要增強(qiáng)鐵代 謝的方法。本領(lǐng)域需要治療或預(yù)防缺鐵，包括功能性缺鐵的方法，及需要治療或預(yù)防與如小 紅細(xì)胞癥和缺鐵性貧血相關(guān)的病變的方法。本發(fā)明提供了用于增強(qiáng)有助于完全和有效的紅細(xì)胞生成的代謝和生理學(xué)途徑的 方法和化合物，特別提供了用于治療慢性疾病性貧血的方法和化合物。本發(fā)明還提供了用 于克服炎性細(xì)胞因子對(duì)EPO產(chǎn)生和應(yīng)答的阻抑/抑制作用的方法和化合物。另外，本發(fā)明 還提供了用于增強(qiáng)鐵代謝、治療或預(yù)防與鐵代謝減弱相關(guān)的病變?nèi)缛辫F包括功能性缺鐵、缺鐵性貧血、小紅細(xì)胞癥、缺鐵性紅細(xì)胞生成等的方法和化合物。發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于在對(duì)象中誘導(dǎo)增強(qiáng)的或完全的紅細(xì)胞生成的方法和化合物。特別 地，所述方法包括通過(guò)穩(wěn)定對(duì)象中的HIF α而誘導(dǎo)增強(qiáng)的或完全的紅細(xì)胞生成。本發(fā)明特 別涉及通過(guò)抑制HIF脯氨酰羥化酶而誘導(dǎo)增強(qiáng)的紅細(xì)胞生成。在特別的實(shí)施方案中，所述 方法包括給予對(duì)象本發(fā)明的化合物。在各種實(shí)施方案中，所述對(duì)象可以是細(xì)胞、組織、器官、器官系統(tǒng)或整個(gè)生物體。在 特別的實(shí)施方案中，所述生物體是哺乳動(dòng)物，優(yōu)選是人。一方面，所述方法增加了紅細(xì)胞從造血祖細(xì)胞包括例如造血干細(xì)胞(HSC)、 CFU-GEMM(集落形成單位粒細(xì)胞/類紅細(xì)胞/單核細(xì)胞/巨核細(xì)胞)細(xì)胞等中分化所需的 因子的產(chǎn)生。刺激紅細(xì)胞生成的因子包括但非限于紅細(xì)胞生成素。另一方面，所述方法增 加了鐵的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用所需要的因子的產(chǎn)生。這些因子包括但非限于類紅細(xì)胞氨基乙 酰丙酸合酶、運(yùn)鐵蛋白、運(yùn)鐵蛋白受體、血漿銅藍(lán)蛋白等。再一方面，所述方法增加了紅細(xì)胞 分化所需的因子及鐵攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用所需的額外的因子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法增強(qiáng)了造血前體細(xì)胞對(duì)紅細(xì)胞生成素的應(yīng) 答。如上所述，這種前體細(xì)胞包括HSC、CFU-GEMM等。所述前體細(xì)胞的應(yīng)答可以例如通過(guò)改 變紅細(xì)胞生成素受體、參與紅細(xì)胞生成素信號(hào)傳導(dǎo)的胞內(nèi)因子及促進(jìn)紅細(xì)胞生成素與受體 相互作用的分泌因子的表達(dá)而增強(qiáng)。另一方面，所述方法可用于克服炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子- α (TNF-α)、白細(xì) 胞介素(IL-1 β)等誘導(dǎo)的紅細(xì)胞生成的抑制。特別地，所述方法可用于治療對(duì)外源給 予的紅細(xì)胞生成素有抗性的貧血。這種貧血可以是例如由慢性炎癥或自身免疫疾病包括但 非限于慢性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、骨髓炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、克隆氏病和潰瘍性結(jié)腸炎所致。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法可用于治療慢性疾病性貧血。本發(fā)明特別提供 了誘導(dǎo)慢性疾病性貧血患者體內(nèi)增強(qiáng)的或完全的紅細(xì)胞生成的方法。在特殊的實(shí)施方案 中，所述方法增加了可利用的鐵的量以產(chǎn)生新的紅細(xì)胞。另一方面，本發(fā)明提供了用于增強(qiáng)骨髓EPO應(yīng)答的方法。本發(fā)明特別提供了用于抑制TNF-a對(duì)EPO的抑制的方法，及抑制IL_1 β對(duì)EPO 的抑制的方法。本發(fā)明涉及用于治療/預(yù)防慢性疾病性貧血的方法，及調(diào)節(jié)鐵的加工的方法以及 用于治療/預(yù)防與缺鐵和/或鐵加工缺乏相關(guān)的病變的方法?！矫妫景l(fā)明提供了用于治療對(duì)象慢性疾病性貧血的方法，所述方法包括給予 對(duì)象有效量的可以穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor, HIF)的α亞基的化 合物，從而治療受試者的慢性疾病性貧血。本發(fā)明還提供了在患有慢性疾病性貧血患者體 內(nèi)達(dá)到特殊生理學(xué)作用的方法，本發(fā)明特別涉及在患有慢性疾病性貧血的患者體內(nèi)增加網(wǎng) 織紅細(xì)胞、增加平均紅細(xì)胞體積、增加平均紅細(xì)胞血紅蛋白量、增加血細(xì)胞比容、增加血紅 蛋白及增加紅細(xì)胞計(jì)數(shù)等的方法，每種方法均包括給予患者有效量的穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子 (HIF)的α亞基的化合物，從而達(dá)到希望的生理學(xué)作用。在各個(gè)方面，所述慢性疾病性貧血 與例如炎癥、自身免疫疾病、缺鐵、小紅細(xì)胞癥、惡性腫瘤等相關(guān)。
在各種實(shí)施方案中，所述對(duì)象是細(xì)胞、組織或器官。在其它實(shí)施方案中，所述對(duì)象 是動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選是人。當(dāng)所述對(duì)象是細(xì)胞時(shí)，本發(fā)明特別包括了所述細(xì)胞可 以是分離的細(xì)胞，原核或真核細(xì)胞都可以。在所述對(duì)象是組織的情況中，本發(fā)明特別包括了 內(nèi)源組織和體外組織，例如培養(yǎng)物中生長(zhǎng)的組織。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述對(duì)象是動(dòng)物， 特別是哺乳動(dòng)物物種的動(dòng)物，包括大鼠、兔、牛、綿羊、豬、鼠、馬、和靈長(zhǎng)類動(dòng)物物種。在最優(yōu) 選的實(shí)施方案中，所述對(duì)象是人。HIFa的穩(wěn)定可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員可利用的及已知的的任何方法實(shí)現(xiàn)，并且 可以包括使用與HIFa或與HIFa相互作用的因子相互作用、結(jié)合或修飾它們的任何制劑 (包括例如底物是HIFa的酶)。在某些方面，本發(fā)明包括提供了組成型穩(wěn)定的HIFa變體， 例如穩(wěn)定的HIF突變蛋白等，或者編碼這種變體的多核苷酸。在其它方面，本發(fā)明包括穩(wěn)定 HIFa，包括給予穩(wěn)定HIF α的制劑。所述制劑可以由多核苷酸例如反義序列、多肽、抗體、 其它蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂肪、脂質(zhì)、及有機(jī)物和無(wú)機(jī)物例如小分子等組成。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括通過(guò)給予對(duì)象穩(wěn)定HIFa的制劑而穩(wěn)定例 如在所述對(duì)象中的HIFa，其中所述制劑是一種穩(wěn)定HIFa的化合物，例如小分子化合物寸。在各個(gè)方面，HIF α是HIFl a、HIF2 α或HIF3 a。在一優(yōu)選的方面，穩(wěn)定HIF α包 括給予對(duì)象有效量的抑制HIF羥化酶活性的一種化合物。在某些方面，所述HIF羥化酶選 自由EGLm、EGLN2和EGLN3組成的一組。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于增加對(duì)象平均紅細(xì)胞體積的方法，所 述方法包括給予對(duì)象有效量的穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)的α亞基的化合物。在進(jìn)一步的 實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于增加對(duì)象中平均紅細(xì)胞血紅蛋白水平的方法，所述方 法包括給予對(duì)象有效量的穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)的α亞基的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方 案中，本發(fā)明涵蓋了一種用于減少對(duì)象小紅細(xì)胞癥的方法，所述方法包括給予對(duì)象有效量 的穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)的α亞基的化合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種用于治療或預(yù)防小紅細(xì)胞性貧血的方法，所述方法包括 給予對(duì)象有效量的穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)的α亞基的化合物。一方面，本發(fā)明涉及一種用于治療或預(yù)防對(duì)象的與缺鐵相關(guān)的病變的方法，所述 方法包括給予對(duì)象有效量的穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)的α亞基的化合物。在一特殊方面， 本發(fā)明提供了一種用于改善對(duì)象中鐵加工的方法，所述方法包括給予對(duì)象有效量的穩(wěn)定缺 氧誘導(dǎo)因子(HIF)的α亞基的化合物。本發(fā)明還提供了一種用于治療或預(yù)防對(duì)象中鐵利 用度降低相關(guān)的病變的方法，所述方法包括給予對(duì)象有效量的穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)的 α亞基的化合物。在其它的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于克服對(duì)象中細(xì)胞因子誘導(dǎo)的效應(yīng)的方 法。特別地，本發(fā)明一方面提供了一種用于克服對(duì)象中細(xì)胞因子對(duì)EPO產(chǎn)生的抑制作用的 方法，所述方法包括給予對(duì)象有效量的穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)的α亞基的化合物。本發(fā) 明進(jìn)一步提供了一種用于克服對(duì)象中細(xì)胞因子對(duì)鐵利用度的抑制作用的方法，所述方法包 括給予對(duì)象有效量的穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)的α亞基的化合物。另一方面，本發(fā)明涵 蓋了一種用于治療或預(yù)防對(duì)象中細(xì)胞因子相關(guān)的貧血的方法，所述方法包括給予對(duì)象有效 量的穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)的α亞基的化合物。本發(fā)明還提供了在對(duì)象中存在細(xì)胞因
72子的情況中用于增加EPO產(chǎn)生的方法，所述方法包括給予對(duì)象有效量的穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子 (HIF)的α亞基的化合物。在特殊的實(shí)施方案中，所述細(xì)胞因子選自包括TNF-α和IL_1 β 的一組。一方面，本發(fā)明提供了一種減少對(duì)象中細(xì)胞因子誘導(dǎo)的VCAM表達(dá)的方法，所述方 法包括給予對(duì)象有效量的穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)的α亞基的化合物。在一特殊方面，所 述細(xì)胞因子是TNF-α或IL-I β。一方面，所述方法用于減少內(nèi)皮細(xì)胞中細(xì)胞因子誘導(dǎo)的 VCAM表達(dá)。另一方面，所述對(duì)象患有選自由炎癥疾病、自身免疫疾病和慢性疾病性貧血組成 的一組的病變。另一方面，本發(fā)明提供了一種用于減少對(duì)象中細(xì)胞因子誘導(dǎo)的E-選擇蛋白表達(dá) 的方法，所述方法包括給予對(duì)象有效量的穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子的α亞基的化合物。在一特殊方面，所述細(xì)胞因子是TNF-α或IL_1 β。一方面，所述方法用于減少對(duì) 象中細(xì)胞因子誘導(dǎo)的E-選擇蛋白在內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)。另一方面，所述對(duì)象患有選自炎癥 疾病、自身免疫疾病和慢性疾病性貧血的一組的病變。本發(fā)明提供了用于各種調(diào)節(jié)/增強(qiáng)鐵加工和鐵代謝的方法。一方面，本發(fā)明提供 了用于增加對(duì)象中鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)、攝取、利用和吸收的方法，每種方法均包括給予對(duì)象有效量的 穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)的α亞基的化合物。在特殊的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于增 加運(yùn)鐵蛋白表達(dá)、運(yùn)鐵蛋白受體表達(dá)、IRP-2表達(dá)、鐵蛋白表達(dá)、血漿銅藍(lán)蛋白表達(dá)、NRAMP2 表達(dá)、sproutin表達(dá)和ALAS-2表達(dá)的方法，每種方法均包括給予對(duì)象有效量的穩(wěn)定缺氧誘 導(dǎo)因子(HIF)的α亞基的化合物。在其它的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于降低海帕西啶 (hepcidin)表達(dá)的方法，所述方法包括給予對(duì)象有效量的穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)的α亞 基的化合物。本發(fā)明還提供了通過(guò)給予對(duì)象有效量的穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)的α亞基 的化合物而增加對(duì)象血紅素合成的方法。在某些方面，本發(fā)明涉及用于增加對(duì)象中血清鐵、增加運(yùn)鐵蛋白飽和度、增加可溶 的運(yùn)鐵蛋白受體水平、及增加血清鐵蛋白水平的方法，所述方法包括給予對(duì)象有效量的穩(wěn) 定缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)的α亞基的化合物。在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了用于增加對(duì)象 中鐵運(yùn)至骨髓的方法，所述方法包括給予對(duì)象有效量的穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)的α亞基 的化合物。一方面，本發(fā)明的方法用于治療患有本文所述任何疾病或病變的對(duì)象，優(yōu)選人， 或者用于生產(chǎn)治療本文所述任何疾病或病變的藥物。應(yīng)理解與臨床病變相關(guān)的各種參數(shù) 可以根據(jù)年齡、性別等加以變化。一方面，所述對(duì)象的血清鐵蛋白水平低于正常范圍，例如 低于 50-200 μ g/L ；因此血清鐵蛋白水平低于 200ng/ml、150ng/ml、100ng/ml、75ng/ml 及 50ng/ml的對(duì)象可以是適于本發(fā)明提供的方法和應(yīng)用本發(fā)明的藥物進(jìn)行治療的對(duì)象?；?者，合適的對(duì)象可以通過(guò)表明總的鐵結(jié)合能力(TIBC)低于正常范圍而鑒別，例如TIBC低于 300-360 μ g/dL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述對(duì)象的血清鐵水平低于正常范圍，例如低于 50-150μ g/dL。用于鑒別合適的對(duì)象的其它適當(dāng)?shù)膮?shù)包括運(yùn)鐵蛋白飽和度測(cè)定值低于 30-50%，骨髓成高鐵紅細(xì)胞測(cè)定值低于40-60%，血紅蛋白水平低于大約10-llg/dL。上述 任何參數(shù)均是在例如標(biāo)準(zhǔn)血液學(xué)檢驗(yàn)、血液化學(xué)和全血計(jì)數(shù)(CBC)分析中測(cè)定，典型地以 一些血液參數(shù)的測(cè)定值表示，例如通過(guò)測(cè)定紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)和紅細(xì)胞指數(shù)的自動(dòng)設(shè)備分析血液而獲得?？梢酝ㄟ^(guò)血液學(xué)和/或生物化學(xué)血液分析的任何標(biāo)準(zhǔn)設(shè) 備進(jìn)行測(cè)定，所述設(shè)備包括例如自動(dòng)系統(tǒng)如CELL DYN 4000分析儀(Abbott Laboratories, Abbott Park IL)、Coulter GenS 分析儀(Beckman Coulter, Inc. , Fullerton CA)、Bayer ADVIA 120 分析儀(Bayer Healthcare AG, Leverkusen, Germany)等等。一方面，本發(fā)明涵蓋了一種用于治療或預(yù)防對(duì)象中缺鐵的方法，所述方法包括給 予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而治療或預(yù)防對(duì)象中的缺鐵情況。進(jìn)一步地， 所述缺鐵是功能性缺鐵；與貧血相關(guān)；與選自由炎癥、感染、免疫缺陷疾病和腫瘤疾病組成 的一組的病變相關(guān)；或者與選自由慢性疾病性貧血、缺鐵性貧血(IDA)和小紅細(xì)胞性貧血 組成的一組的病變相關(guān)。本發(fā)明的對(duì)象可以是具有臨床公認(rèn)的缺鐵的或處于發(fā)生缺鐵危險(xiǎn)中的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定 指征的對(duì)象。例如，在某些實(shí)施方案中，所述對(duì)象血清鐵蛋白水平低(<20ng/ml)，或者運(yùn) 鐵蛋白飽和度百分比降低，例如低于16% (成人)。特別涉及血清鐵蛋白水平低于50ng/ ml、40ng/ml、30ng/ml、20ng/ml。注意如果所述對(duì)象的缺鐵是功能性缺鐵，則血清鐵蛋白水 平可以增高至正常范圍以上，例如200ng/ml及更高。缺鐵可以通過(guò)發(fā)生鐵受限的/缺鐵的 紅細(xì)胞生成而觀測(cè)到(當(dāng)運(yùn)鐵蛋白飽和度百分比下降至低于15-20%時(shí)，典型觀測(cè)到血紅 蛋白合成減少)。這些鐵的參數(shù)可以使用上述任何標(biāo)準(zhǔn)的CBC或生物化學(xué)分析測(cè)定，和/或 通過(guò)使用更特異地針對(duì)鐵進(jìn)行分析的自動(dòng)設(shè)備測(cè)定，例如使用Unimate 5 Iron和Unimate 7 UIBC i式劑盒(Roche, Switzerland) ο可得益于本發(fā)明的治療或預(yù)防方法的對(duì)象可以是患有或處于缺鐵性貧血危險(xiǎn)中 的對(duì)象，例如運(yùn)鐵蛋白飽和度在10-15%或低于10%的對(duì)象。一方面，患有或處于缺鐵危險(xiǎn)中的對(duì)象患有或處于患有功能性缺鐵危險(xiǎn)中。網(wǎng)織 紅細(xì)胞血紅蛋白含量低于28皮克/細(xì)胞可以是這種病變的指征。另一方面，患有或處于患 有功能性缺鐵危險(xiǎn)中的對(duì)象表現(xiàn)高于5%的低血色素紅細(xì)胞。在某些實(shí)施方案中，所述對(duì)象患有或處于患有慢性疾病性貧血危險(xiǎn)中。這種對(duì)象 可表現(xiàn)為輕度或中度貧血，例如血紅蛋白水平為大約10-13g/dL，或者更特別地為IO-Ilg/ dL。在其它的實(shí)施方案中，表現(xiàn)為更急性的貧血，例如血紅蛋白水平低于10g/dL，包括低于 5g/dL及3g/dL。在一些實(shí)施方案中，患有或處于患有慢性疾病性貧血危險(xiǎn)中的對(duì)象表現(xiàn)為 鐵的分布異常。這種異?？梢允抢缪彖F水平低于大約60 μ g/dL，或者血清鐵蛋白水平 高于正常范圍，例如高于200ng/ml、高于300ng/ml或高于400ng/ml。在某些方面，所述對(duì)象可以患有或處于患有小紅細(xì)胞性貧血危險(xiǎn)中。這種對(duì)象可 例如表現(xiàn)為在全血計(jì)數(shù)分析中平均紅細(xì)胞體積小于80飛升(femtoliter)。在其它方面，所 述對(duì)象的平均紅細(xì)胞體積小于正常體積(90士8飛升)。在各個(gè)方面，所述對(duì)象可以具有降 低的平均細(xì)胞血紅蛋白計(jì)數(shù)，例如平均血紅蛋白計(jì)數(shù)低于30士3皮克血紅蛋白/細(xì)胞，或者 具有降低的平均細(xì)胞血紅蛋白濃度，例如平均細(xì)胞血紅蛋白濃度低于33士2%。本發(fā)明還提供了一種用于治療或預(yù)防對(duì)象功能性缺鐵的方法，所述方法包括給予 對(duì)象有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而治療或預(yù)防功能性缺鐵。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于調(diào)節(jié)或增強(qiáng)對(duì)象中鐵代謝或鐵代謝過(guò) 程的方法，所述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而調(diào)節(jié)或增強(qiáng)對(duì) 象中鐵代謝或鐵代謝過(guò)程。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于調(diào)節(jié)或增強(qiáng)鐵代謝過(guò)程的方法，所述鐵代謝過(guò)程選自由鐵的攝取、鐵的吸收、鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)、鐵的貯存、鐵的加 工、鐵的動(dòng)員及鐵的利用組成的一組，所述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的 化合物，從而調(diào)節(jié)或增強(qiáng)對(duì)象中的鐵代謝過(guò)程。本發(fā)明還提供一種用于增加對(duì)象中鐵吸收的方法，所述方法包括給予對(duì)象一種有 效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而增加對(duì)象中鐵的吸收。在某些方面，所述鐵的吸收是在腸 道內(nèi)；是飲食中鐵的吸收；或者在十二指腸腸細(xì)胞內(nèi)吸收。本發(fā)明還涉及如下方法一種用于增加對(duì)象中鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)的方法，所述方法包括給 予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而增加對(duì)象中鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)；一種用于增加對(duì)象 中鐵的貯存的方法，所述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而增加 對(duì)象中鐵的貯存；一種用于增加對(duì)象中鐵的攝取的方法，所述方法包括給予對(duì)象一種有效 量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而增加對(duì)象中鐵的攝取；一種用于增加對(duì)象中鐵的加工的方 法，所述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而增加對(duì)象中鐵的加工； 一種用于增加對(duì)象中鐵的動(dòng)員的方法，所述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的 化合物，從而增加對(duì)象中鐵的動(dòng)員；及一種用于增加對(duì)象中鐵的利用的方法，所述方法包括 給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而增加對(duì)象中鐵的利用。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于增加對(duì)象中針對(duì)紅細(xì)胞生成的鐵利用度 的方法，所述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而增加對(duì)象中針對(duì) 紅細(xì)胞生成的鐵的利用度。在各種實(shí)施方案中，增加針對(duì)紅細(xì)胞生成的鐵利用度是增加對(duì) 于血紅素合成的鐵利用度；是增加對(duì)于血紅蛋白產(chǎn)生的鐵利用度；或者是增加對(duì)于紅細(xì)胞 產(chǎn)生的鐵利用度。本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于調(diào)節(jié)對(duì)象中鐵調(diào)節(jié)因子的表達(dá)的方法，所述方法包括給 予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而調(diào)節(jié)對(duì)象中鐵代謝因子的表達(dá)。本發(fā)明還涵蓋了用于增加某些鐵調(diào)節(jié)因子的表達(dá)的方法，包括一種用于增加 對(duì)象中運(yùn)鐵蛋白受體表達(dá)的方法，所述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIFa的化 合物，從而增加對(duì)象中運(yùn)鐵蛋白受體的表達(dá)；一種用于增加對(duì)象中運(yùn)鐵蛋白表達(dá)的方法， 所述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIFa的化合物，從而增加對(duì)象中運(yùn)鐵蛋白的 表達(dá)；一種用于增加對(duì)象中血漿銅藍(lán)蛋白表達(dá)的方法，所述方法包括給予對(duì)象一種有效 量的穩(wěn)定HIFa的化合物，從而增加對(duì)象中血漿銅藍(lán)蛋白的表達(dá)；一種用于增加對(duì)象中 NRAMP2(slclla2)表達(dá)的方法，所述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIFa的化合物， 從而增加對(duì)象中NRAMP2的表達(dá)；一種用于增加對(duì)象中十二指腸細(xì)胞色素b還原酶1表達(dá)的 方法，所述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而增加對(duì)象中十二指 腸細(xì)胞色素還原酶1的表達(dá)；及一種用于增加對(duì)象中5-氨基乙酰丙酸合酶表達(dá)的方法，所 述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而增加對(duì)象中5-氨基乙酰丙酸 合酶的表達(dá)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于增加對(duì)象中血清鐵水平的方法，所述 方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而增加對(duì)象中血清鐵水平。在某 些實(shí)施方案中，所述對(duì)象是人，所述血清鐵水平增加至50-150 μ g/dL。另一方面，本發(fā)明提供了用于增加對(duì)象中總的鐵結(jié)合能力(TIBC)的方法。所述方 法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而增加對(duì)象中TIBC。在一優(yōu)選方面，
75所述對(duì)象是人，所述總鐵結(jié)合能力增加至300-360 μ g/dL。本發(fā)明提供了用于在對(duì)象中調(diào)節(jié)血清鐵蛋白水平的方法和化合物。在某一實(shí)施方 案中，所述對(duì)象是人，所述血清鐵蛋白水平增加至15 μ g/L以上。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所 述對(duì)象是成人男性，所述血清鐵蛋白水平增加至大約100 μ g/L。在另一實(shí)施方案中，所述對(duì) 象是成人女性，所述血清鐵蛋白水平增加至大約30μ g/L。一方面，本發(fā)明包括一種用于增加對(duì)象中運(yùn)鐵蛋白飽和度的方法，所述方法包括 給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而增加對(duì)象的運(yùn)鐵蛋白飽和度。一方面，所 述運(yùn)鐵蛋白飽和度增加至高于一個(gè)選自由10%、15%、20%、30%、40%和50%組成的一組 的水平。本發(fā)明涵蓋了增加對(duì)象中運(yùn)鐵蛋白飽和度百分比的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述 對(duì)象是人，所述運(yùn)鐵蛋白飽和度百分比增加至18%以上。在另一實(shí)施方案中，所述運(yùn)鐵蛋白 飽和度百分比增加至25-50%。運(yùn)鐵蛋白飽和度百分比典型地使用公式“(血清鐵)(100)/ (TIBC) ” 計(jì)算。本發(fā)明還提供了用于增加對(duì)象中可溶的運(yùn)鐵蛋白受體水平的方法，所述方法包 括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIFa的化合物，從而增加對(duì)象的可溶的運(yùn)鐵蛋白受體水 平。本發(fā)明進(jìn)一步提供了增加通過(guò)例如血清運(yùn)鐵蛋白受體水平測(cè)定的總的類紅細(xì)胞骨髓 量的方法。一方面，所述對(duì)象是人，所述血清運(yùn)鐵蛋白受體水平通過(guò)免疫分析確定增加至 4-9 μ g/L。本發(fā)明提供了一種用于降低對(duì)象中海帕西啶(hepcidin)表達(dá)的方法，所述方法 包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而降低對(duì)象中海帕西啶的表達(dá)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于治療或預(yù)防對(duì)象與缺鐵相關(guān)的病變的 方法，所述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而治療或預(yù)防與對(duì)象 缺鐵相關(guān)的病變。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述缺鐵是功能性缺鐵。在各種實(shí)施方案中，所述疾 病選自由炎癥、感染、免疫缺陷疾病及腫瘤疾病組成的一組；或者選自由慢性疾病貧血癥、 缺鐵性貧血和小紅細(xì)胞性貧血組成的一組。本發(fā)明提供了一種用于增強(qiáng)患有或處于患有缺鐵危險(xiǎn)中的對(duì)象中紅細(xì)胞生成的 方法，所述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而增強(qiáng)對(duì)象中的紅細(xì) 胞生成。本發(fā)明包括了在某一方面所述缺鐵是功能性缺鐵。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種用于增強(qiáng)對(duì)象中紅細(xì)胞生成的方法，其中所述對(duì)象具有 或者處于具有功能性缺鐵的危險(xiǎn)中，所述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化 合物，從而增強(qiáng)對(duì)象中紅細(xì)胞生成。在各個(gè)方面，所述慢性疾病選自由炎癥、感染、免疫缺陷 疾病和腫瘤疾病組成的一組。本發(fā)明另外提供了一種用于增強(qiáng)對(duì)象中紅細(xì)胞生成的方法，其中所述對(duì)象具有或 者處于具有慢性疾病性貧血的危險(xiǎn)中，所述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIFa的 化合物，從而增強(qiáng)對(duì)象中紅細(xì)胞生成。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涵蓋了一種用于增強(qiáng)對(duì)象中紅細(xì)胞生成的方法，其中 所述對(duì)象EPO治療難以奏效，所述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從 而增強(qiáng)對(duì)象中紅細(xì)胞生成。本發(fā)明還提供了一種用于治療或預(yù)防對(duì)象的慢性疾病性貧血的方法，所述方法包 括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而治療或預(yù)防對(duì)象的慢性疾病性貧血。在某些方面涉及所述慢性疾病性貧血與選自由炎癥、感染、免疫缺陷疾病和腫瘤疾病組成 的一組的病變相關(guān)。本發(fā)明特別包括如下方法一種用于增加患有慢性疾病的對(duì)象中網(wǎng)織紅細(xì)胞的 方法，所述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而增加對(duì)象中網(wǎng)織紅 細(xì)胞；一種用于增加患有慢性疾病的對(duì)象血細(xì)胞比容的方法，所述方法包括給予對(duì)象一種 有效量的穩(wěn)定HIFa的化合物，從而增加對(duì)象血細(xì)胞比容；一種用于增加患有慢性疾病的 對(duì)象中血紅蛋白的方法，所述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而 增加對(duì)象中血紅蛋白；一種用于增加患有慢性疾病的對(duì)象中紅細(xì)胞計(jì)數(shù)的方法，所述方法 包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而增加對(duì)象中紅細(xì)胞計(jì)數(shù)；一種用于 增加患有慢性疾病的對(duì)象中平均紅細(xì)胞體積的方法，所述方法包括給予對(duì)象一種有效量的 穩(wěn)定HIF α的化合物，從而增加對(duì)象中平均紅細(xì)胞體積；一種用于增加患有慢性疾病的對(duì) 象中平均紅細(xì)胞血紅蛋白的方法，所述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIFa的化合 物，從而增加對(duì)象中平均紅細(xì)胞血紅蛋白；一種用于增加患有慢性疾病的對(duì)象中血清鐵水 平的方法，所述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而增加對(duì)象中血 清鐵水平；及一種用于增加患有慢性疾病的對(duì)象中運(yùn)鐵蛋白飽和度的方法，所述方法包括 給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而增加對(duì)象中運(yùn)鐵蛋白飽和度。在任一這 些方法中，所述慢性疾病在某些實(shí)施方案中選自由炎癥、感染、免疫缺陷疾病和腫瘤疾病組 成的一組；或者選自由慢性疾病性貧血、缺鐵性貧血、缺鐵、功能性缺鐵和小紅細(xì)胞性貧血 組成的一組。本發(fā)明另外提供了如下方法一種用于增加具有缺鐵的對(duì)象中網(wǎng)織紅細(xì)胞的方 法，所述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而增加對(duì)象中網(wǎng)織紅細(xì) 胞；一種用于增加具有缺鐵的對(duì)象中血細(xì)胞比容的方法，所述方法包括給予對(duì)象一種有效 量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而增加對(duì)象中血細(xì)胞比容；一種用于增加具有缺鐵的對(duì)象中 血紅蛋白的方法，所述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而增加對(duì) 象中血紅蛋白；一種用于增加具有缺鐵的對(duì)象中紅細(xì)胞計(jì)數(shù)的方法，所述方法包括給予對(duì) 象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而增加對(duì)象中紅細(xì)胞計(jì)數(shù)；一種用于增加具有缺 鐵的對(duì)象中平均紅細(xì)胞體積的方法，所述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化 合物，從而增加對(duì)象中平均紅細(xì)胞體積；一種用于增加具有缺鐵的對(duì)象中平均紅細(xì)胞血紅 蛋白的方法，所述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而增加對(duì)象中 平均紅細(xì)胞血紅蛋白；一種用于增加患有具有缺鐵的對(duì)象中血清鐵水平的方法，所述方法 包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而增加對(duì)象中血清鐵水平；及一種用 于增加具有缺鐵的對(duì)象中運(yùn)鐵蛋白飽和度的方法，所述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn) 定HIFa的化合物，從而增加對(duì)象中運(yùn)鐵蛋白飽和度。在任一這些方法中，所述缺鐵在某些 實(shí)施方案中是功能性缺鐵。本發(fā)明進(jìn)一步涉及如下方法一種用于增加具有功能性缺鐵的對(duì)象中網(wǎng)織紅細(xì) 胞的方法，所述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而增加對(duì)象中網(wǎng) 織紅細(xì)胞；一種用于增加具有功能性缺鐵的對(duì)象中血細(xì)胞比容的方法，所述方法包括給予 對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而增加對(duì)象中血細(xì)胞比容；一種用于增加具有 功能性缺鐵的對(duì)象中血紅蛋白的方法，所述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的
77化合物，從而增加對(duì)象中血紅蛋白；一種用于增加具有功能性缺鐵的對(duì)象中紅細(xì)胞計(jì)數(shù)的 方法，所述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而增加對(duì)象中紅細(xì)胞 計(jì)數(shù)；一種用于增加具有功能性缺鐵的對(duì)象中平均紅細(xì)胞體積的方法，所述方法包括給予 對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而增加對(duì)象中平均紅細(xì)胞體積；一種用于增加 具有功能性缺鐵的對(duì)象中平均紅細(xì)胞血紅蛋白的方法，所述方法包括給予對(duì)象一種有效量 的穩(wěn)定HIFa的化合物，從而增加對(duì)象中平均紅細(xì)胞血紅蛋白；一種用于增加具有功能性 缺鐵的對(duì)象中血清鐵水平的方法，所述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合 物，從而增加對(duì)象中血清鐵水平；及一種用于增加具有功能性缺鐵的對(duì)象中運(yùn)鐵蛋白飽和 度的方法，所述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而增加對(duì)象中運(yùn) 鐵蛋白飽和度。一方面，本發(fā)明包括一種用于克服或改善對(duì)象中細(xì)胞因子誘導(dǎo)的紅細(xì)胞生成減少 所引起的后果的方法，所述方法包括給予對(duì)象有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而克服或 改善對(duì)象中細(xì)胞因子誘導(dǎo)的紅細(xì)胞生成減少所引起的后果。在各個(gè)方面，所述細(xì)胞因子誘 導(dǎo)的紅細(xì)胞生成減少是EPO生成受抑制，或者鐵的代謝削弱。在上述任何方法中，所述細(xì) 胞因子是炎性細(xì)胞因子。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述細(xì)胞因子選自由TNF-a、IL-I β和 IFN-Y組成的一組。本發(fā)明還提供了用于降低細(xì)胞因子誘導(dǎo)VCAM-I表達(dá)和/或E-選擇蛋白表達(dá)的方 法，所述方法包括給予對(duì)象有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而降低細(xì)胞因子誘導(dǎo)VCAM-I 表達(dá)和/或E-選擇蛋白表達(dá)。在上述任何方法中，所述細(xì)胞因子是炎性細(xì)胞因子。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述 細(xì)胞因子選自由TNF- α、IL-I β和IFN- γ組成的一組。本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防對(duì)象與細(xì)胞因子活性相關(guān)的疾病的方法，所述疾病 選自由缺鐵、功能性缺鐵、缺鐵性貧血、慢性疾病性貧血和小紅細(xì)胞性貧血組成的一組，所 述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而治療或預(yù)防與細(xì)胞因子活性 相關(guān)的疾病。在任何上述方法中，所述細(xì)胞因子是炎性細(xì)胞因子。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中， 所述細(xì)胞因子選自由INF- α、IL-I β和IFN- γ組成的一組。本發(fā)明還提供了用于治療或預(yù)防對(duì)象與細(xì)胞因子活性相關(guān)的疾病的方法，所述疾 病與選自由炎癥、感染、免疫缺陷和腫瘤疾病組成的一組的病變相關(guān)，所述方法包括給予對(duì) 象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而治療或預(yù)防與細(xì)胞因子活性相關(guān)的疾病。在任 何上述方法中，所述細(xì)胞因子是炎性細(xì)胞因子。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述細(xì)胞因子選自 由INF- α、IL-I β和IFN- γ組成的一組。一方面，本發(fā)明涵蓋了一種用于對(duì)象中存在細(xì)胞因子的情況下增加EPO產(chǎn)生的方 法，所述方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而增加對(duì)象中EPO產(chǎn)生。 本發(fā)明還提供了一種用于治療或預(yù)防對(duì)象小紅細(xì)胞癥的方法，所述方法包括給予對(duì)象一種 有效量的穩(wěn)定HIF α的化合物，從而治療或預(yù)防小紅細(xì)胞癥。進(jìn)一步地，所述小紅細(xì)胞癥 與選自慢性疾病、慢性疾病性貧血、缺鐵、功能性缺鐵和缺鐵性貧血的疾病相關(guān)。在任何上 述方法中，所述細(xì)胞因子是炎性細(xì)胞因子。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述細(xì)胞因子選自由 TNF- α、IL-I β 和 IFN- γ 組成的一組。在本發(fā)明的任何治療或預(yù)防方法中，可以給予本發(fā)明的化合物作為組合治療的一部分，另外包括給予另一種治療劑，例如ΕΡ0、鐵和維生素如B族維生素等等。本發(fā)明提供了一種試劑盒，其包含一種穩(wěn)定HIFa的化合物和至少一種其它補(bǔ) 劑。一方面，所述補(bǔ)劑選自由紅細(xì)胞生成素、鐵和B族維生素組成的一組，本發(fā)明還提供了 一種藥物組合物，其包含一種穩(wěn)定HIF α的化合物及選自由紅細(xì)胞生成素、鐵和B族維生素 的至少一種補(bǔ)劑組成的一組。本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防慢性疾病性貧血的化合物和方法，其中所述慢性疾 病性貧血與細(xì)胞因子水平升高相關(guān)。特別地，本發(fā)明提供了用于克服或改善細(xì)胞因子水平 升高的對(duì)象中細(xì)胞因子誘導(dǎo)的作用結(jié)果的方法和化合物，所述細(xì)胞因子誘導(dǎo)的作用結(jié)果例 如是細(xì)胞因子抑制EPO產(chǎn)生、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的各種細(xì)胞粘著因子的表達(dá)等等。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于克服細(xì)胞因子抑制EPO產(chǎn)生的方法和化合 物。這些方法和化合物用于克服TNF α和/或IL-I β抑制EPO產(chǎn)生，例如通過(guò)在培養(yǎng)的 H印3Β細(xì)胞中克服TNF α和/或IL-I β抑制EPO產(chǎn)生的能力而測(cè)定。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于降低細(xì)胞因子誘導(dǎo)的各種細(xì)胞粘著因子表 達(dá)增加的方法和化合物。所述方法和化合物可用于克服TNF α、IL-I β和IFN-γ誘導(dǎo)的內(nèi) 皮細(xì)胞粘著因子例如VCAM-I和E-選擇蛋白表達(dá)增加，例如通過(guò)在內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC等)中 VCAM-I或E-選擇蛋白的表達(dá)水平降低測(cè)定。本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防對(duì)象中缺鐵的方法和化合物。特別地，本發(fā)明的方 法和化合物可用于增強(qiáng)鐵的代謝，或者用于治療或預(yù)防與鐵的代謝削弱相關(guān)的疾病和病 變，例如鐵的攝取、貯存、加工、轉(zhuǎn)運(yùn)、動(dòng)員和利用等的削弱。一方面，所述方法和化合物調(diào)節(jié)參與鐵代謝(例如轉(zhuǎn)運(yùn)、利用、貯存等)的因子的 表達(dá)。例如所述方法和化合物增加運(yùn)鐵蛋白受體的表達(dá)，例如通過(guò)肝細(xì)胞(例如!fep3B、 HepG2)、腎細(xì)胞(例如HK-2)或淋巴細(xì)胞(例如HP-1)內(nèi)運(yùn)鐵蛋白受體表達(dá)增加或者人受 試者體內(nèi)可溶的運(yùn)鐵蛋白受體水平增加而測(cè)定。本發(fā)明的方法和化合物增加血漿銅藍(lán)蛋白 基因表達(dá)，例如通過(guò)小鼠腎和H印3B細(xì)胞中基因表達(dá)增加而測(cè)定。一方面，本發(fā)明提供了用 于降低海帕西啶(h印cidin)基因表達(dá)的方法和化合物，例如通過(guò)小鼠肝臟內(nèi)海帕西啶基 因表達(dá)降低而測(cè)定。另一方面，本發(fā)明的方法和化合物用于增加一些因子包括NRAMP2、十二 指腸細(xì)胞色素b還原酶1等的表達(dá)，例如通過(guò)小鼠腸道中基因表達(dá)增加而測(cè)定。本發(fā)明的方 法和化合物增加5-氨基乙酰丙酸合酶的表達(dá)，例如通過(guò)小鼠腸道中基因表達(dá)增加而測(cè)定。 這種酶是血紅素合成途徑中的第一種酶并且是血紅素合成的限速酶。本發(fā)明的方法和化合物可用于增強(qiáng)鐵的代謝。特別地，所述方法和化合物增強(qiáng)鐵 的代謝，例如通過(guò)鐵代謝削弱的大鼠模型中血清鐵的水平增加、運(yùn)鐵蛋白飽和度百分比增 加及小紅細(xì)胞癥減少而測(cè)定。本發(fā)明提供了用于誘導(dǎo)紅細(xì)胞生成增強(qiáng)的方法和化合物。特別地，本發(fā)明的方法 和化合物增強(qiáng)紅細(xì)胞生成，例如通過(guò)在紅細(xì)胞生成削弱的大鼠模型或人體對(duì)象中網(wǎng)織紅細(xì) 胞計(jì)數(shù)、血細(xì)胞比容和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增加而測(cè)定，或者通過(guò)例如在紅細(xì)胞生成削弱的大鼠模 型中血紅蛋白水平增加而測(cè)定。本發(fā)明的方法和化合物減輕小紅細(xì)胞癥，例如通過(guò)紅細(xì)胞生成削弱的大鼠模型中 平均紅細(xì)胞血紅蛋白水平增加及平均紅細(xì)胞體積增加而測(cè)定。本發(fā)明的方法包括給予對(duì)象一種有效量的穩(wěn)定HIFa的化合物。這種穩(wěn)定可以通
79過(guò)例如抑制HIF羥化酶活性而進(jìn)行。本發(fā)明優(yōu)選的化合物是抑制HIF脯氨酰羥化酶活性的 化合物。所述抑制可以是直接或間接抑制，可以是競(jìng)爭(zhēng)或非競(jìng)爭(zhēng)抑制，等等。在各個(gè)實(shí)施方 案中，本發(fā)明的化合物選自2-氧代戊二酸鹽模擬物、鐵螯合劑和脯氨酸類似物。一方面， 2-氧化戊二酸模擬物是一種化學(xué)式I、Ia或Ib所示的雜環(huán)羰基甘氨酸。另一方面，鐵螯合 劑是化學(xué)式III所示的一種異羥肟酸。在特殊的實(shí)施方案中，如本文所例證，所述化合物是 化合物D。本發(fā)明示范性的化合物包括[(1-氯-4-羥基_異喹啉-3-羰基)_氨基]-乙酸 (化合物A)，[ (4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]-乙酸(化合物B)，[ (4-羥 基-7-苯磺酰_異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物C)及3- {[4- (3，3-聯(lián)芐基-脲 基)“苯磺?；鵠“[2- (4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基} -N-羥基-丙酰胺(化合物D)。 本發(fā)明還提供了根據(jù)本發(fā)明的另外的化合物及鑒別這些化合物的方法。附圖簡(jiǎn)述圖IA和IB列出了顯示本發(fā)明的方法和化合物克服TNF-α對(duì)EPO產(chǎn)生的抑制作 用的數(shù)據(jù)。圖2A和2B列出了顯示本發(fā)明的方法和化合物在用TNF-a預(yù)處理的細(xì)胞中克服 TNF- α對(duì)EPO產(chǎn)生的抑制作用的數(shù)據(jù)。圖3A和3B列出了顯示本發(fā)明的方法和化合物克服IL-I β對(duì)EPO產(chǎn)生的抑制作 用的數(shù)據(jù)。圖4Α和4Β列出了顯示本發(fā)明的方法和化合物在用IL-I β預(yù)處理的細(xì)胞中克服 IL-I β對(duì)EPO產(chǎn)生的抑制作用的數(shù)據(jù)。圖5列出了顯示本發(fā)明的方法和化合物降低與TNF-α相關(guān)的VCAM-1表達(dá)的數(shù)據(jù)。圖6A、6B和6C列出了顯示在用本發(fā)明的化合物對(duì)小鼠進(jìn)行處理后，運(yùn)鐵蛋白受體 和鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(圖6A)、腸道鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(圖6B)和5-氨基乙酰丙酸合酶(圖6C)表達(dá)增 加。圖7列出了顯示本發(fā)明的方法和化合物使慢性疾病性貧血的動(dòng)物模型中網(wǎng)織紅 細(xì)胞計(jì)數(shù)增加的數(shù)據(jù)。圖8列出了顯示本發(fā)明的方法和化合物使慢性疾病性貧血的動(dòng)物模型中血細(xì)胞 比容增加的數(shù)據(jù)。圖9列出了顯示本發(fā)明的方法和化合物使慢性疾病性貧血的動(dòng)物模型中血紅蛋 白水平增加的數(shù)據(jù)。

圖10列出了顯示本發(fā)明的方法和化合物使慢性疾病性貧血的動(dòng)物模型中紅細(xì)胞 計(jì)數(shù)增加的數(shù)據(jù)。圖11列出了顯示本發(fā)明的方法和化合物使慢性疾病性貧血的動(dòng)物模型中小紅細(xì) 胞癥減少的數(shù)據(jù)。圖12列出了顯示本發(fā)明的方法和化合物使慢性疾病性貧血的動(dòng)物模型中平均紅 細(xì)胞血紅蛋白增加及改善低血色素的數(shù)據(jù)。圖13列出了顯示本發(fā)明的方法和化合物使正常動(dòng)物和慢性疾病性貧血的動(dòng)物模 型中血細(xì)胞比容增加的數(shù)據(jù)。
80
圖14列出了顯示本發(fā)明的方法和化合物使正常動(dòng)物和慢性疾病性貧血的動(dòng)物模 型中血紅蛋白水平增加的數(shù)據(jù)。圖15列出了顯示本發(fā)明的方法和化合物使正常動(dòng)物和慢性疾病性貧血的動(dòng)物模 型中紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增加的數(shù)據(jù)。圖16列出了顯示本發(fā)明的方法和化合物使正常動(dòng)物和慢性疾病性貧血的動(dòng)物模 型中平均紅細(xì)胞體積改善的數(shù)據(jù)。圖17列出了顯示本發(fā)明的方法和化合物使正常動(dòng)物和慢性疾病性貧血的動(dòng)物模 型中平均紅細(xì)胞血紅蛋白水平改善的數(shù)據(jù)。圖18A和18B列出了顯示本發(fā)明的方法和化合物使正常動(dòng)物和慢性疾病性貧血的 動(dòng)物模型中血清鐵水平(圖18A)和運(yùn)鐵蛋白飽和度(圖18B)增加的數(shù)據(jù)。圖19列出了顯示本發(fā)明的方法和化合物使正常動(dòng)物和慢性疾病性貧血的動(dòng)物模 型中NRAMP2 (sic 112a)和sproutin (CYBRD1，十二指腸細(xì)胞色素b還原酶1)基因表達(dá)增加 的數(shù)據(jù)。圖20列出了顯示在給予正常健康人對(duì)象本發(fā)明的化合物之后網(wǎng)織紅細(xì)胞增加的 數(shù)據(jù)。圖21列出了顯示在給予正常健康人對(duì)象本發(fā)明的化合物之后紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增加的 數(shù)據(jù)。圖22列出了顯示在給予正常健康人對(duì)象本發(fā)明的化合物之后可溶性運(yùn)鐵蛋白受 體水平增加的數(shù)據(jù)。圖23列出了顯示在給予正常健康人對(duì)象本發(fā)明的化合物之后血清鐵蛋白水平降 低的數(shù)據(jù)。圖24A和24B列出了顯示本發(fā)明的方法和化合物使TNF- α相關(guān)的VCAM-I和E-選 擇蛋白表達(dá)降低的數(shù)據(jù)。圖25列出了顯示本發(fā)明的方法和化合物使TNF-α和IL-I β相關(guān)的VCAM-I表達(dá) 降低的數(shù)據(jù)。圖26列出了顯示本發(fā)明的方法和化合物使TNF-α ,IL-I β和IFN-γ相關(guān)的E-選 擇蛋白表達(dá)降低的數(shù)據(jù)。圖27Α和27Β列出了顯示本發(fā)明的方法和化合物與IL_6協(xié)同增加肝細(xì)胞中EPO 的水平。發(fā)明描述在描述本發(fā)明的組合物和方法之前，應(yīng)理解本發(fā)明非限于所述特定的方法學(xué)、方 案、細(xì)胞系、分析和試劑，這些可以變化。還應(yīng)理解本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)是用于描述本發(fā)明特 定的實(shí)施方案，絕無(wú)限制所附權(quán)利要求所述本發(fā)明范圍之意。必須注意本文及所附權(quán)利要求書中所用單數(shù)形式的“一個(gè)”除非特別指出則包括 復(fù)數(shù)形式。因此，例如“一個(gè)片段”包括眾多的這種片段；“一種化合物”是指多種化合物之 一并且是指本文所述及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其等價(jià)物，等等。除非另外指出，本文所用所有技術(shù)和學(xué)術(shù)術(shù)語(yǔ)均具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已 知的含義。盡管在實(shí)踐和測(cè)試本發(fā)明中可以使用與本文所述相似的任何方法和材料，現(xiàn)在 描述優(yōu)選的方法、設(shè)備和材料。為了描述并公開在本文所引用的出版物中報(bào)道的可能與本發(fā)明相關(guān)應(yīng)用的方法、試劑和工具，所有出版物均以其全文并入?yún)⒖肌１疚牡娜魏蚊枋龆疾?應(yīng)被解釋為認(rèn)為本發(fā)明已被這些依賴于更早發(fā)明的公示所公開。除非特別說(shuō)明，實(shí)踐本發(fā)明將應(yīng)用本領(lǐng)域內(nèi)常規(guī)的化學(xué)、生物化學(xué)、分子生物 學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)和藥物學(xué)方法。這些技術(shù)在文獻(xiàn)中已被充分說(shuō)明。見(jiàn) 例如 Gennaro, A. R. , ed. (1990)Remington ‘ s Pharmaceutical Sciences,18th ed., Mack Publishing Co. ；Hardman, J. G. , Limbird, L. Ε. , and GiIman, A. G. , eds. (2001)The Pharmacological Basis of Therapeutics,10th ed. , McGraw-Hi11 Co. ；Colowick, S. et al. , eds. , Methods In Enzymology, Academic Press, Inc. ；Weir, D. M.,禾口 Blackwell, C. C. , eds. (1986)Handbook of Experimental Immunology, Vols. I-IV, Blackwel1 Scientific Publications ；Maniatis, Τ. et al. , eds. (1989)Molecular Cloning :A Laboratory Manual,2nd edition, Vols. 1-111, Cold Spring Harbor Laboratory Press ； Ausubel,F. M. et al. ,eds. (1999)Short Protocols in Molecular Biology,4th edition, John Wiley & Sons ；Ream et al. , eds. (1998)Molecular Biology Techniques :An Intensive Laboratory Course, Academic Press ；Newton, C. R. , and Graham, A. , eds. (1997)PCR(Introduction to Biotechniques Series),2nded. , Springer Verlag0定義術(shù)語(yǔ)“慢性疾病性貧血(anemia of chronic disease) ”是指由于例如長(zhǎng)期的感 染、炎癥、腫瘤疾病等的結(jié)果產(chǎn)生的任何貧血癥。這樣產(chǎn)生的貧血通常特征在于紅細(xì)胞壽命 縮短及鐵在巨噬細(xì)胞中匯集，導(dǎo)致可用于產(chǎn)生新的紅細(xì)胞的鐵的數(shù)量減少。與慢性疾病性 貧血相關(guān)的疾病包括但非限于慢性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、骨髓炎、風(fēng)濕熱、潰瘍性結(jié)腸炎、及腫 瘤疾病。進(jìn)一步的疾病包括與感染、炎癥和腫瘤相關(guān)的疾病和病變，包括例如炎癥性感染 (例如肺膿腫、肺結(jié)核、骨髓炎等)、炎癥性非感染性病變(例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)紅斑狼 瘡、克隆氏病、肝炎、炎癥性腸道疾病等)、及各種癌癥、腫瘤和惡性腫瘤(例如癌癥、肉瘤、 淋巴瘤等)。術(shù)語(yǔ)“疾病”和“病變”可互換使用，是指與偏離正常的任何狀況。術(shù)語(yǔ)“紅細(xì)胞生成素”是指任何重組或天然發(fā)生的紅細(xì)胞生成素，包括例如人紅細(xì) 胞生成素(GenBank 登記號(hào) No. AAA52400 ；Lin et al. (1985) Proc Natl Acad Sci USA 82 7580-7584)、ΕΡ0ΕΤΙΝ人重組紅細(xì)胞生成素(Amgen，Inc.，Thousand Oaks CA)、ARANESP 人重 組紅細(xì)胞生成素(Amgen)、PR0CRIT人重組紅細(xì)胞生成素(Ortho Biotech Products, L. P.， Raritan NJ)等等。術(shù)語(yǔ)“HIFa ”是指缺氧誘導(dǎo)因子蛋白的α亞基。HIFa可以是任何人或其它哺 乳動(dòng)物蛋白或者其片段，包括人HIF-I α (GenBank登記號(hào)Q16665)、HIF-2 α (GenBank登 記號(hào) ΑΑΒ41495)和 HIF-3 α (GenBank 登記號(hào) AAD22668)；小鼠 HIF-I α (GenBank 登記號(hào) Q61221)、HIF-2 α (GenBank 登記號(hào) ΒΑΑ20130 和 ΑΑΒ41496)及 HIF-3 α (GenBank 登記號(hào) AAC72734)；大鼠 HIF-Ια (GenBank 登記號(hào) CAA70701)、HIF_2 α (GenBank 登記號(hào) CAB96612) 和 HIF-3a (GenBank 登記號(hào) CAB96611)；及牛 HIF-Ια (GenBank 登記號(hào) BAA78675)。HIF α 也 可以是任何非哺乳動(dòng)物蛋白或其片段，包括光滑爪蟾(Xenopus laevis)HIF-I α (GenBank 登記號(hào) CAB96628)、黑腹果蠅(Drosophilamelanogaster)HIF-I α (GenBank 登記號(hào) JC4851) 和雞HIF-I α (GenBank登記號(hào)ΒΑΑ34234)。HIFa基因序列也可以通過(guò)常規(guī)的克隆技術(shù)獲
82得，例如通過(guò)使用上述全部或部分HIF α基因序列作為探針，以在其它物種中獲得并測(cè)定 HIFa基因的序列。HIFa的片段包括由人HIF-1 α所限定的如下區(qū)域氨基酸401-603 (Huang et al.，如前)，氨基酸 531-575 (Jiang et al. (1997) J Biol Chem 272 19253-19260)，氨基 酸 556-575 (Tanimoto et al.，如前)，氨基酸 557-571 (Srinivas et al. (1999) Biochem Biophys Res Commun260 557-561)和氨基酸 556—575 (Ivan and Kaelin (2001) Science 292 :464-468)。進(jìn)一步的，!1正0的片段包括含有基序LXXLAP至少出現(xiàn)一次的任何片段，例 在HIF α的天然序列中出現(xiàn)于L397TLLAP和L559EMLAP0另外，HIF α的片段包括保留HIF α 的至少一種功能或結(jié)構(gòu)特性的任何片段。術(shù)語(yǔ)“HIF脯氨酰羥化酶”和“HIF ΡΗ”是指能羥化HIF蛋白質(zhì)中脯氨酸殘基的任 何酶。優(yōu)選地，由HIF PH羥化的脯氨酸殘基包括在基序LXXLAP中發(fā)現(xiàn)的脯氨酸，例如在 人 HIF-I α 天然序列中出現(xiàn)于 L397TLLAP 和 L559EMLAP。HIF PH 包括 Taylor (2001，Gene275 125-132)所描述的 Egl-Nine(EGLN)基因家族成員，并且由 Aravind and Koonin(2001, Genome Biol 2 :RESEARCH0007)、Epstein et al. (2001，Cell 107:43-54)及 Bruick and McKnight (2001, Science 294 :1337_1340)鑒定。HIF脯氨酰羥化酶的實(shí)例包括人 SM-20 (EGLNl) (GenBank 登記號(hào) AAG33965 ；Dupuy et al. (2000) Genomics 69 :348_54)、 EGLN2 同種型 1 (GenBank 登記號(hào) CAC42510 ；Taylor,如前)、EGLN2 同種型 2 (GenBank 登記 號(hào) NP_060025)和 EGLN3 (GenBank 登記號(hào) CAC42511 ；Taylor,如前)；小鼠 EGLNl (GenBank 登記號(hào) CAC42515)，EGLN2(GenBank 登記號(hào) CAC42511)，禾Π EGLN3(SM-20)(GenBank 登 記號(hào)CAC42517)；大鼠SM-20 (GenBank登記號(hào)ΑΑΑ19321)。另外，HIF PH可包括線蟲 (Caenorhabditis el egans) EGL-9 (GenBank 登記號(hào) AAD56365)和黑腹果蠅(Drosophila melanogaster) CGl 114基因產(chǎn)物(GenBank登記號(hào)AAF52050)。HIF脯氨酰羥化酶也可包括 上述全長(zhǎng)蛋白質(zhì)的任何保持至少一種結(jié)構(gòu)或功能特征的片段。本文所用術(shù)語(yǔ)“脯氨酰羥化酶抑制劑”或“PHI”是指降低或以其它方式調(diào)節(jié)羥化 氨基酸殘基的酶的活性的任何化合物。盡管羥化脯氨酸殘基的酶活性是優(yōu)選的，但是也包 括羥化其它氨基酸、包括但不限于精氨酸?？捎糜诒景l(fā)明方法的化合物包括例如鐵螯合劑、 2-氧化戊二酸模擬物和修飾的氨基酸例如脯氨酸類似物。在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了 2-氧化戊二酸的結(jié)構(gòu)模擬物的用途。這類化 合物可與2-氧化戊二酸競(jìng)爭(zhēng)性和與鐵非競(jìng)爭(zhēng)性抑制靶2-氧化戊二酸加雙氧酶家族成員。 (Majamaa et al., (1984)Eur J Biochem 138 239-245 ；Majamaa et al. (1985)Biochem J 229:127-133)。本文描述了特別包括在用于本發(fā)明的PHI，例如見(jiàn)下述文獻(xiàn)Majamaa et al.文獻(xiàn)同上；Kivirikko and Myllyharju(1998)Matrix Bioll6 357-368 ；Bickel et al. (1998) Hepatology 28 :404_411 ；Friedman et al. (2000)Proc Natl Acad Sci USA 97 4736-4741 ；Franklin(1991)Biochem Soc Trans 19) 812 815 ；Franklin et al. (2001) Biochem J 353 :333_338 ；和國(guó)際公開 W003/053977 和 W003/049686，每一文獻(xiàn)均全文引入 本文作參考。代表性的PHI，包括[(1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]-乙酸(化合 物A)、[ (4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]-乙酸(化合物B)、[ (4-羥基-7-苯 基sulfanyl-異喹啉_3_羰基)-氨基]-乙酸(化合物C)、3- {[4- (3，3- 二芐基-脲基)-苯 磺酰]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基}-N-羥基丙酰胺(化合物D)用在本說(shuō)明書
83實(shí)施例中以證實(shí)本文公開的本發(fā)明方法。發(fā)明本發(fā)明涉及在對(duì)象中誘導(dǎo)增強(qiáng)的或完全的紅細(xì)胞生成的方法和化合物。特別地， 本發(fā)明方法涉及通過(guò)穩(wěn)定個(gè)體中的HIFa而誘導(dǎo)增強(qiáng)的或完整的紅細(xì)胞生成。特別涉及通 過(guò)抑制HIF脯氨酰羥化酶而誘導(dǎo)增強(qiáng)的紅細(xì)胞生成的方法。在具體的實(shí)施方案中，所述方 法包括將本發(fā)明的化合物給予對(duì)象。在各種實(shí)施方案中，所述對(duì)象可以是細(xì)胞、組織、器官、 器官系統(tǒng)或完整生物。慢性疾病性貧血是住院病人中最常見(jiàn)形式的貧血。慢性疾病性貧血發(fā)生在患有 炎癥或惡性疾病的病人中，所述炎癥或惡性疾病包括炎癥感染(例如肺癰、肺結(jié)核、骨髓炎 等)、炎性非感染性疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、克隆氏病、肝炎、炎癥性 腸病等)和各種癌癥、腫瘤和惡性腫瘤(例如癌、肉瘤、淋巴瘤等)、慢性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、骨 髓炎、風(fēng)濕熱、潰瘍性結(jié)腸炎和腫瘤病變。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了誘導(dǎo)增強(qiáng)的或完全的紅細(xì)胞生成以治療慢性疾病性貧 血的方法。慢性疾病性貧血與許多慢性病有關(guān)，所述慢性病包括例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕 熱、炎癥性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血管炎、腫瘤疾病等，以及慢性感染和慢 性炎癥。降低的或無(wú)效的紅細(xì)胞生成是患有慢性疾病性貧血的患者中的共同病理。降低的 或無(wú)效的紅細(xì)胞生成可產(chǎn)生自紅細(xì)胞生成途徑中的各種代謝異常，包括例如被抑制的EPO 生成、骨髓中降低的EPO應(yīng)答、異常鐵加工包括例如異?；驘o(wú)效鐵攝入、動(dòng)員、貯存和吸收。與慢性疾病性貧血相關(guān)的疾病的生理學(xué)特征是炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生增加 (Means (1995) Stem Cells 13 :32_37和Means (1999) Int J Hematol 70 :7_12)，這些細(xì)胞因 子包括例如腫瘤壞死因子_ α (TNF- α )、白細(xì)胞介素_1 β (IL_1 β )和干擾素-Y (IFN- γ )， 它們對(duì)介導(dǎo)EPO生成、EPO應(yīng)答和鐵代謝的協(xié)同調(diào)節(jié)的能力產(chǎn)生負(fù)面影響。(參見(jiàn)例如， Roodman et al. (1989)Adv Exp Med Biol 271 185-196 ；Fuchs et al. (1991)Eur J Hematol 46 :65_70 Jelkmann et al. (1991)Ann N Y Acad Sci718 300-311 ；Vannucchi et al. (1994)Br J Hematol 87 18-23 ；禾口Oldenburg et al. (2001)Aliment Pharmacol Ther 15 =429-438) 0本發(fā)明提供了用于改善與EPO生成、EPO信號(hào)傳導(dǎo)和鐵利用相關(guān)的代謝和生 理途徑的方法，產(chǎn)生了完全的或增強(qiáng)的紅細(xì)胞生成以及慢性疾病性貧血的降低或好轉(zhuǎn)。本發(fā)明提供了相對(duì)于慢性疾病性貧血的現(xiàn)有技術(shù)療法(例如重組EPO給藥)的優(yōu) 點(diǎn)。降低的EPO生成僅僅是降低的紅細(xì)胞生成的一個(gè)方面，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到給予重組EPO不會(huì)解 決患有慢性疾病性貧血的患者中存在的與降低的紅細(xì)胞生成相關(guān)的其它缺陷。(參見(jiàn)，例如 Clibon et al. (1990)Exp Hematol 18 :438_441 和 Macdougall and Cooper(2002)Neprol Dial Transplant 17(11) :39_43)。這些缺陷包括例如骨髓的EPO應(yīng)答降低，以及有助于全 部或完全的紅細(xì)胞生成的鐵代謝的許多方面降低，包括鐵從腸道內(nèi)的吸收、跨腸道細(xì)胞轉(zhuǎn) 運(yùn)、鐵通過(guò)膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)輔助蛋白(h印haestin)或血漿銅藍(lán)蛋白氧化為三價(jià)鐵狀態(tài)、鐵通過(guò)運(yùn) 鐵蛋白和運(yùn)鐵蛋白受體的結(jié)合和攝取、及鐵轉(zhuǎn)運(yùn)至骨髓(利用鐵(包括血紅素合成)的部 位)均降低。許多患者由于上述原因而對(duì)給予重組EPO無(wú)效，其中對(duì)給予重組EPO的應(yīng)答 降低或缺乏，甚至在給予高劑量的重組EPO時(shí)也如此。慢性疾病性貧血中炎性細(xì)胞因子的普遍存在導(dǎo)致例如血清鐵水平降低及鐵貯存 增加，主要是在巨噬細(xì)胞中正在形成的紅系祖細(xì)胞不易于進(jìn)入的細(xì)胞區(qū)室內(nèi)，紅系祖細(xì)胞的形成需要鐵以進(jìn)行適當(dāng)?shù)难t素合成。本發(fā)明提供了用于增強(qiáng)有助于完全或全部的紅細(xì) 胞生成的代謝途徑的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療劑是與進(jìn)一步增強(qiáng)其效力的補(bǔ)劑 例如鐵和B族維生素補(bǔ)劑組合給予的。慢性疾病性貧血與鐵蛋白水平增加相關(guān)。盡管具有高水平的鐵蛋白，但是慢性疾 病性貧血的患者不能有效地利用鐵。高水平的鐵蛋白是再循環(huán)至骨髓的鐵降低而鐵貯存增 加的指征，功能性缺鐵通常與慢性疾病性貧血和尿毒癥慢性腎病患者中經(jīng)常存在的假炎癥 狀態(tài)相關(guān)的。通過(guò)降低鐵蛋白水平，本發(fā)明的方法和化合物使得貯存的鐵降低并增加了通 過(guò)運(yùn)鐵蛋白和運(yùn)鐵蛋白受體再循環(huán)的鐵。降低的血清鐵蛋白水平是鐵利用增強(qiáng)和再循環(huán)至 骨髓的鐵增加的指征，因此增加了用于血紅素產(chǎn)生和紅細(xì)胞生成的鐵利用度。對(duì)缺氧的基因組應(yīng)答包括基因表達(dá)及細(xì)胞生理學(xué)中的改變，以改善氧匱乏引起的 急性和慢性作用。缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)是由一個(gè)氧調(diào)節(jié)的α亞基(HIFa)和一個(gè)組成型 表達(dá)的β亞基(HIFii)組成的轉(zhuǎn)錄因子。HIFa在含氧量正常的環(huán)境中由于HIF特異性脯 氨酸羥化酶(HIF-PH)對(duì)特異性脯氨酸殘基的羥化而不穩(wěn)定。然而，當(dāng)氧變得受限時(shí)，例如 在低氧環(huán)境中，HIF-PH不能羥化HIF α，該亞基不被降解，并且活性的HIF復(fù)合物形成，易位 于細(xì)胞核并激活基因轉(zhuǎn)錄。在某些方面，本發(fā)明提供了通過(guò)藥物學(xué)模擬缺氧而治療慢性疾病性貧血的方法。 在某些方面，所述方法以抵抗炎性細(xì)胞因子的抑制作用的方式增強(qiáng)EPO產(chǎn)生。EPO產(chǎn)生通常 是由缺氧或低氧而誘導(dǎo)的，但在存在炎性細(xì)胞因子的情況中表達(dá)和分泌保持降低，所述炎 性細(xì)胞因子如慢性疾病患者中普遍存在的TNF- a、IL_1 β和IFN- γ (見(jiàn)例如Means (1995) Stem Cells 13 32-37 ；Means(1999)Int J Hematol707-12；Roodman et al. (1989) Adv Exp Med Biol 271 185-196 ;Fuchs et al. (1991)Eur J Hematol 46:65-70; Jelkmann et al. (1991)Ann NY Acad Sci718 :300_311 ；和 Vannucchi et al. (1994)Br J Hemat0187 :18-23)。脯氨酰羥化酶抑制劑至少部分克服了炎性細(xì)胞因子對(duì)EPO產(chǎn)生 的抑制作用，這通過(guò)H印3B細(xì)胞分泌EPO至高于在存在炎性細(xì)胞因子的情況中觀測(cè)到的 水平的能力所證實(shí)(見(jiàn)例如圖1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A*4B)。一些制劑如鐵螯合劑、去 鐵胺(desferrioxamine)在紅細(xì)胞生成素抗性貧血(例如慢性疾病性貧血)的研究中也 示出一些效力(見(jiàn)例如 Salvarani et al. (1996)Rheumatol Intl6 :45_48 and Goch et al. (1995)Eur J Hematol 55:73-77)。在其它方面，本發(fā)明提供了在存在炎性細(xì)胞因子的情況中改善EPO受體信號(hào)傳 導(dǎo)的方法。慢性疾病患者中炎性細(xì)胞因子的普遍存在導(dǎo)致EPO信號(hào)傳導(dǎo)的效果降低，這 通過(guò)許多患者不能應(yīng)答具有增強(qiáng)紅細(xì)胞生成素作用的重組EPO而證實(shí)。認(rèn)為這是由于 對(duì)EPO生物活性的敏感性降低以及骨髓結(jié)構(gòu)和/或微環(huán)境中的缺陷所致(見(jiàn)例如Clibon et al. (1990)Exp Hematol 18 :438_441 禾口 Macdougall and Cooper(2002)Neprol Dial Transplant 17(11) :39_43)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于誘導(dǎo)全部和完全的紅 細(xì)胞生成的方法，通過(guò)恢復(fù)適當(dāng)?shù)募?xì)胞對(duì)通過(guò)EPO受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的敏感性而進(jìn)行。缺鐵是世界上最常見(jiàn)的營(yíng)養(yǎng)缺乏之一，并且是全球?qū)е仑氀闹饕颉ｈF的平 衡最根本是由紅細(xì)胞生成的速度和鐵貯存量調(diào)節(jié)的。缺鐵可以伴隨或不伴隨貧血，并且與 認(rèn)知發(fā)育減弱相關(guān)。缺鐵是指鐵的供應(yīng)(水平或貯存)不足或者機(jī)體鐵的可利用度和利用不足。這可以歸因于營(yíng)養(yǎng)缺乏，例如飲食中鐵的缺乏；歸因于鐵的吸收障礙，例如手術(shù)(胃切除術(shù)后) 或疾病(克隆氏病)；或者歸因于得自創(chuàng)傷或外傷、月經(jīng)、獻(xiàn)血、抽血(如各種程序、手術(shù))的 慢性或急性失血所致鐵的供應(yīng)損耗或者鐵的喪失增加；或者歸因于例如嬰幼兒或青春期、 妊娠期、紅細(xì)胞生成素治療中的快速生長(zhǎng)所致的鐵的需要增加。缺鐵也可以是功能性缺鐵，例如特征在于對(duì)象取得和利用鐵貯存的能力削弱的缺 鐵。鐵的比率不足以使得紅細(xì)胞正常血紅蛋白化，導(dǎo)致網(wǎng)織紅細(xì)胞和紅細(xì)胞中細(xì)胞血紅蛋 白含量降低。功能性缺鐵經(jīng)?？梢?jiàn)于鐵貯存看起來(lái)正?；蛘呱踔猎黾?，但鐵的利用度削弱 的的健康個(gè)體，這例如低水平的運(yùn)鐵蛋白飽和度百分比測(cè)定到的。這種類型的缺鐵通常與 急性或慢性炎癥相關(guān)。任何種類的缺鐵均可導(dǎo)致缺鐵性或鐵限制性紅細(xì)胞生成，其中紅細(xì)胞數(shù)減少，循 環(huán)的紅細(xì)胞小于正常的紅細(xì)胞(小紅細(xì)胞貧血)，及缺乏足夠的血紅蛋白，由此顏色是蒼白 的(低血色素貧血)。缺鐵包括功能性缺鐵的對(duì)象可發(fā)生血紅蛋白合成削弱，運(yùn)鐵蛋白飽和度百分比降 低，血紅蛋白和血細(xì)胞比容降低，導(dǎo)致缺鐵性貧血。缺鐵性貧血是世界上最常見(jiàn)的貧血。鐵 是血紅蛋白的必需成分；沒(méi)有鐵，則骨髓不能有效產(chǎn)生血紅蛋白。缺鐵性貧血可以在鐵供應(yīng) 損耗或削弱的對(duì)象中發(fā)生，或者可以在功能性缺鐵的對(duì)象中發(fā)生，功能性缺鐵是指鐵以貯 存形式存在但不可利用(例如用于血紅蛋白產(chǎn)生)。鐵的代謝一般涵蓋了這樣的過(guò)程細(xì)胞、組織、器官、器官系統(tǒng)或整個(gè)生物體通過(guò) 改變(例如增加或降低)鐵代謝的特異性過(guò)程而保持鐵的動(dòng)態(tài)平衡。鐵的代謝或鐵的代謝 過(guò)程涵蓋了鐵的加工、轉(zhuǎn)運(yùn)、攝取、禾Ij用、貯存、動(dòng)員、吸收等過(guò)程。鐵的代謝和加工的特殊方 面包括促進(jìn)鐵穿過(guò)細(xì)胞膜運(yùn)動(dòng)的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和酶的表達(dá)及鐵通過(guò)細(xì)胞的保留和分泌；參與 血液中鐵轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白質(zhì)的表達(dá)改變；運(yùn)鐵蛋白和運(yùn)鐵蛋白受體表達(dá)的改變；參與鐵吸收的 蛋白質(zhì)的表達(dá)和/或活性的改變；鐵相關(guān)的轉(zhuǎn)錄和翻譯調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)和活性的改變；及 機(jī)體或培養(yǎng)液包括例如組織間隙(即細(xì)胞外)、細(xì)胞內(nèi)、血液、骨髓等內(nèi)鐵分布的改變。在某些方面，本發(fā)明提供了改善鐵的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)、加工和利用的方法。慢性疾病性 貧血與鐵利用中負(fù)面影響血紅素合成及血紅蛋白形成的缺陷相關(guān)，導(dǎo)致紅細(xì)胞生成降低 (見(jiàn)例如 Oldenburg et al. (2001) Aliment Pharmacol Ther 15 :429_438)。慢性疾病患者 血清鐵水平、鐵動(dòng)員的降低及鐵貯存中任何相關(guān)的增加均可能與在長(zhǎng)期炎癥條件下巨噬細(xì) 胞的微生物防御機(jī)制相關(guān)(見(jiàn)Fuchs et al. (1991) Eur J Hematol46 :65_70)。在一些方 面，本發(fā)明提供了通過(guò)穩(wěn)定HIF α而增加鐵的有效代謝的方法。有許多蛋白質(zhì)介導(dǎo)鐵的代謝，包括蛋白質(zhì)如紅系5-氨基乙酰丙酸合酶(ALAS)(血 紅素合成中第一個(gè)及限速步驟)(Bottomley and Muller-Eberhard (1988) Semin Hematol 25 :282-302禾口Yin et al. (1998)Blood,Cells,Molecules,and Diseases 24(3) :41_533)、 運(yùn)鐵蛋白、運(yùn)鐵蛋白受體、鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(參與鐵轉(zhuǎn)運(yùn))、血漿銅藍(lán)蛋白等。運(yùn)鐵蛋白和運(yùn) 鐵蛋白受體表達(dá)的增加刺激紅系祖細(xì)胞攝取鐵并促進(jìn)巨噬細(xì)胞攝取鐵并將其轉(zhuǎn)運(yùn)至骨髓 (Goswami et al. (2002)Biochem Cell Biol 80 :679_689)。血菜銅藍(lán)蛋白促進(jìn)二價(jià)鐵氧化 為三價(jià)鐵，以便與運(yùn)鐵蛋白結(jié)合(Goswami et al. (2002)Biochem Cell Biol80 :679_689)。 在某些方面，本發(fā)明的方法通過(guò)增加參與鐵的代謝的蛋白質(zhì)的表達(dá)和活性增加了鐵的 代謝，所述蛋白質(zhì)包括紅細(xì)胞5-氨基乙酰丙酸合酶、運(yùn)鐵蛋白、運(yùn)鐵蛋白受體、NRAMP2、sproutin(十二指腸細(xì)胞色素b還原酶1)和血漿銅藍(lán)蛋白。在其它方面，本發(fā)明的方法通 過(guò)降低海帕西啶的表達(dá)和活性及通過(guò)調(diào)節(jié)鐵蛋白的表達(dá)增加了鐵的代謝。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于增加基因表達(dá)的方法和化合物，所述基因 的表達(dá)產(chǎn)物參與鐵的代謝和加工，包括鐵的攝取、貯存、轉(zhuǎn)運(yùn)、吸收等。這種基因包括但非限 于運(yùn)鐵蛋白受體、血漿銅藍(lán)蛋白、NRAMP2、5-氨基乙酰丙酸合酶、Sproutin(CYBRDl)等。對(duì) 參與鐵的代謝和加工的基因進(jìn)行治療性增量調(diào)節(jié)將有效地增加鐵的利用度，并從而在慢性 疾病性貧血、缺鐵性貧血、功能性貧血等的患者體內(nèi)產(chǎn)生有益作用。在另一實(shí)施方案中，本 發(fā)明提供了用于降低與鐵的調(diào)節(jié)相關(guān)的蛋白質(zhì)海帕西啶(hepcidin)的表達(dá)的方法和化合 物。適當(dāng)?shù)蔫F代謝部分通過(guò)鐵應(yīng)答組件結(jié)合蛋白(IRP)而調(diào)節(jié)，所述鐵應(yīng)答組件結(jié)合 蛋白與編碼例如鐵蛋白(鐵貯存)、線粒體順烏頭酸酶(能量代謝)、紅系_氨基乙酰丙酸 合酶和運(yùn)鐵蛋白受體的mRNA的5'-和/或3' -UTR中發(fā)現(xiàn)的鐵應(yīng)答組件(IRE)結(jié)合。 例如在鐵蛋白轉(zhuǎn)錄中發(fā)生的IRP與5' -IRE的結(jié)合抑制mRNA的翻譯；而例如在運(yùn)鐵蛋白 轉(zhuǎn)錄中發(fā)生的與3' -IRE的結(jié)合則保護(hù)mRNA免于降解。IRP-2是在細(xì)胞內(nèi)組成型產(chǎn)生的， 但在鐵充分的條件下被降解并因此失活。然而，在鐵損耗和/或低氧條件下IRP-2是穩(wěn)定 的(Hanson et al. (1999) J Biol Chem 274:5047-5052)。因?yàn)?IRP-2 降低鐵蛋白的表達(dá)， 這與鐵的長(zhǎng)期貯存相關(guān)，并且IRP-2增加運(yùn)鐵蛋白和運(yùn)鐵蛋白受體的表達(dá)，因此IRP-2促進(jìn) 鐵的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用，并因此增強(qiáng)紅細(xì)胞生成(Klausner et al. (1993)Cell 72:19-28)。 最近，已經(jīng)在也是紅細(xì)胞生成所必需的其它基因中描述了 IRE，所述基因包括5-氨基乙酰 丙酸合酶，NRAMP2鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(也稱作Slclla2、DCTU DMTU mk(小鼠中小紅細(xì)胞貧血基 因座))，及在十二指腸中介導(dǎo)來(lái)源于飲食的鐵的吸收的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Haile (1999) Am J Med Sci 318:230-240 and Gunshin et al. (2001)FEBS Lett 509:309-316)。本發(fā)明的方法通過(guò)模擬低氧條件，除了穩(wěn)定HIFa之外還潛在性的穩(wěn)定IRP-2，由 此在內(nèi)源性EPO產(chǎn)生及功能性紅細(xì)胞產(chǎn)生中增強(qiáng)的鐵攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用中產(chǎn)生協(xié)同作用。在成人中，飲食中鐵的吸收男性為6%，非妊娠婦女為13%。NRAMP2 (也稱作DMTl、 DCTU slclla2)是一種普遍表達(dá)的二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其參與未與運(yùn)鐵蛋白結(jié)合的鐵的跨 膜轉(zhuǎn)運(yùn)。NRAMP2是一種鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，將鐵從胃腸道內(nèi)腔轉(zhuǎn)運(yùn)至十二指腸腸細(xì)胞中并從成紅 血細(xì)胞內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)。在正在經(jīng)歷飲食缺鐵的動(dòng)物中，NRAMP2(slclla2)在近端十二指 腸的柱狀吸收上皮中腸細(xì)胞頂點(diǎn)的表達(dá)顯著增加(見(jiàn)例如Canorme-Hergaux et al. (1999) Blood 93 :4406-4417)。遺傳學(xué)嚙齒動(dòng)物模型已經(jīng)將這個(gè)基因與缺鐵相關(guān)的貧血聯(lián)系起來(lái)， 所述模型包括具有突變的NRAMP2基因的低血色素貧血和小紅細(xì)胞貧血小鼠(mk小鼠)。MK 小鼠呈現(xiàn)在鐵的吸收和紅細(xì)胞鐵利用方面嚴(yán)重缺陷。在一些方面中，本發(fā)明的方法和化合物用于增加飲食鐵的吸收。本發(fā)明提供了用 于增加與鐵轉(zhuǎn)運(yùn)吸收相關(guān)的基因表達(dá)的方法和化合物。特別地，本發(fā)明的化合物在增加 NRAMP2在腸道中表達(dá)中是有效的。增加的NRAMP2(slclla2)表達(dá)對(duì)于增加鐵例如飲食中的 鐵從腸道中吸收是所希望的。另外，本發(fā)明提供了顯示經(jīng)本發(fā)明的化合物處理的動(dòng)物腸道中sproutin基因表 達(dá)增加的數(shù)據(jù)。Sproutin腸道鐵還原酶(也稱作Dcytb和Cybrdl (CYBRD1，十二指腸細(xì)胞 色素b還原酶1))是一種三價(jià)鐵還原酶，催化胞外三價(jià)鐵還原為與鐵吸收相關(guān)的二價(jià)鐵。
87Sproutin與NRAMP2在缺鐵的動(dòng)物中在十二指腸絨毛的頂部共同表達(dá)(見(jiàn)例如McKie et al. (2001)Science 291 :1755_1759)。本發(fā)明的方法和化合物用于增加血漿銅藍(lán)蛋白基因表達(dá)。血漿銅藍(lán)蛋白，也稱作 亞鐵氧化酶-1，將從貯存部位釋放的還原的鐵(如鐵蛋白)轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸问?。氧化的鐵能結(jié) 合其血漿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-運(yùn)鐵蛋白。血漿銅藍(lán)蛋白缺乏與鐵在肝臟及其它組織中的積聚相關(guān)。 有跡象表明血漿銅藍(lán)蛋白促進(jìn)鐵從肝臟中流出并促進(jìn)鐵流入缺鐵的細(xì)胞中(見(jiàn)例如Tran et al. (2002) J Nutr 132:351-356)。本發(fā)明的化合物降低海帕西啶(hepcidirOmRNA在小鼠肝臟中表達(dá)。炎癥導(dǎo)致 IL-6產(chǎn)生，其作用于肝細(xì)胞誘導(dǎo)海帕西啶產(chǎn)生。海帕西啶抑制巨噬細(xì)胞鐵釋放及腸道鐵吸 收、降低鐵的利用度并導(dǎo)致例如血鐵過(guò)少癥。降低的海帕西啶表達(dá)與增加的鐵從網(wǎng)狀內(nèi)皮 組織細(xì)胞中釋放及增加的鐵吸收相關(guān)。因此，本發(fā)明的方法和化合物可用于降低海帕西啶 表達(dá)、增加腸道鐵的吸收并降低血鐵過(guò)少癥。本發(fā)明特別包括了治療與丙型肝炎病毒(HCV)感染相關(guān)的貧血的方法。目前治療 HCV感染的方法包括組合使用干擾素α和病毒唑(ribaviron)。這種組合療法導(dǎo)致血紅蛋 白濃度降低和貧血。一方面，本發(fā)明提供了用于治療與HCV感染相關(guān)的貧血的方法和化合 物。另一方面，本發(fā)明提供了用于治療與HCV感染的干擾素α療法相關(guān)的貧血的方法和化 合物。另一方面，本發(fā)明提供了用于治療與HCV感染的病毒唑療法相關(guān)的貧血的化合物和 方法。本發(fā)明還提供了增加紅細(xì)胞從造血祖細(xì)胞中分化所需的因子的產(chǎn)生的方法，所述 造血祖細(xì)胞包括例如造血干細(xì)胞(HSC)、CFU-GEMM (集落形成單位粒細(xì)胞/紅細(xì)胞/單核細(xì) 胞/巨核細(xì)胞)細(xì)胞等。刺激紅細(xì)胞生成的因子包括但非限于紅細(xì)胞生成素。另一方面， 所述方法增加鐵攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用所需的因子的產(chǎn)生。這類因子包括但非限于紅系氨基乙 酰丙酸合酶、運(yùn)鐵蛋白、運(yùn)鐵蛋白受體、血漿銅藍(lán)蛋白、鐵蛋白等。在另一方面，所述方法增 加紅細(xì)胞分化所需的因子及鐵攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用所需的額外因子。本發(fā)明還提供了用于增強(qiáng)造血前體應(yīng)答紅細(xì)胞生成素的方法。如上所述，這種前 體包括HSC、CFU-GEMM等。前體細(xì)胞的應(yīng)答可以增強(qiáng)，所述增強(qiáng)例如通過(guò)改變紅細(xì)胞生成素 受體、參與紅細(xì)胞生成素信號(hào)傳遞的胞內(nèi)因子及促進(jìn)紅細(xì)胞生成素與受體相互作用的分泌 的因子的表達(dá)而進(jìn)行。本發(fā)明提供了用于例如通過(guò)增加EPO受體表達(dá)而增強(qiáng)骨髓EPO應(yīng)答 的方法。方法本發(fā)明提供了各種方法。一方面，所述方法包括給予對(duì)象一種穩(wěn)定HIF α的制劑。HIFa的穩(wěn)定可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員可利用的及已知的任何方法完成，可以 包括使用與HIFa相互作用、結(jié)合或修飾HIFa的任何制劑或者與HIFa相互作用的 因子，包括例如底物是HIFa的酶。在某些方面，本發(fā)明包括提供了一種組成型穩(wěn)定的 HIFa變體，例如穩(wěn)定的HIF突變蛋白等，或者編碼這種變體的多核苷酸(見(jiàn)例如美國(guó)專利 No. 6，562，799和6，124，131 ；及美國(guó)專利No. 6，432，927所述)。在其它方面，本發(fā)明包括使 HIFa穩(wěn)定，包括給予一種穩(wěn)定HIF α的制劑。所述制劑可以由多核苷酸例如反義序列(見(jiàn) 例如國(guó)際公開No. W003/045440所述)、多肽、抗體、其它蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂肪、脂質(zhì)、及 有機(jī)和無(wú)機(jī)物例如小分子等組成。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括在例如對(duì)象中通過(guò)給予對(duì)象一種穩(wěn)定HIFa的制劑而穩(wěn)定HIF α，其中所述制劑是一種穩(wěn)定HIF α的化合 物，例如小分子化合物。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括通過(guò)抑制選自2-氧化戊二酸加雙氧酶家 族的至少一種酶的活性而穩(wěn)定HIFa。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述酶是一種HIF羥化 酶，例如 EGLN-I、EGLN-2、EGLN-3 等(見(jiàn)例如 Taylor (2001)Gene 275 125-132 ；Epstein et al. (2001)Celll07 :43-54 ；及 Bruick and McKnight(2001)Science 294:1337-1340)。 然而本發(fā)明特別包括這樣的酶，其可以是選自2-氧化戊二酸加雙氧酶家族的任何酶，包 括例如前膠原賴氨酰羥化酶、前膠原脯氨酰3-羥化酶、前膠原脯氨酰4-羥化酶α (I)和 α (II)、胸腺嘧啶7-羥化酶、天冬氨酰(天冬酰胺酰)β-羥化酶，ε _Ν_三甲基賴氨酸羥化 酶和 Y-丁酰甜菜堿羥化酶等(見(jiàn)例如 Majamaa et al. (1985)Biochem J 229:127-133; Myllyharju and Kivirikko (1997)EMBO J 16 1173-1180 ；Thornburg et al. (1993)32 14023-14033 ；及 Jia et al. (1994)Proc Natl Acad Sci USA91 :7227_7231)。在某些實(shí)施方案中，所述方法包括通過(guò)給予對(duì)象有效量的穩(wěn)定HIFa的制劑而治 療慢性疾病性貧血或調(diào)節(jié)鐵代謝。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述制劑是本發(fā)明的一種化合物。 一方面，所述化合物通過(guò)抑制HIF α的某些殘基的羥化而穩(wěn)定HIF α，所述殘基例如脯氨酸 殘基、天冬酰胺殘基等。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述殘基是脯氨酸殘基。在特異的實(shí)施 方案中，所述殘基可以是HIF-I α中的P564殘基，或者另一種HIFa同種型中的同源脯氨酸， 或者HIF-Ια中的P4tl2殘基或者另一種HIF α同種型中的同源脯氨酸等。在其它的實(shí)施方 案中，本發(fā)明的方法可涵蓋抑制HIFa天冬酰胺殘基的羥化，所述殘基例如HIF-I α的N8tl3 殘基或者另一種HIFa同種型中的同源天冬酰胺殘基?；衔镌趦?yōu)選的方法中，本發(fā)明的方法包括給予對(duì)象有效量的穩(wěn)定HIFa的化合物。例 如國(guó)際公開No. WO 03/049686和No. W003/053997中所公開的示范性的化合物，這些文獻(xiàn)在 此以其全文并入?yún)⒖?。特別地，本發(fā)明的化合物包括如下化合物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是抑制HIF羥化酶活性的化合物。在各種實(shí) 施方案中，所述活性歸因于HIF脯氨酰羥化酶，例如EGLNl、EGLN2或EGLN3等。在其它的實(shí) 施方案中，所述活性歸因于HIF天冬酰胺酰羥化酶，例如包括但非限于FIH。本發(fā)明優(yōu)選的 化合物是抑制HIF脯氨酰羥化酶活性的化合物。所述抑制可以是直接或間接抑制，可以是 競(jìng)爭(zhēng)或非競(jìng)爭(zhēng)抑制等。一方面，本發(fā)明的化合物是抑制或另外調(diào)節(jié)2-氧化戊二酸加雙氧酶活性的任何 化合物。2-氧化戊二酸加雙氧酶包括但非限于羥化酶。羥化酶使靶底物殘基羥化，所述殘基 包括例如脯氨酰、賴氨酰、天冬酰胺酰(天冬氨酰)羥化酶等。羥化酶有時(shí)通過(guò)靶底物描述， 例如HIF羥化酶、前膠原羥化酶等，和/或通過(guò)底物內(nèi)的靶殘基描述，例如脯氨酰羥化酶、 賴氨酰羥化酶等，或者通過(guò)這兩者一同描述，例如HIF脯氨酰羥化酶、前膠原脯氨酰羥化酶 等。代表性的2-氧化戊二酸加雙氧酶包括但非限于HIF羥化酶(包括HIF脯氨酰羥化酶， 例如EGLNl、EGLN2和EGLN3)、HIF天冬酰胺酰羥化酶(例如抑制HIF的因子(FIH)等)、前 膠原羥化酶(例如前膠原賴氨酰羥化酶)、前膠原脯氨酰羥化酶(例如前膠原脯氨酰3-羥 化酶、前膠原脯氨酰4-羥化酶α (I)和α (II)等)、胸腺嘧啶7_羥化酶、天冬氨酰(天冬 酰胺酰)β-羥化酶、ε -N-三甲基賴氨酸羥化酶、Y-丁酰甜菜堿羥化酶等。盡管酶活性可
一方面，顯示對(duì)一或多種2-氧化戊二酸加雙氧酶具有抑制活性的本發(fā)明化合物 可能還顯示出對(duì)一或多種另外的2-氧化戊二酸加雙氧酶的抑制活性，例如抑制HIF羥化酶 活性的化合物另外可抑制膠原脯氨酰羥化酶的活性，抑制HIF脯氨酰羥化酶活性的化合物 可另外抑制HIF天冬酰胺酰羥化酶的活性等等。因?yàn)镠IFa是通過(guò)脯氨酸羥化(需要氧和Fe2+的反應(yīng))修飾的，因此在一方面 本發(fā)明包括與HIF α羥化相關(guān)的酶是2-氧化戊二酸加雙氧酶家族的成員。這種酶包括但 非限于前膠原賴氨酰羥化酶、前膠原脯氨酰3-羥化酶、前膠原脯氨酰4-羥化酶α (I)和 α (II)、胸腺嘧啶7-羥化酶、天冬氨酰(天冬酰胺酰)β -羥化酶、ε _Ν_三甲基賴氨酸羥 化酶及Y-丁酰甜菜堿羥化酶等。這些酶需要氧、Fe2+、2_氧化戊二酸和抗壞血酸以進(jìn)行 其羥化酶活性(見(jiàn)例如 Majamaa et al. (1985)Biochem J229 127-133 ；MylIyharjuand Kivirikko(1997)EMBO J 16 1173-1180 ；Thornburg et al. (1993)32 14023-14033 ；和 Jia et al. (1994)Proc Natl Acad Sci USA 91 :7227_7231)。一方面，本發(fā)明的化合物是一種穩(wěn)定HIFa的化合物。優(yōu)選地，所述化合物通 過(guò)抑制HIF羥化酶活性而穩(wěn)定HIF α。因此本發(fā)明特別包括了本發(fā)明的化合物選自先前 鑒別的羥化酶活性調(diào)節(jié)劑。例如，已經(jīng)鑒別了脯氨酰4-羥化酶的小分子抑制劑(見(jiàn)例 如 Majamaa et al. (1984)Eur J Biochem 138 239-245 ；Majamaa et al. (1985)Biochem J229 127-133 ；Kivirikko and Myllyharju(1998)Matrix Biol 16 357-368 ；Bickel et al. (1998)Hepatology28 404-411 ；Friedman et al. (2000) Proc Natl Acad Sci USA 97 4736-4741 ；和 Franklin et al. (2001)Biochem J353 :333_338 ；所有文獻(xiàn)在此均以其全文 并入?yún)⒖?。本發(fā)明包括了這些化合物在本發(fā)明的方法中的應(yīng)用。在一些方面，本發(fā)明的化合物包括例如2-氧化戊二酸的結(jié)構(gòu)模擬物。這種化合物 可與2-氧化戊二酸競(jìng)爭(zhēng)性抑制靶2-氧化戊二酸加雙氧酶家族成員，與鐵非競(jìng)爭(zhēng)性抑制靶 2_ 氧化戊二酸加雙氧酶家族成員，(Majamaa et al. (1984) Eur J Biochem 138:239-245; 及 Majamaa et al. Biochem J 229 127—133)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法中所用的化合物選自化學(xué)式(I)的一種化合 物 其中A是1，2_亞芳基，1，3-亞芳基，1，4_亞芳基；或者(C1-C4)-亞烷基，其任選地 由一或兩種鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-羥烷基，(C1-C6)-烷氧
包括與任何2-氧化戊二酸加雙氧酶相關(guān)的任何活性，但特別包括底物中氨基酸殘基的羥 化。盡管底物中脯氨酸和/或天冬酰胺殘基的羥化被特別包括，但其它氨基酸的羥化也被涵蓋?；?0-[CH2]x-CfH(2f+1_g)Halg，(C1-C6)-氟烷氧基，(C1-C8)-氟鏈烯氧基，(C1-C8)-氟炔氧 基，-OCF2Cl, -O-CF2-CHFCl 取代；(C1-C6)-烷基巰基，(C1-C6)烷基亞磺酰，(C1-C6)-烷基 磺酰，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基，氨基甲?；?，N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰 基，N, N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲?；?C1-C6)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基，苯基， 芐基，苯氧基，芐氧基，苯胺基，N-甲基苯胺基，苯基巰基，苯基磺酰，苯基亞磺酰，氨磺酰， N-(C1-C4)-烷基氨磺酰，N, N-二-(C1-C4)-烷基氨磺酰取代；或者由取代的(C6-C12)-芳 氧基，(C7-C11)-芳烷基氧基，(C6-C12)-芳基，(C7-C11)-芳烷基取代，其在芳基部分中攜 帶1-5個(gè)相同或不同的取代基，所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷 基、(C1-C6)-烷氧基、-0-[CH2] x-CfH(2f+1_g)Halg、-OCF2Cl、-0CF2CHFC1、(C1-C6)烷基巰基、 (C1-C6)-烷基亞磺酰、(C1-C6)-烷基磺酰、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨甲酰 基、N-(C1-C4)-烷基氨甲?；，N-二-(C1-C4)-烷基氨甲酰基、(C1-C6)-烷基羰基氧基、 (C3-C8)-環(huán)烷基、氨磺酰、N- (C1-C4)-烷基氨磺酰、N，N- 二- (C1-C4)-烷基氨磺酰；或者其中 A是-CR5R6, R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、芳基、或者α-氨 基酸的α “碳原子的取代基，其中氨基酸是天然L-氨基酸或其D-異構(gòu)體。
B 是-CO2H, -NH2, -NHSO2CF3,四唑基，咪唑基，3_ 羥基異惡唑基，-C0NHC0R" ‘，-C ONHSOR“ ‘，-CONHSO2R"‘，其中 R"‘是芳基，雜芳基(heteroaryl)，(C3-C7)環(huán)烷基或 者(C1-C4)-烷基，其任選地由(C6-C12)-芳基，雜芳基，OH, SH, (C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷 氧基，(C1-C4)-硫代烷基，(C1-C4)-亞磺酰，(C1-C4)-磺酰，CF3, Cl，Br, F，I，NO2, -C00H， (C2-C5)-烷氧基羰基，NH2，單-(C1-C4-烷基)_氨基，二- (C1-C4-烷基)_氨基或者(C1-C4)-全 氟烷基單取代；或者其中B是CO2-G羧基，其中G是醇G-OH的一個(gè)基團(tuán)，其中G選自 (C1-CJ-燒基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C2-CJ-鏈烯基，(C3-C8)-環(huán)鏈烯基、視黃基、(C2-CJ-炔 基、(C4-C2tl)-鏈烯炔基(alkenynyl)，其中鏈烯基，環(huán)鏈烯基，炔基和鏈烯炔基含有一或多 個(gè)鍵；(C6-C16)-碳環(huán)芳基、(C7-C16)-碳環(huán)芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中雜芳基或雜芳烷 基的雜芳基部分含有5或6個(gè)環(huán)原子；其中針對(duì)G而定義的基團(tuán)由一或多個(gè)如下基團(tuán)取 代輕基、鹵素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C5-C8)-環(huán) 烯基、(C6-C12)-芳基、(C7-C16)-芳烷基、(C2-C12)-鏈烯基、(C2-C12)-炔基、(C1-C12)-烷氧 基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧 基，(C7-C16)-芳烷基氧基，(C1-C8)-羥烷基，-0-[CH2]x-CfH(2f+1_g)-Fg，-OCF2Cl, -OCF2-CHFC 1，(C1-C12)-烷基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基， 肉桂基，(C2-C12)-鏈烯基羰基，(C2-C12)-炔基羰基，(C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧 基-(C1-C12)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷 氧基羰基，(C2-C12)-鏈烯氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，酰氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧 基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)芳烷 基氧基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-鏈烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔 氧基羰基氧基，氨甲?；?，N-(C1-C12)-烷基氨甲酰基，N. N-二(C1-C12)-烷基氨甲?；?， N-(C3-C8)-環(huán)烷基-氨甲?；?，N-(C6-C16)-芳基氨甲?；?，N-(C7-C16)-芳烷基氨甲酰基， N- (C1-C10)-烷基-N- (C6-C16)-芳基氨甲酰基，N- (C1-C10)-烷基-N- (C7-C16)-芳烷基氨甲 ?；琋-GCfCj-烷氧基-(C1-Cici)-烷基)-氨甲?；?，N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-Cltl)烷 基)_氨甲?；?，N- ((C7-C16)-芳烷基氧基-(C1-Cltl)-烷基)_氨甲?；琋- (C1-Cltl)-烷基-N- ((C1-C10) _ 烷氧基 _ (C1-C10)-烷基)_ 氨甲?；?，N- (C1-C10)-烷基-N- ((C6-C16)-芳 氧基-(C1-C10)-烷基)_ 氨甲酰基，N- (C1-C10)-烷基-N- ((C7-C16)-芳烷基氧-(C1-C10)-烷 基)_氨甲?；?，氨甲酰氧基，N-(C1-C12)-烷基氨甲酰氧基，N, N-二-(C1-C12)-烷基氨 甲酰氧基，N-(C3-C8)-環(huán)烷基氨甲酰氧基，N-(C6-C12)-芳基氨甲酰氧基，N-(C7-C16)-芳 烷基氨甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨甲酰氧基，N-(C1-Cltl)-烷 基-N-(C7-C16)-芳烷基氨甲酰氧基，N-((C1-Cici)-烷基)-氨甲酰氧基，N-((C6-C12)-芳氧 基-(C1-C10)-烷基)_氨甲酰氧基，N- ((C7-C16)-芳烷基氧基-(C1-C10)-烷基)_氨甲酰氧 基，N- (C1-C10)-烷基-N- ((C1-C10)-烷氧基-(C1-Cltl)-烷基)-氨甲酰氧基，N- (C1-C10)-烷 基-N- ((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)-氨甲酰氧基，N- (C1-C10)-烷基-N- ((C7-C16)-芳 烷基氧基- (C1-Cltl) -烷基)-氨甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷基氨基，二 -(C1-C12)-烷基 氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基，(C2-C12)-鏈烯基氨基，(C2-C12)-炔基氨基，N-(C6-C12)-芳基 氨基，N-(C-C11)-芳烷基氨基，N-烷基-芳烷基氨基，N-烷基-芳基氨基，(C1-C12)-烷 氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-Cltl)-烷基氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基，(C3-C8)-環(huán) 烷基羰基氨基，(C6-C12)-芳基羰基氨基，(C7-C16)-芳烷基羰基氨基，(C1-C12)-烷基羰 基-N-(C1-Cltl)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基-N-(C1-Cltl)-烷基氨基，(C6-C12)-芳基 羰基-N-(C1-Cltl)-烷基氨基，(C7-C11)-芳烷基羰基-N-(C1-Cltl)-烷基氨基，(C1-C12)-烷 基羰基氨基-(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氨基-(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳基羰 基氨基-(C1-C8)-燒基，(C7-C12)-芳燒基羰基氨基(C1-C8)-燒基，氨基-(C1-C10)-燒基, N- (C1-C10)烷基氨基-(C1-C10)-烷基，N，N- 二- (C1-C10)-烷基氨基-(C1-C10)-烷基，(C3-C8) 環(huán)烷基氨基-(C1-Cltl)-烷基，(C1-C12)-烷基巰基，(C1-C12)-烷基亞磺酰，(C1-C12)-烷基磺 酰，(C6-C16)-芳基巰基，(C6-C16)-芳基亞磺酰，(C6-C12)-芳基磺酰，(C7-C16)-芳烷基巰基， (C7-C16)-芳烷基亞磺酰，(C7-C16)-芳烷基磺酰，氨磺酰，N-(C1-Cltl)-烷基氨磺酰，N, N-二 (C1-Cltl)-烷基氨磺酰，(C3-C8)-環(huán)烷基氨磺酰，N-(C6-C12)-烷基氨磺酰，N-(C7-C16)-芳烷 基氨磺酰，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨磺酰，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳 烷基氨磺酰，(C1-Cltl)-烷基亞磺酰氨基，N-((C1-Cltl)-烷基P(C1-Cltl)-烷基亞磺酰氨基， (C7-C16)-芳烷基亞磺酰氨基，或N- ((C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷基亞磺酰氨基其中芳 基或含有芳基部分的基團(tuán)可在芳基上由1-5個(gè)相同或不同的如下基團(tuán)取代羥基，鹵素，氰 基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)燒基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷 基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)烷基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)烷氧基， (C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷基氧基，(C1-C8)-羥烷基，(C1-C12)-烷基羰基，(C3-C8)-環(huán) 烷基-羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)芳烷基羰基，(C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷 氧基-(C1-C12)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán) 烷氧基羰基，(C2-C12)-鏈烯氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧基， (C3-C8)-環(huán)烷基羰基氧基，氨甲酰氧基，N- ((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)-氨甲酰氧基， N- ((C7-C16)-芳烷基氧基-(C1-Cltl)-烷基)-氨甲酰氧基，N- (C1-C10)-烷基-N- ((C1-C10)-烷 氧基-(C1-Cltl)-烷基)-氨甲酰氧基，N- (C1-C10)-烷基-N- ((C6-C12)-芳氧基-(C1-Cltl)-烷 基)“氨甲酰氧基，N- (C1-C10)-烷基-N- ((C7-C16)-芳烷基氧基-(C1-Cltl)-烷基)_氨甲酰氧 基，氨基，(C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基，(C3-C12)-鏈烯 基氨基，(C3-C12)-炔基氨基，N-(C6-C12)-芳基氨基，N-(C7-C11)-芳烷基氨基，N-烷基芳烷
92基氨基，N-烷基芳基氨基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-Cltl)-烷基氨基， (C1-C12)-烷基羰基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氨基，(C6-C12)-芳基羰基氨基，(C7-C16)-烷基 羰基氨基，(C1-C12)-烷基羰基-N- (C1-C10)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基-N- (C1-C10)-烷 基氨基，(C6-C12)-芳基羰基-N-(C1-Cltl)-烷基氨基，(C7-C11)-芳烷基羰基-N-(C1-Cltl)-烷 基氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基-(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氨基-(C1-C8)-烷 基，(C6-C12)-芳基羰基氨基-(C1-C8)-燒基，(C7-C16)-芳燒基羰基氨基-(C1-C8)-燒基, 氨基-(C1-C10)-烷基，N- (C1-C10)-烷基氨基-(C1-C10)烷基，N，N- 二- (C1-C10) _ 烷基氨 基-(C1-C10)-燒基，(C3-C8)-環(huán)燒基氨基-(C1-C10)-燒基，(C1-C12)-燒基巰基，(C1-C12)-燒 基亞磺酰，(C1-C12)-烷基磺酰，(C6-C12)-芳基巰基，(C6-C12)-芳基亞磺酰，(C6-C12)-芳基磺 酰，(C7-C16)-芳烷基巰基，(C7-C16)-芳烷基亞磺酰，或(C7-C16)-芳烷基磺酰；X是 或 S;Q 是 0、S、NR，或一個(gè)鍵；其中如果Q是一個(gè)鍵，則R4是鹵素、腈或三氟甲基；或者如果Q是0、S或NR，時(shí)，則R4是氫、(C1-Cltl)-烷基、(C2-Cltl)-鏈烯基、 (C2-C10)-炔基，其中鏈烯基或炔基含有一或兩個(gè)C-C多重鍵；式-[CH2] x-CfH(2f+1_g)-Fg的未取 代的氟烷基，(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷 基，芳基，雜芳基，(C7-C11)-芳烷基，或式Z的基團(tuán)- [CH2] v-
w-[CH2Jt-E(Z)其中E是雜芳基，(C3-C8)-環(huán)烷基或式F的苯基
R11R10ν 是 0-6，w 是 0 或 1，t 是 0-3，R7，R8，R9，R10, R11相同或不同并且是氫，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，(C1-C6)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C1-C6)-烷氧基，-0-[CH2]x-CfH(2f+1_g)-Fg，-OCF2-Cl, -O-CF2-CHFCl, (C1-C6)-烷基巰基，(C1-C6)-羥烷基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-燒氧 基_ (C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基亞磺酰，(C1-C6)-烷基磺酰，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C8)-烷 氧基羰基，氨甲?；?，N-(C1-C8)-烷基氨甲?；?，N, N-二-(C1-C8)-烷基氨甲?；?，或 (C7-C11)-芳烷基氨甲酰基，任選地由以下基團(tuán)取代氟，氯，溴，三氟甲基，(C1-C6)-烷氧 基，N-(C3-C8)-環(huán)烷基氨甲?；琋-(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基氨甲?；?，(C1-C6)-烷 基羰基氧基，苯基，芐基，苯氧基，芐氧基，NRyRz其中Ry和Rz獨(dú)立地選自氫，(C1-C12)烷基，(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧 基-(C1-C8)-烷基，(C3-Cltl)-環(huán)烷基，(C3-C12)-鏈烯基，(C3-C12)-炔基，(C6-C12)-芳基， (C7-C11)芳烷基，(C1-C12)-烷氧基，(C7-C12)芳烷氧基，(C1-C12)-烷基羰基，(C3-C8)-環(huán)燒 基羰基，(C6-C12)芳基羰基，(C7-C16)芳烷基羰基；或者進(jìn)一步其中Ry和Rz—起是-[CH2] h，其中CH2基團(tuán)可以由以下基團(tuán)替換:0，S，N-(C1-C4)-烷基羰基亞氨基，或N-(C1-C4)-烷 氧基羰基亞氨基；苯基巰基，苯基磺酰，苯基亞磺酰，氨磺酰，N-(C1-C8)-烷基氨磺酰，或N， N- 二- (C1-C8)-烷基氨磺酰；或者R7和R8，R8和R9，R9和R10,或R10和R11 一起是選自_ [CH2] n-或-CH = CH-CH = CH-的鏈，其中該鏈的CH2基團(tuán)任選地由0，S，SO, SO2或NRy替換；以 及η是3，4或5 ；且如果E是雜芳基，所述基團(tuán)可以攜帶1-3個(gè)取代基，所述取代基選自針 對(duì)R7-R11所定義的那些基團(tuán)，或者如果E是環(huán)烷基，所述基團(tuán)可以攜帶一個(gè)選自針對(duì)R7-R11 所定義的那些基團(tuán)的取代基；或者如果Q是NR，，則R4是R”，其中R，和R”相同或不同并且是氫，(C6-C12)-芳 基，(C7-C11)-芳烷基，(C1-C8)-燒基，(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧 基-(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷基，(C1-Cltl)-烷基羰基，任選地取代的 (C7-C16)-芳烷基羰基，或任選地取代的(C6-C12)-芳基羰基；或者R’和R”一起是_[CH2]h，其 中CH2基團(tuán)可以由0，S，N-酰亞氨基或N-(C1-Cltl)-烷氧基羰基亞氨基替換，并且h是3-7。Y 是 N 或 CR3;R1, R2和R3相同或不同并且是氫，羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基， (C1-C2tl)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基， (C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基-(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基 氧基-(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-(C1-C6)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)燒 基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳燒 基，(C7-C16)-芳烯基，(C7-C16)-芳炔基，(C2-CJ-鏈烯基，(C2-C2tl)-炔基，(C1-CJ-烷氧 基，(C2-CJ-鏈烯氧基，(C2-CJ-炔氧基，視黃基氧基，(C1-C2tl)-烷氧基-(C1-C12)-烷基， (C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基， (C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷基氧基，(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基，(C7-C16)-芳烷 氧基-(C1-C6)-烷氧基，(C1-C16)-羥烷基，(C6-C16)-芳氧基-(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷 氧基-(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，(C7-C12)-芳烷基 氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，(C2-C2tl)-鏈烯氧基-(C1-C6)-烷基，(C2-C2tl)-炔氧 基-(C1-C6)-烷基，視黃基氧基-(C1-C6)-烷基，-O- [CH2] xCfH(2f+1_g)Fg，-OCF2Cl，-0CF2-CHFC1， (C1-CJ-烷基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，肉 桂基，(C2-CJ-鏈烯基羰基，(C2-CJ-炔基羰基，(C1-CJ-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧 基-(C1-C12)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)環(huán)烷 氧基羰基，(C2-C2tl)鏈烯氧基羰基，視黃基氧基羰基，(C2-CJ-炔氧基羰基，(C6-C12)-芳 氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)燒 基-(C1-C6)-烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰氧 基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰氧基，(C6-C12)-芳基羰氧基，(C7-C16)-芳烷基羰氧基，肉桂基氧 基，(C2-C12)-鏈烯基羰氧基，(C2-C12)炔基羰氧基，(C1-C12)-烷氧基羰氧基，(C1-C12)-烷
94氧基-(C1-C12)-烷氧基羰氧基，(C6-C12)-芳氧基羰氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰氧基， (C3-C8)-環(huán)烷氧基羰氧基，(C2-C12)-鏈烯氧基羰氧基，(C2-C12)-炔氧基羰氧基，氨甲酰 基，N-(C1-C12)-烷基氨甲酰基，N，N-二-(C1-C12)-烷基氨甲?；?，N-(C3-C8)-環(huán)烷基氨 甲?；?，N，N-二環(huán)-(C3-C8)-烷基氨甲酰基，N-(C1-Cltl)-烷基-N-(C3-C8)-環(huán)烷基氨甲酰 基，N-((C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基)-氨甲?；琋-(C1-C6)-烷基-N-((C3-C8)-環(huán)烷 基_ (C1-C6)-烷基)-氨甲?；?，N-⑴-脫氫揪酸基氨甲酰基，N- (C1-C6)-烷基-N-⑴-脫 氫揪酸基氨甲?；?，N- (C6-C12)-芳基氨甲?；?，N- (C7-C16)-芳烷基氨甲?；?，N- (C1-C10)-烷 基-N-(C6-C16)-芳基氨甲?；琋-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨甲?；?， N- ((C1-C18)-烷氧基-(C1-Cltl)-烷基)_ 氨甲?；?，N-((C6-C16)-芳氧基-(C1-Cltl)-烷 基)_氨甲?；琋- ((C7-C16)-芳烷基氧基-(C1-Cltl)-烷基)_氨甲?；?，N- (C1-C10)-烷 基-N- ((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨甲?；?，N- (C1-C10)-烷基-N- (C6-C12)-芳氧 基-(C1-C10)-烷基)_ 氨甲酰基，N- (C1-C10)-烷基-N- ((C7-C16)-芳烷基氧基-(C1-C10)-烷 基)_氨甲?；?；CON (CH2) h，其中CH2基團(tuán)可以由0，S，N- (C1-C8)-烷基亞氨基，N- (C3-C8)-環(huán) 烷基亞氨基，N-(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基亞氨基，N-(C6-C12)-芳基亞氨基， N- (C7-C16)-芳烷基亞氨基，N- (C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亞氨基替換，并且h是3-7 ；式 R的氨甲?；?br>
其中Rx和Rv各自獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，芳基，或L-和D-氨基 酸所屬于的α-氨基酸的α碳的取代基，s 是 1-5，T是0Η，或NR*R**，且R*，R**和R***相同或不同并且選自氫，(C6-C12)-芳基， (C7-C11)-芳烷基，(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(+)-脫氫揪酸基，(C1-C8)-烷氧 基-(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷基， (C1-Cltl)-烷?；?，任選地取代的(C7-C16)-芳烷酰基，任選地取代的(C6-C12)-芳?；换?者壙和IT 一起是_[CH2]h，其中CH2基團(tuán)可以由以下基團(tuán)替換0，S，SO, SO2, N-?；?基，N-(C1-Cltl)-烷氧基羰基亞氨基，N(C1-C8)-烷基亞氨基，N-(C3-C8)-環(huán)烷基亞氨基， N- (C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基亞氨基，N- (C6-C12)-芳基亞氨基，N- (C7-C16)-芳烷基亞氨 基，N- (C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亞氨基，并且h是3-7 ；氨甲酰氧基，N-(C1-C12)-烷基氨甲酰氧基，N, N-二-(C1-C12)-烷基氨甲酰氧基， N-(C3-C8)-環(huán)烷基氨甲酰氧基，N-(C6-C12)-芳基氨甲酰氧基，N-(C7-C16)-芳烷基氨甲酰 氧基，N- (C1-C10)-烷基-N- (C6-C12)-芳基氨甲酰氧基，N- (C1-Cltl)-烷基-N- (C7-C16)-芳 烷基氨甲酰氧基，N- ((C1-C10)-烷基)_氨甲酰氧基，N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-Cltl)-烷基)“氨甲酰氧基，N- ((C7-C16)-芳烷基氧基_ (C1-Cltl)-烷基)_氨甲酰氧基，N- (C1-C10)-烷 基-N- ((C1-C10)-烷氧基-(C1-Cltl)-烷基)_ 氨甲酰氧基，N- (C1-C10)-烷基-N- ((C6-C12)-芳氧 基-(C1-Cltl)-烷基)-氨甲酰氧基，N- (C1-C10)-烷基-N- ((C7-C16)-芳烷基氧基-(C1-Cltl)-烷 基)_氨甲酰氧基氨基，(C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨 基，(C3-C12)-鏈烯基氨基，(C3-C12)-炔基氨基，N-(C6-C12)-芳基氨基，N-(C7-C11)-芳烷 基氨基，N-烷基-芳烷基氨基，N-烷基-芳基氨基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷 氧基-N-(C1-Cltl)-烷基氨基，(C1-C12)-烷酰基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷?；被?C6-C12)-芳 ?；被?C7-C16)-芳烷酰基氨基，(C1-C12)-烷?；?N-(C1-Cltl)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán) 烷酰基-N-(C1-Cltl)-烷基氨基，(C6-C12)-芳酰基-N-(C1-Cltl)-烷基氨基，(C7-C11)-芳 烷?；?N-(C1-Cltl)-烷基氨基，(C1-C12)-烷?；被?(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷酰 基氨基-(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳酰基氨基-(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷酰基氨 基-(C1-C8)-烷基，氨基-(C1-Cici)-烷基，N-(C1-Cltl)-烷基氨基-(C1-Cici)-烷基，N，N-二 (C1-C10)-烷基氨基-(C1-Cltl)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基(C1-Cltl)-烷基，(C1-C2tl)-烷基巰 基，(C1-C2tl)-烷基亞磺酰，(C1-C2tl)-氨基磺酰，(C6-C12)-芳基巰基，(C6-C12)-芳基亞磺酰， (C6-C12)-芳基磺酰，(C7-C16)-芳烷基巰基，(C7-C16)-芳烷基亞磺酰，(C7-C16)-芳烷基磺酰， (C1-C12)-烷基巰基-(C1-C6)-烷基，(C1-C12)-烷基亞磺酰-(C1-C6)-烷基，(C1-C12)-烷基磺 酰-(C1-C6)-烷基，(C6-C12)-芳基巰基-(C1-C6)-烷基，(C6-C12)-芳基亞磺酰-(C1-C6)-烷 基，(C6-C12)-芳基磺酰-(C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷基巰基-(C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳 烷基亞磺酰-(C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷基磺酰-(C1-C6)-烷基，氨磺酰，N- (C1-C10)-烷 基氨磺酰，N, N-二-(C1-Cltl)-烷基氨磺酰，(C3-C8)-環(huán)烷基氨磺酰，N-(C6-C12)-芳基氨磺 酰，N-(C7-C16)-芳烷基氨磺酰，N-(C1-Cltl)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨磺酰，N-(C1-Cltl)-烷 基-N- (C7-C16)-芳烷基氨磺酰，(C1-C10)-烷基亞磺酰氨基，N- ((C1-C10)-烷基)-(C1-C10)-烷 基亞磺酰氨基，(C7-C16)-芳烷基亞磺酰氨基，和N- ((C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷基 亞磺酰氨基；其中芳基可由1-5個(gè)選自如下的取代基取代羥基，鹵素，氰基，三氟甲 基，酰基，羧基，(C2-C16)-燒基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C12)-烷基， (C3-C8)-環(huán)烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基-(C1-C12)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基-(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-(C1-C6)-烷氧 基，(C3-C8)-環(huán)烷基(CfC8)-烷氧基-(CfC6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)燒氧基-(CfC8)-燒氧 基-(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基，(C6-C12)-芳基， (C7-C16)-芳烷基，(C2-C16)-鏈烯基，(C2-C12)-炔基，(C1-C16)-烷氧基，(C1-C16)-鏈烯氧 基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C6-C12)-芳氧 基-(CfC6)-烷氧基，(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基，(C1-C8)-羥烷基，(C6-C16)-芳 氧基-(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷氧 基-(C1-C6)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基-(CfC8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，-O- [CH2] xCfH(2f+1_g) Fg, -OCF2Cl, -OCF2-CHFCI, (C1-C12)-烷基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基，(C6-C12)-芳基羰 基，(C7-C16)-芳烷基羰基，(C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基羰 基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基，(C2-C12)-鏈 烯氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷氧 基-(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氧基，(C6-C12)-芳基 羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-鏈烯基羰基氧基，(C2-C12)-炔 基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基羰基氧基， (C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基氧基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基， (C2-C12)-鏈烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基氧基，氨甲酰基，N- (C1-C12)-烷基氨甲酰 基，N，N- 二- (C1-C12)-烷基氨甲酰基，N- (C3-C8)-環(huán)烷基氨甲?；琋，N- 二環(huán)-(C3-C8)-烷 基氨甲?；?，N- (C1-C10)-烷基-N- (C3-C8)-環(huán)烷基氨甲?；?，N- ((C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C6-烷 基)氨甲?；琋- (C1-C6)-烷基-N- ((C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基)氨甲?；?，N-⑴-脫 氫揪酸基氨甲?；琋- (C1-C6)-烷基-N- (+)-脫氫揪酸基氨甲酰基，N- (C6-C12)-芳基 氨甲?；?，N- (C7-C16)-芳烷基氨甲?；?，N- (C1-C10)-烷基-N- (C6-C16)-芳基氨甲酰 基，N- (C1-C10)-烷基-N- (C7-C16)-芳烷基氨甲?；?，N-((C1-C16)-烷氧基-(C1-C10)-烷 基)氨甲酰基，N-((C6-C16)-芳氧基-(C1-Cici)-烷基)氨甲?；?，N-(C7-C16)-芳烷基氧 基-(C1-C10) _ 烷基)氨甲?；琋- (C1-C10)-烷基-N- ((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨 甲酰基，N- (C1-C10)-烷基-N- ((C6-C12)-芳氧基-(C1-Cltl)-烷基)氨甲?；?，N- (C1-C10)-烷 基-N- ((C7-C16)-芳烷基氧基-(C1-Cltl)-烷基)_氨甲?；?，CON(CH2)h，其中CH2基團(tuán)可由 以下基團(tuán)替換0，S, N(C1-C8)-烷基亞氨基，N-(C3-C8)-環(huán)烷基亞氨基，N-(C3-C8)-環(huán)烷 基_ (C1-C4)-烷基亞氨基，N- (C6-C12)-芳基亞氨基，N- (C7-C16)-芳烷基亞氨基，N- (C1-C4)-烷 氧基-(C1-C6)-烷基亞氨基，并且h是3-7;氨甲酰氧基，N-(C1-C12)-烷基氨甲酰氧基， N，N-二-(C1-C12)-烷基氨甲酰氧基，N-(C3-C8)-環(huán)烷基氨甲酰氧基，N-(C6-C16)-芳基氨 甲酰氧基，N-(C7-C16)-芳烷基氨甲酰氧基，N-(C1-Cltl)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨甲酰氧 基，N-(C1-Cltl)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨甲酰氧基，N-((CrC1Q)-烷基)-氨甲酰氧基， N- ((C6-C12)-芳氧基-(C1-Cltl)-烷基)氨甲酰氧基，N- ((C7-C16)-芳烷基氧基-(C1-Cltl)-烷 基)_氨甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)_烷氧基_(C1-C10)-烷基)_氨甲酰氧 基，N- (C1-C10)-烷基-N- ((C6-C12)-芳氧基-(C1-Cltl)-烷基)-氨甲酰氧基，N- (C1-C10)-烷 基-N- ((C7-C16)-芳烷基氧基-(C1-C10)-烷基)_氨甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷基氨基， 二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基，(C3-C12)-鏈烯基氨基，(C3-C12)-炔基氨基， N-(C6-C12)-芳基氨基，N-(C7-C11)-芳烷基氨基，N-烷基-芳烷基氨基，N-烷基-芳基氨 基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-Cltl)-烷基氨基，(C1-C12)-烷?；?基，(C3-C8)-環(huán)烷?；被?，(C6-C12)-芳酰基氨基，(C7-C16)-芳烷酰基氨基，(C1-C12)-烷 ?；?N- (C1-C10)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷?；?N- (C1-C10)-烷基氨基，(C6-C12)-芳酰 基-N- (C1-C10)-烷基氨基，(C7-C11)-芳烷?；?N- (C1-C10)-烷基氨基，(C1-C12)-烷酰基氨 基_ (C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷?；被?(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳酰基氨基-(C1-C8)-烷 基，(C7-C16)-芳烷?；被?(C1-C8)-烷基，氨基-(C1-C10)-烷基，N-(C1-C10)-烷基氨 基-(C1-C10)-烷基，N，N- 二 (C1-C10)-烷基氨基-(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨 基-(C1-Cici)-烷基，(C1-C12)-烷基巰基，(C1-C12)-烷基亞磺酰，(C1-C12)-氨基磺酰， (C6-C16)-芳基巰基，(C6-C16)-芳基亞磺酰，(C6-C16)-芳基磺酰，(C7-C16)-芳烷基巰基， (C7-C16)-芳烷基亞磺酰，或(C7-C16)-芳烷基磺酰； 或者其中R1和R2，或者R2和R3形成鏈[CH2]。，其是飽和的或由一 C = C雙鍵而不
97飽和，其中1或2個(gè)CH2基團(tuán)任選地由0，S，SO，SO2，或NR'替換，且R'是氫，(C6-C12)-芳 基，(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基， (C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷基，(C1-C10)-烷酰基，任選地取代的(C7-C16)-芳烷?；?，或任 選地取代的(C6-C12)-芳?；?；且O是3，4或5 ；或者其中R1和R2，或者R2和R3與攜帶它們的吡啶或噠嗪一起形成5，6，7，8-四氫 異喹啉環(huán)，5,6,7,8-四氫喹啉環(huán)或5，6，7，8-四氫噌啉環(huán)；或者其中R1和R2，或者R2和R3形成碳環(huán)或雜環(huán)5_或6_元芳環(huán)；或者其中R1和 R2，或者R2和R3與攜帶它們的吡啶或噠嗪一起形成一任選地取代的雜環(huán)系統(tǒng)，其選自噻 吩并吡啶，呋喃并吡啶，吡啶并吡啶，嘧啶并吡啶，咪唑并吡啶，噻唑并吡啶，噁唑酮并吡啶 (oxazolopyridines)，喹啉，異喹啉和噌啉；其中喹啉，異喹啉或噌啉優(yōu)選地滿足式Ia，Ib 和Ic 并且取代基R12至R23在每種情況中各自獨(dú)立地具有R1，R2和R3的含義；或者其中R1和R2與攜帶它們的吡啶一起形成式Id的化合物 其中V是S、0或NRk，且Rk選自氫，(C1-C6)-烷基、芳基、或芐基；其中芳基可以任 選地由1-5個(gè)如上定義的取代基取代；以及R24, R25, R26,和R27在每種情況下各自獨(dú)立地具有R1，R2和R3的含義；f 是 1-8 ；g 是 0 或 1 至(2f+l)；χ 是 0-3;禾口h 是 3-7;包括從其衍生的生理學(xué)活性鹽和前體藥物。式(I)的示例性化合物在歐洲專利EP0650960和EP0650961中有描述。EP0650960
和EP0650961中列出的所有化合物、特別是在化合物權(quán)利要求中列出的化合物以及實(shí)施例 的終產(chǎn)物并入本文作為參考。式(I)的示例性化合物包括但不限于[(3-羥基-吡啶-2-羰 基)-氨基]-乙酸以及[(3-甲氧基-吡啶-2-羰基)_氨基]_乙酸。另外，式⑴的示例性化合物在美國(guó)專利5，658，933中有描述。美國(guó)專利 5，658，933中列出的所有化合物、特別是在化合物權(quán)利要求中列出的化合物以及實(shí)施例的 終產(chǎn)物并入本文作為參考。式(I)的示例性化合物包括但不限于3-甲氧基吡啶-2-羧酸 N_(((十六烷基氧基)_羰基)_甲基)_酰胺鹽酸鹽，3-甲氧基吡啶-2-羧酸N-(((l-辛 氧基)_羰基)_甲基)_酰胺，3-甲氧基吡啶-2-羧酸N-(((己氧基)_羰基)_甲基)_酰 胺，3-甲氧基吡啶-2-羧酸N- ((( 丁氧基)_羰基)_甲基)_酰胺，3-甲氧基吡啶-2-羧酸 ^(((2-壬氧基)-羰基)-甲基)-酰胺消旋物，3-甲氧基吡啶-2-羧酸^(((庚氧基)-羰 基)_甲基)_酰胺，3-芐氧基吡啶-2-羧酸N-(((辛氧基)-羰基)-甲基)-酰胺，3-芐氧 基吡啶-2-羧酸N-((( 丁氧基)-羰基)-甲基)_酰胺，5-(((3-(1_ 丁氧基)-丙基)-氨 基)_羰基)-3-甲氧基吡啶-2-羧酸N-((芐氧基羰基)_甲基)_酰胺，5- (((3- (1- 丁氧 基)_丙基)_氨基)_羰基)-3_甲氧基吡啶-2-羧酸N-(((l-丁氧基)-羰基)-甲基)-酰 胺，和5-(((3_月桂基氧基)-丙基)氨基)_羰基)-3_甲氧基吡啶-2-羧酸N-(((芐氧 基)_羰基)_甲基)_酰胺。式(I)的另外的化合物是美國(guó)專利5，620，995中描述的取代的雜環(huán)氨基甲酰、美 國(guó)專利6，020, 350中描述的3-羥基吡啶-2-氨基甲酰酯、美國(guó)專利5，607，954中描述的亞 磺酰氨基羰基吡啶-2-氨基甲酰、和美國(guó)專利5，610，172和5，620，996中描述的亞磺酰氨 基羰基_吡啶-2-氨基甲酰和亞磺酰氨基羰基_吡啶-2-氨基甲酰酯。這些專利列出的所 有化合物、特別是在化合物權(quán)利要求中列出的化合物以及實(shí)施例的終產(chǎn)物并入本文作為參 考。式(Ia)的示例性化合物在美國(guó)專利5，719，164和5，726，305中有描述。上述 專利中列出的所有化合物、特別是在化合物權(quán)利要求中列出的化合物以及實(shí)施例的終產(chǎn) 物并入本文作為參考。式(Ia)的示例性化合物包括但不限于N-((3-羥基-6-異丙氧 基-喹啉-2-羰基)_氨基)_乙酸，N-((6-(l-丁氧基)-3_羥基喹啉-2-基)-羰基)-甘 氨酸，[(3-羥基-6-三氟甲氧基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸，N-((6-氯-3-羥基 喹啉-2-基)-羰基)-甘氨酸，N-((7-氯-3-羥基喹啉-2-基)-羰基)-甘氨酸和 [(6-氯-3-羥基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸。式(Ib)的示例性化合物在美國(guó)專利6，093，730中有描述。美國(guó)專利6，093，730 中列出的所有化合物、特別是在化合物權(quán)利要求中列出的化合物以及實(shí)施例的終產(chǎn)物并入 本文作為參考。式(Ib)的示例性化合物包括但不限于N-((1-氯-4-羥基-7-(2-丙氧基) 異喹啉-3-基)-羰基)-甘氨酸，N- ((1-氯-4-羥基-6- (2-丙氧基)異喹啉-3-基)-羰 基)_甘氨酸，N-((l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基)-乙酸(化合物A)， N- ((1-氯-4-羥基-7-甲氧基異喹啉-3-基)-羰基)-甘氨酸，N- ((1-氯-4-羥基-6-甲 氧基異喹啉-3-基)_羰基)_甘氨酸，N- ((7- 丁氧基)-1-氯-4-羥基異喹啉-3-基)-羰 基)“甘氨酸，N- ((6-芐氧基-1-氯-4-羥基異喹啉-3-羰基)-氨基)-乙酸，((7-芐氧 基-1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基)-乙酸甲酯，N-((7-芐氧基-1-氯-4-羥 基_異喹啉-3-羰基)_氨基)_乙酸，N- ((8-氯-4-羥基異喹啉-3-基)-羰基)-甘氨酸，N- ((7- 丁氧基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基)_乙酸。另外，可以用于本發(fā)明的方法的式⑴相關(guān)的化合物包括但不限于6-環(huán)己 基-1-羥基-4-甲基-IH-吡啶-2-酮，7- (4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-5-苯基磺酰甲基-喹 啉-8-醇，4-硝基-喹啉-8-醇，5- 丁氧基甲基-喹啉-8-醇，[(4-羥基-7-苯氧基-異喹 啉-3-羰基)_氨基]-乙酸(化合物B)，和[(4-羥基-7-苯磺酰-異喹啉-3-羰基)-氨 基]-乙酸(化合物C)。進(jìn)一步地，本發(fā)明提供了另外的示例性化合物，其中，例如位置A和 B 一起可以是例如己酸，氰甲基，2-氨基乙基，苯甲酸，IH-苯并咪唑-2-基甲基等。在其它的實(shí)施方案中，本發(fā)明方法所用的化合物選自式(III)的化合物或其藥物 學(xué)可接受的鹽 其中a是1-4的整數(shù)；b是0-4的整數(shù)；c是0-4的整數(shù)；Z選自由=(C3-Cltl)環(huán)烷基，獨(dú)立地由一或多個(gè)Y1取代的(C3-Cltl)環(huán)烷基，3-10元 雜環(huán)烷基和獨(dú)立地由一或多個(gè)Y1取代的3-10元雜環(huán)烷基；(C5-C20)芳基，獨(dú)立地由一或多 個(gè)Y1取代的(C5-C2tl)芳基，5-20元雜芳基和獨(dú)立地由一或多個(gè)Y1取代的5-20元雜芳基組 成的一組；Ar1選自由(C5-C2tl)芳基，獨(dú)立地由一或多個(gè)Y2取代的(C5-C2tl)芳基，5-20元雜芳 基和獨(dú)立地由一或多個(gè)Y2取代的5-20元雜芳基組成的一組；每個(gè)Y1獨(dú)立地選自由一種親脂性官能團(tuán)，(C5-C2tl)芳基，(C6-C26)烷芳基，5-20元 雜芳基和6-26元烷基雜芳基組成的一組；每個(gè)Y2 獨(dú)立地選自由-R'，-OR'，-OR"，-SR'，-SR〃，-NR' R'，-NO2, -CN ，-鹵素，-三鹵代甲基，三鹵代甲氧基，-C(O)R' , -C(O)OR' , -C(O)NR' R'，-C(O) NR ‘ OR ‘，-C (NR ‘ R ‘ ) = NOR ‘，-NR ‘ -C (0) R ‘，-SO2R ‘，-SO2R “，-NR ‘ -S O2-R ‘，-NR ‘ -C(O)-NR ‘ R ‘，四唑-5-基，-NR ‘ -C(O)-OR ‘ , -C (NR ‘ R ‘)= NR'，-S(O)-R'，-S(O)-R"，和-NR' -C(S)-NR' R'組成的一組；每個(gè)R'獨(dú)立地選自由-H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)鏈烯基，和(C2-C8)炔基組成的一 組；每個(gè)R 〃獨(dú)立地選自由(C5-C2tl)芳基和獨(dú)立地由一或多 個(gè)-OR' ,-SR' ,-NR' R'，-NO2,-CN，鹵素或三鹵代甲基取代的(C5-C2tl)芳基組成的一組，或者其中c是0且Ar1是N'取代的脲芳基，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(IIIa)
100 或其藥物學(xué)可接受的鹽，其中a、b和Z具有上述定義；并且R35和R36各自獨(dú)立地選自由(C1-C8)烷基，(C2-C8)鏈烯基，(C2-C8)炔基，(C3-Cltl)環(huán) 烷基，(C5-C2tl)芳基，(C5-C2tl)取代的芳基，(C6-C26)烷芳基，(C6-C26)取代的烷芳基，5-20元 雜芳基，5-20元取代的雜芳基，6-26元烷雜芳基，和6-26元取代的烷雜芳基組成的一組；R37獨(dú)立地選自由氫，(C1-C8)烷基，(C2-C8)鏈烯基，和(C2-C8)炔基組成的一組。式(III)的示例性化合物在國(guó)際公開WO 00/50390中有描述。WO 00/50390中列出 的所有化合物、特別是化合物權(quán)利要求中列出的化合物和實(shí)施例中的終產(chǎn)物并入本申請(qǐng)作 為參考。式(III)的示例性化合物包括3-{[4-(3，3-聯(lián)芐基-脲基)-苯磺酰]-[2-(4_甲 氧基-苯基)-乙基]-氨基}N-羥基-丙酰胺(化合物D)，3-{{4-[3-(4-氯-苯基)-脲 基]-苯磺酰}-[2-(4_甲氧基-苯基)-乙基]-氨基}-N-羥基-丙酰胺，和3-{{4-[3-(1， 2-二苯基-乙基)-脲基]-苯磺酰}-[2-(4_甲氧基-苯基)-乙基]-氨基}-N-羥基-丙 酰胺。本發(fā)明還提供了鑒別本發(fā)明的化合物的方法。在某些方面，本發(fā)明的化合物是一 種穩(wěn)定HIFa的化合物?；衔锓€(wěn)定或激活HIFa的能力可以例如通過(guò)直接測(cè)定樣品中的 HIFa而測(cè)定，通過(guò)例如測(cè)定與von Hippel Lindau蛋白相關(guān)的HIF α的減少而間接測(cè)定 (見(jiàn)例如國(guó)際公開WO 00/69908所述)，或者通過(guò)激活HIF應(yīng)答靶基因或報(bào)道基因構(gòu)建體而 間接測(cè)定(見(jiàn)例如美國(guó)專利No. 5，942，434所述)。在沒(méi)有或有所述化合物的情況中測(cè)定并 對(duì)比HIF和/或HIF應(yīng)答靶蛋白質(zhì)的水平將鑒別穩(wěn)定HIFa和/或激活HIF α的化合物。在其它方面，本發(fā)明的化合物是抑制HIF羥化酶活性的化合物。對(duì)羥化酶活性進(jìn) 行分析在本領(lǐng)域是標(biāo)準(zhǔn)化的。這種分析可直接或間接測(cè)定羥化酶活性。例如，一種分析可 以測(cè)定酶底物中存在的羥化的殘基，例如脯氨酸、天冬酰胺等，所述酶底物例如靶蛋白質(zhì)、 合成的肽模擬物或其片段(見(jiàn)例如 Palmerini et al. (1985) J Chromatogr 339:285-292 所述)。在存在一種化合物的情況下羥化的殘基例如脯氨酸或天冬酰胺的還原是抑制羥化 酶活性的化合物的指征?；蛘?，分析可以測(cè)定羥化反應(yīng)的其它產(chǎn)物，例如從2-氧化戊二酸 中琥珀酸鹽的形成(見(jiàn)例如 Cunliffe etal. (1986) Biochem J 240 :617_619 所述)。Kaule 和Gunzler(1990 ；Anal Biochem 184 :291_297)描述了測(cè)定從2-氧化戊二酸中產(chǎn)生琥珀酸 鹽的示范程序。上述程序可用于鑒別調(diào)節(jié)HIF羥化酶活性的化合物。靶蛋白質(zhì)可包括HIFa或 其片段，例如HIF(556-575)。酶可包括例如得自任何來(lái)源的HIF脯氨酰羥化酶(見(jiàn)例 如GenBank登記號(hào)AAG33965等)或者HIF天冬酰胺酰羥化酶(見(jiàn)例如GenBank登記號(hào) AAL27308等)。酶也可以存在于粗制的細(xì)胞裂解物中或以部分純化形式存在。例如，測(cè)定 HIF 羥化酶活性的程序在 Ivan et al. (2001，Science 292 :464_468 ；及 2002，Proc Natl Acad Sci USA 99 :13459_13464)和Hirsila et al. (2003，JBiol Chem 278 :30772_30780)
101中描述；另外的方法在國(guó)際公開W003/049686中描述。在沒(méi)有或有所述化合物的情況中測(cè) 定并對(duì)比酶活性將鑒別抑制HIF α羥化的化合物。本發(fā)明的化合物是進(jìn)一步產(chǎn)生在體外或體內(nèi)可測(cè)定的作用的化合物，所述作用如 紅細(xì)胞生成增加、鐵的代謝增強(qiáng)或者病變得以治療性改善，所述病變例如缺鐵包括功能性 缺鐵、慢性疾病性貧血、缺鐵性貧血、小紅細(xì)胞癥或小紅細(xì)胞性貧血，或者與炎癥、感染、免 疫缺陷或腫瘤疾病相關(guān)的病變。所述可測(cè)定的作用可以是如下參數(shù)的任一種增加的血紅蛋白、血細(xì)胞比容、網(wǎng)織 紅細(xì)胞、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血漿EPO等；改善的鐵代謝，如通過(guò)觀察到的癥狀減輕而測(cè)定，所述癥 狀包括例如慢性疲勞、貧血貌(pallor)、頭暈眼花等癥狀的緩解，或者通過(guò)增加的血清鐵水 平、改變的血清鐵蛋白水平、運(yùn)鐵蛋白百分比、總鐵結(jié)合能力、改善的網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅 蛋白、血細(xì)胞比容，例如全部通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)血液計(jì)數(shù)分析而測(cè)定藥物配制品與給藥涂徑本發(fā)明的組合物可以直接輸送或者在含有賦形劑的藥物學(xué)組合物中輸送，這些為 本領(lǐng)域所熟知。本發(fā)明的治療方法可包含給予具有或處于具有代謝失調(diào)危險(xiǎn)中的對(duì)象有效 量的本發(fā)明化合物，所述代謝失調(diào)尤其是相關(guān)于葡萄糖調(diào)節(jié)的失調(diào)，例如糖尿病，高血糖癥 等。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述對(duì)象是哺乳動(dòng)物，在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述對(duì)象是 人?；衔锘蛩幬锏挠行Я?，例如劑量，可以通過(guò)常規(guī)的實(shí)驗(yàn)確定，可以是一種有效及 便利的給藥途徑及適當(dāng)?shù)呐渲破?。本領(lǐng)域已經(jīng)可以利用各種配制品和藥物輸送系統(tǒng)(見(jiàn) 例如 Gennaro, ed. (2000) Remington ‘ s Pharmaceutical Sciences，如前；及 Hardman, Limbird，andGilman，eds. (2001) The Pharmacological Basis of Therapeutics，如前)。合適的給藥途徑可例如包括口服、經(jīng)直腸、局部、鼻、肺、眼、腸道、和非腸道途徑給 藥。非腸道給藥的主要途徑包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和皮下給藥。給藥的次級(jí)途徑包括腹膜內(nèi)、動(dòng) 脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、心臟內(nèi)、腦池內(nèi)(intracisternal)、皮內(nèi)、病灶內(nèi)(intralesional)、眼內(nèi)、胸 膜內(nèi)、鞘內(nèi)、子宮內(nèi)及心室內(nèi)給藥。治療指征，連同藥物的物理、化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)，規(guī)定了 使用的配制品類型及給藥途徑，以及優(yōu)選局部輸送還是全身性輸送。本發(fā)明的化合物的藥物劑量形式可以在立即釋放、控制釋放、持續(xù)釋放或者靶定 藥物輸送系統(tǒng)中提供。常用的劑型包括例如溶液和懸浮液、(微)乳狀液、油膏、凝膠和藥 膏、脂質(zhì)體、片劑、糖衣、軟膠囊或硬膠囊、栓劑、卵狀小體、植入體、非結(jié)晶的或晶體粉末、氣 霧劑、及凍干的配制品。根據(jù)使用的給藥途徑，對(duì)于藥物的應(yīng)用或給予需要特殊的設(shè)備，例 如針管和針頭、吸入器、泵、注射筆、涂藥器、或特殊的細(xì)頸瓶。藥物劑型通常由藥物、賦形劑 和容器/封閉系統(tǒng)組成。本發(fā)明的化合物中可以加入一或多種賦形劑(也是指無(wú)活性的 配料)以改善或促進(jìn)藥物的生產(chǎn)、穩(wěn)定性、給予及安全性，并且可以提供一種達(dá)到希望的藥 物釋放模式的手段。因此加入藥物中的賦形劑的類型可以根據(jù)各種因素決定，如根據(jù)藥物 的物理和化學(xué)性質(zhì)、給藥途徑及生產(chǎn)程序決定。本領(lǐng)域可獲得藥物可接受的賦形劑，包括在 各種藥典中列出的那些賦形劑(見(jiàn)例如USP、JP、EP和BP、FDA web page (www. fda. gov)， Inactive Ingredient Guide 1996,and Handbook ofPharmaceutical Additives,ed. Ash ； Synapse Information Resources, Inc. 2002)。本發(fā)明的化合物的藥物劑型可以通過(guò)本領(lǐng)域熟知的任何方法生產(chǎn)，例如通過(guò)常規(guī)的混和、篩分、溶解、熔化、粒化、制成糖衣、壓片、懸浮、擠壓、噴霧干燥、研磨、乳化、(納米/ 微米_)膠囊化、包載、或凍干方法進(jìn)行。如上所述，本發(fā)明的組合物可以包括一或多種生理 學(xué)可接受的無(wú)活性配料，以促進(jìn)活性分子加工成藥物制品。適當(dāng)?shù)呐渲破芬蕾囉谙Ｍ慕o藥途徑。對(duì)于靜脈內(nèi)注射而言，例如所述組合物可 以在水溶液中配制，如果需要?jiǎng)t使用生理學(xué)兼容的緩沖液，包括例如磷酸鹽、組氨酸或檸檬 酸鹽以調(diào)節(jié)配制品的PH，及使用一種張性制劑例如氯化鈉或葡萄糖。對(duì)于經(jīng)粘膜或鼻給藥， 優(yōu)選半固體、液體配制品或者藥膏，可以含有滲透增強(qiáng)劑。這種滲透劑是本領(lǐng)域所熟知的。 對(duì)于口服，所述化合物可以配制為液體或固體劑型及配制為立即或控制釋放的配制品。經(jīng) 口腔攝取的合適劑型包括片劑、藥丸、糖衣片、軟膠囊或硬膠囊、液體、凝膠、糖漿、粉漿、懸 浮液和乳狀液。所述化合物也可以配制為經(jīng)直腸給予的組合物，如栓劑或滯留灌腸劑，例如 含有常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可油或其它甘油酯的基質(zhì)。固體口服劑型可以使用賦形劑獲得，可包括充填劑、分解劑、結(jié)合劑(干或濕)、分 解延緩劑、潤(rùn)滑劑、滑動(dòng)劑、抗吸附劑、陽(yáng)離子交換樹脂、增濕劑、抗氧化劑、防腐劑、色素、和 香料。這些賦形劑可以是合成或天然來(lái)源的。這些賦形劑例如包括纖維素衍生物、檸檬酸、 磷酸二鈣、明膠、碳酸鎂、十二烷基硫酸鎂/鈉、甘露醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸 鹽、二氧化硅、苯甲酸鈉、山梨醇、淀粉、硬脂酸或其鹽、糖(即葡萄糖、蔗糖、乳糖等)、滑石、 黃芪膠、植物油(氫化的)、及蠟。乙醇和水可作為?；o助劑。在某些情況中，可需要用例 如掩飾味道的薄膜、胃酸抗性薄膜或延緩釋放的薄膜包被藥片。天然的及合成的聚合物組 合著色劑、糖和有機(jī)溶劑或水通常用于包被藥片，產(chǎn)生糖衣片。當(dāng)首選膠囊而非片劑時(shí)，可 以將藥物粉末、其懸浮液或溶液在相容的硬或軟膠囊中輸送。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以局部給予，如通過(guò)皮膚藥膏、半固體或液 體配制品例如凝膠、(微)乳狀液、油膏、溶液、(納米/微米)_懸浮液或泡沫形式給予。藥 物滲透入皮膚和皮下組織可以通過(guò)例如如下方式調(diào)節(jié)使用滲透增強(qiáng)劑；適當(dāng)選擇并組合 親脂性、親水性和兩親性賦形劑，包括水、有機(jī)溶劑、蠟、油、合成及天然的聚合物、表面活性 劑、乳化劑；通過(guò)PH調(diào)節(jié)；及使用復(fù)合劑?？梢允褂闷渌夹g(shù)如離子電滲法以調(diào)節(jié)本發(fā)明的 化合物的皮膚滲透力。優(yōu)選經(jīng)皮或局部給藥，例如在其中希望最小程度全身暴露的局部給 藥情況中。對(duì)于吸入給藥或者經(jīng)鼻給藥，根據(jù)本發(fā)明使用的化合物便利地以溶液、懸浮液、乳 狀液或加壓包或霧化器中的半固體氣霧劑形式給予，通常使用推進(jìn)物，例如衍生自甲烷和 乙烷、二氧化碳或者任何其它合適氣體的鹵化碳。對(duì)于局部應(yīng)用氣霧劑，使用碳?xì)浠衔锶?丁烷、異丁烯和戊烷。在加壓的氣霧劑情況中，合適的劑量單位可以通過(guò)提供閥門以輸送經(jīng) 過(guò)計(jì)量的數(shù)值而確定。可以配制用于吸入器或吹入器中的例如明膠的膠囊和藥筒。這些典 型地含有所述化合物與一種合適的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物。通過(guò)注射經(jīng)非腸道給藥所配制的組合物通常是無(wú)菌的，并且可以單位劑量形式存 在，例如安瓶、注射器、注射筆，或者存在于多劑量容器中，后者通常含有防腐劑。所述組合 物可以采取如于油性或水性載體中的懸浮液、溶液或乳狀液形式，并且可以含有配制劑如 緩沖液、張力制劑、粘性增強(qiáng)劑、表面活性劑、懸浮劑和分散劑、抗氧化劑、生物合適的聚合 物、螯合劑和防腐劑。根據(jù)注射部位，所述載體可以含有水、合成油或植物油、和/或有機(jī)共 溶劑。在某些情況中，如在凍干產(chǎn)物或濃縮物的情況中，所述非腸道配制品可以重建或稀釋之后給予。提供控制釋放或持續(xù)釋放本發(fā)明混合物的長(zhǎng)效配制品可以包括納米/微米粒子 或納米/微米結(jié)晶體或非微?；慕Y(jié)晶體的可注射懸浮液。除了本領(lǐng)域熟知的之外，聚合 物如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)或其共聚物可以作為控制/持續(xù)釋放基質(zhì)。其它長(zhǎng)效輸送系 統(tǒng)可以需要切開的植入體和泵的形式存在。靜脈注射本發(fā)明的分子的合適載體為本領(lǐng)域所熟知，包括基于水的含有堿如氫氧 化鈉的溶液，以形成離子化的化合物，蔗糖或氯化鈉作為張力劑，例如所述緩沖液含有磷酸 鹽或組氨酸?？梢约尤牍踩軇┤缇垡叶?。這些基于水的系統(tǒng)對(duì)于溶解本發(fā)明的化合物是 有效的，在全身性應(yīng)用時(shí)產(chǎn)生較低毒性。溶液系統(tǒng)的成分比例可以改變，而不破壞溶解性和 毒性特性。另外，所述成分的同一性可以改變。例如，可以使用低毒性的表面活性劑，如聚 山梨醇酯或泊洛沙姆(poloxamer)，可以是聚乙二醇或其它共溶劑，可以加入生物合適的聚 合物如聚乙烯吡咯烷酮，其它糖和多元醇可以取代葡萄糖。對(duì)于用于本發(fā)明的治療方法的組合物，治療有效量可以使用各種本領(lǐng)域熟知的技 術(shù)初步評(píng)估。用于底物研究中的初始劑量可以基于在細(xì)胞培養(yǎng)分析中確定的有效濃度。適 于人體對(duì)象的劑量范圍可以例如使用得自動(dòng)物研究和細(xì)胞培養(yǎng)分析的數(shù)據(jù)確定。本發(fā)明的化合物、制劑或藥物的治療有效量是指導(dǎo)致對(duì)象癥狀改善或存活期延長(zhǎng) 的所述化合物、制劑或藥物的量。這種分子的毒性和治療效力可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)藥物學(xué)程序在 細(xì)胞培養(yǎng)或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中確定，例如通過(guò)確定LD50 (半數(shù)致死量)和ED50 (半數(shù)治療有效量) 而進(jìn)行。毒性與治療作用的劑量比率是治療指數(shù)，其可以LD50/ED50的比率表示。優(yōu)選呈 現(xiàn)高治療指數(shù)的制劑。有效量或治療有效量是所述化合物或藥物組合物激發(fā)研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其 它臨床醫(yī)生研究的組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)應(yīng)答的量，例如調(diào)節(jié)葡萄糖代謝， 降低升高或增加的血糖水平，治療或預(yù)防與葡萄糖代謝相關(guān)的疾病例如糖尿病等。劑量?jī)?yōu)選在循環(huán)濃度范圍內(nèi)，包括低毒性或無(wú)毒性的ED50。劑量在此范圍內(nèi)根據(jù) 應(yīng)用的劑型和/或利用的給藥途徑而變化。應(yīng)根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法，綜合對(duì)象的狀況選 擇精確的配制品、給藥途徑、劑量及給藥間隔時(shí)間。劑量和間隔可以單獨(dú)調(diào)節(jié)以提供活性組分的血漿水平足以達(dá)到希望的作用，例如 調(diào)節(jié)葡萄糖代謝、降低血糖水平等，即最小有效濃度(MEC).。MEC對(duì)于每種化合物有所變 化，但可以從例如體外數(shù)據(jù)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中估計(jì)。達(dá)到MEC所必需的劑量依賴于個(gè)體特性及 給藥途徑。在局部給藥或選擇性攝取的情況中，藥物的有效局部濃度與血漿濃度可能不相關(guān)。給予的藥劑或組合物的量可依賴于各種因素而定，包括對(duì)象的性別、年齡和體重， 病痛的嚴(yán)重程度，給藥方式，及主治醫(yī)生的判斷。本發(fā)明的組合物如果需要?jiǎng)t可以在含有一或多個(gè)單位劑量形式的含有所述活性 配料的包裝或分裝設(shè)備中存在。這種包裝或設(shè)備可例如包含金屬或塑料薄片，如水泡包裝， 或者具有玻璃和橡膠塞子的小瓶。所述包裝或分裝設(shè)備可以根據(jù)給藥方式而指導(dǎo)應(yīng)用。也 可以制備在兼容的藥物載體中配制的包含本發(fā)明化合物的組合物，置于合適的容器中，并 針對(duì)指定情況的治療而標(biāo)明。根據(jù)本文教導(dǎo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員易于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的這些及其它實(shí)施方案實(shí)施例參考如下實(shí)施例可進(jìn)一步理解本發(fā)明，所述實(shí)施例純粹是本發(fā)明的示例。這些實(shí) 施例僅是舉例示出本發(fā)明。本發(fā)明非限于舉例說(shuō)明的實(shí)施方案的范圍，它們僅是舉例說(shuō)明 本發(fā)明的各個(gè)方面。功能等價(jià)的任何方法均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除了本文所述之外，本領(lǐng) 域技術(shù)人員根據(jù)前述描述和附圖可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種修改。這種修改包含在所附權(quán)利要 求書的范圍內(nèi)。實(shí)施例1 克服TNF- α對(duì)EPO生成的抑制作用將H印3Β細(xì)胞用各種濃度(0，0. 4,2,10ng/ml)的TNF-α在無(wú)或有化合物A或化合 物B存在下處理三天。分泌的EPO水平使用可商購(gòu)的ELISA試劑盒(R&D Systems,目錄 號(hào)DEP00)確定。在不存在化合物的情況中，用TNF-α處理H印3B細(xì)胞以劑量依賴性方式降 低EPO生成。在不存在TNF-α的情況下用各種濃度的化合物A (圖1A)或化合物B(圖1B) 處理的!fep3B細(xì)胞示出劑量依賴性EPO生成增加。在存在TNF- α?xí)r加入這兩種化合物的 任一種化合物均顯著降低TNF- α對(duì)EPO生成的抑制作用。在存在低濃度(例如0. 4ng/ml) 和高濃度(例如10ng/ml)TNF-a的情況中觀測(cè)到通過(guò)脯氨酰羥化酶抑制而克服了 TNF-α 對(duì)EPO生成的抑制作用。因此，炎性細(xì)胞因子TNF-α對(duì)EPO生成的抑制作用通過(guò)使用本發(fā) 明的化合物和方法抑制脯氨酰羥化酶活性而克服。這些結(jié)果提示本發(fā)明的化合物和方法可 用于增加存在炎性細(xì)胞因子TNF-α的情況下的EPO生成。另外，本發(fā)明的方法和化合物可 用于增加EPO生成，并因此用于治療患者的貧血，例如其中所述患者患有與TNF-α相關(guān)的 疾病如急性或慢性炎癥或其它慢性疾病性貧血。進(jìn)行一系列實(shí)驗(yàn)以檢驗(yàn)在將細(xì)胞暴露于炎性細(xì)胞因子TNF-α后(即在已經(jīng)暴露 于TNF- α的細(xì)胞中)，本發(fā)明的化合物對(duì)EPO生成的作用。在這些實(shí)驗(yàn)中，TNF- α信號(hào)傳 導(dǎo)因此在加入脯氨酰羥化酶抑制劑之前被起始。將H印3Β細(xì)胞用各種濃度(0，0. 4,2, IOng/ ml) WTNF-Ci處理2小時(shí)，之后向培養(yǎng)的細(xì)胞中加入各種濃度的化合物A或化合物B。在 加入化合物3天后，分泌的EPO水平如上述測(cè)定。如圖2A和2B所示，在用TNF- α對(duì)!fep3B細(xì)胞預(yù)處理2小時(shí)后，化合物A和化合 物B克服了 TNF-α對(duì)EPO生成的抑制作用。這個(gè)數(shù)據(jù)表明本發(fā)明的化合物和方法可用于 在暴露于TNF-α的細(xì)胞中增加EPO生成。這些結(jié)果還提示用本發(fā)明的化合物進(jìn)行的處理 提供了增加EPO生成及治療EPO生成受到TNF- α抑制的患者的貧血的有用手段。加入本發(fā)明的化合物顯著降低了 TNF-α對(duì)EPO生成的抑制作用。因此，本發(fā)明的 化合物和方法可用于治療或預(yù)防與增加的TNF-α相關(guān)的貧血，例如炎性疾病。實(shí)施例2 克服IL-I β對(duì)EPO生成的抑制作用將!fep3B細(xì)胞用各種濃度(0，0. 4,2,10ng/ml)的IL-1 β在無(wú)或有化合物A或化 合物B存在下處理3天。分泌的EPO水平使用可商購(gòu)的ELISA試劑盒(R&D Systems,目 錄號(hào)DEPOO)測(cè)定。在不存在化合物的情況下，用IL-I β處理H印3Β細(xì)胞以劑量依賴性方式 降低EPO生成。在不存在IL-Ιβ的情況下用各種濃度的化合物Α(圖3Α)或化合物Β(圖 3Β)處理的!fep3B細(xì)胞示出EPO生成劑量依賴性增加。在存在IL-I β時(shí)加入兩種化合物中 的任一化合物均顯著降低IL-I β對(duì)EPO生成的抑制作用。在存在低濃度(例如0.4ng/ml) 和高濃度(例如lOng/ml) IL-I β的情況中觀測(cè)到通過(guò)脯氨酰羥化酶抑制而克服了 IL-I β 對(duì)EPO生成的抑制作用。因此，炎性細(xì)胞因子IL-I β對(duì)EPO的抑制作用通過(guò)使用本發(fā)明的化合物和方法抑制脯氨酰羥化酶活性而克服。這些結(jié)果提示本發(fā)明的化合物和方法可用于 增加存在炎性細(xì)胞因子IL-I β的情況下的EPO生成。另外，本發(fā)明的方法和化合物可用于 增加EPO生成，并因此可用于治療患者貧血，例如其中所述患者患有與IL-I β相關(guān)的疾病 如急性或慢性炎癥或其它慢性疾病性貧血。進(jìn)行一系列實(shí)驗(yàn)以檢驗(yàn)在將細(xì)胞暴露于炎性細(xì)胞因子IL-I β后(即在已經(jīng)暴露 于IL-Ιβ的細(xì)胞中)，本發(fā)明的化合物對(duì)EPO生成的作用。在這些實(shí)驗(yàn)中，IL-Ιβ信號(hào)傳導(dǎo) 因此將在加入脯氨酰羥化酶抑制劑之前被起始。將H印3Β細(xì)胞用各種濃度(0，0. 4,2, IOng/ ml)的IL-I β處理2小時(shí)，之后向培養(yǎng)的細(xì)胞中加入各種濃度的化合物A或化合物B。在 加入化合物3天后，分泌的EPO水平如上述測(cè)定。如圖4Α和4Β所示，在用IL-I β對(duì)!fep3B細(xì)胞預(yù)處理2小時(shí)后，化合物A和化合 物B克服了 IL-Ιβ對(duì)EPO生成的抑制作用。這個(gè)數(shù)據(jù)表明本發(fā)明的化合物和方法可用于 在暴露于IL-I β的細(xì)胞中增加EPO生成。這些結(jié)果還提示用本發(fā)明的化合物進(jìn)行的處理 提供了增加EPO生成及治療EPO生成受到IL-I β抑制的患者的貧血的有用手段。加入本發(fā)明的化合物顯著降低IL-Ιβ對(duì)EPO生成的抑制作用。因此，本發(fā)明的化 合物和方法可用于治療或預(yù)防與增加的IL-I β相關(guān)的貧血，例如炎性疾病。實(shí)施例3 =TNF- α誘導(dǎo)的VCAM-1表達(dá)的抑制內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)淋巴細(xì)胞的粘附部分是通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)血管細(xì)胞粘附分子 (VCAM)-I而產(chǎn)生的。內(nèi)皮細(xì)胞中VCAM-I表達(dá)是通過(guò)各種炎性細(xì)胞因子如TNF-α誘導(dǎo)的。 為研究HIF脯氨酰羥化酶抑制對(duì)TNF- α誘導(dǎo)的VCAM-I表達(dá)的作用，將HUVEC (人臍靜脈內(nèi) 皮細(xì)胞)在無(wú)或有各種濃度的化合物B或化合物C的情況下用TNF- α刺激1天。然后測(cè) 定VCAM表達(dá)情況。如圖5所示，TNF-α (lng/ml)誘導(dǎo)VCAM-1在HUVEC細(xì)胞中表達(dá)。然而，向TNF-α 刺激的細(xì)胞中加入化合物B或化合物C導(dǎo)致對(duì)TNF- α誘導(dǎo)的VCAM-I表達(dá)的劑量依賴性抑 制。這個(gè)數(shù)據(jù)表明本發(fā)明的方法和化合物對(duì)于降低與炎性細(xì)胞因子TNF-α相關(guān)的VCAM-I 表達(dá)是有效的。結(jié)果進(jìn)一步提示本發(fā)明的化合物和方法可用于抑制與各種炎癥和自身免疫 疾病如慢性疾病性貧血相關(guān)的VCAM-I表達(dá)。實(shí)施例4 =IL-I β誘導(dǎo)的VCAM-I表達(dá)的抑制內(nèi)皮細(xì)胞中VCAM-I表達(dá)也由炎性細(xì)胞因子IL-I β誘導(dǎo)。為研究HIF脯氨酰羥化 酶抑制對(duì)IL-Ιβ誘導(dǎo)的VCAM-I表達(dá)的作用，將HUVEC(人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞)在無(wú)或有各種 濃度的化合物B或化合物C的情況下用IL-I β刺激1天。然后測(cè)定VCAM表達(dá)情況。IL-I β (lng/ml)誘導(dǎo)VCAM-I在HUVEC細(xì)胞中表達(dá)。然而，向IL-I β刺激的細(xì)胞 中加入化合物B或化合物C導(dǎo)致對(duì)IL-I β誘導(dǎo)的VCAM-I表達(dá)的劑量依賴性抑制(數(shù)據(jù) 未示出)。這些數(shù)據(jù)表明本發(fā)明的方法和化合物對(duì)于降低與炎性細(xì)胞因子IL-I β相關(guān)的 VCAM-I表達(dá)是有效的。結(jié)果進(jìn)一步提示本發(fā)明的化合物和方法可用于抑制與各種炎癥和自 身免疫疾病如慢性疾病性貧血相關(guān)的VCAM-I表達(dá)。實(shí)施例5 內(nèi)皮細(xì)胞上TNF- α和IL_1誘導(dǎo)的VCAM-I表達(dá)的抑制將HUVEC用載體對(duì)照物或各種濃度(0，20，40，80 μ Μ)的化合物B或化合物C處理 24小時(shí)。洗滌細(xì)胞，然后用lng/ml TNF-α或lng/ml IL-I β刺激4小時(shí)。然后通過(guò)基于 細(xì)胞的ELISA測(cè)定細(xì)胞表面VCAM-I表達(dá)。
如圖2 5所示，用脯氨酰羥化酶抑制劑預(yù)處理降低了炎性細(xì)胞因子TNF- α和 IL-I β誘導(dǎo)的細(xì)胞表面VCAM-I表達(dá)的誘導(dǎo)。這些結(jié)果表明本發(fā)明的化合物和方法抑制 TNF-α和IL-I β的炎性功能并抑制對(duì)于介導(dǎo)異型細(xì)胞性白細(xì)胞粘附重要的細(xì)胞表面粘附 分子的表達(dá)。通過(guò)用本發(fā)明的化合物處理而抑制白細(xì)胞粘附提供了一種降低炎癥級(jí)聯(lián)的有 效手段，從而降低炎癥并降低限制EPO生成及抑制紅細(xì)胞生成的炎癥作用。實(shí)施例6 =TNF- α誘導(dǎo)的E-選擇蛋白表達(dá)的抑制內(nèi)皮E-選擇蛋白屬于在炎癥事件中介導(dǎo)白細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的初始附著的細(xì) 胞粘附分子的選擇蛋白家族。IL-l、TNF_a和脂多糖均誘導(dǎo)E-選擇蛋白的表達(dá)(見(jiàn)例如 Bevilacqua et al. (1987)Proc NatlAcad Sci USA 84:9238—9242 and Bevilacqua and van Furth (1993) JLeukoc Biol 54:363-378)。為研究 HIF 脯氨酰羥化酶抑制對(duì) TNF-α 誘 導(dǎo)的E-選擇蛋白表達(dá)的作用，將HUVEC在無(wú)或有各種濃度的化合物B或化合物C存在的情 況下用lng/ml TNF-α刺激1天。然后測(cè)定E-選擇蛋白和VCAM表達(dá)。如圖24Α和24Β所示，化合物B和化合物C示出對(duì)HUVEC中TNF- α誘導(dǎo)的VCAM 和E-選擇蛋白表達(dá)的劑量依賴性抑制。圖24Α和24Β中的數(shù)據(jù)以在應(yīng)答各種濃度的化合 物B (圖24Α)或化合物C(圖24B)中觀測(cè)到的VCAM和E-選擇蛋白表達(dá)的抑制百分率表示。 在用50 μ M化合物B或化合物C處理的HUVEC中觀測(cè)到高于60%抑制百分率的對(duì)VCAM和 E-選擇蛋白表達(dá)的抑制。這個(gè)數(shù)據(jù)表明本發(fā)明的方法和化合物對(duì)于降低內(nèi)皮細(xì)胞中與炎性 細(xì)胞因子TNF-α相關(guān)的VCAM和E-選擇蛋白表達(dá)是有效的。結(jié)果進(jìn)一步提示本發(fā)明的化 合物和方法可用于抑制與各種炎癥和自身免疫疾病如慢性疾病性貧血相關(guān)的VCAM和E-選 擇蛋白表達(dá)。另外，通過(guò)本發(fā)明的方法和化合物對(duì)粘附分子包括VCAM和E-選擇蛋白的內(nèi) 皮細(xì)胞表達(dá)的抑制，提供了降低血管炎癥中早期事件的手段。實(shí)施例7 =IL-I β誘導(dǎo)的E-選擇蛋白表達(dá)的抑制為研究HIF脯氨酰羥化酶抑制對(duì)IL-I β誘導(dǎo)的E-選擇蛋白表達(dá)的作用，將HUVEC 在無(wú)或有各種濃度的化合物B或化合物C的情況下用lng/ml IL-I β刺激1天。然后測(cè)定 E-選擇蛋白表達(dá)?；衔顱和化合物C示出對(duì)HUVEC中IL-I β誘導(dǎo)的E-選擇蛋白表達(dá)的劑量依賴 性抑制(數(shù)據(jù)未示出)。這些數(shù)據(jù)表明本發(fā)明的方法和化合物對(duì)于降低內(nèi)皮細(xì)胞中與炎性 細(xì)胞因子IL-Ιβ相關(guān)的E-選擇蛋白表達(dá)是有效的。結(jié)果進(jìn)一步提示本發(fā)明的化合物和方 法可用于抑制與各種炎癥和自身免疫疾病如慢性疾病性貧血相關(guān)的E-選擇蛋白表達(dá)。另 外，通過(guò)本發(fā)明的方法和化合物對(duì)粘附分子包括VCAM和E-選擇蛋白的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的抑 制，提供了降低血管炎癥中早期事件的手段。實(shí)施例8 =TNF- α、IL-I β和IFN- γ誘導(dǎo)的E-選擇蛋白表達(dá)的抑制 將HUVEC用載體對(duì)照物或者各種濃度的化合物B或化合物C處理24小時(shí)。洗滌 細(xì)胞，然后用 lng/ml TNF-α、lng/ml IL-I β 或者各 lng/ml TNF-α、IL-I β 和 IFN-γ 的 組合處理4小時(shí)。E-選擇蛋白的細(xì)胞表面表達(dá)通過(guò)基于細(xì)胞的ELISA測(cè)定。
如圖26所示，用化合物B或化合物C預(yù)處理抑制了由炎性細(xì)胞因子TNF-α或 IL-I β誘導(dǎo)的細(xì)胞表面E-選擇蛋白表達(dá)的誘導(dǎo)。另外，在存在已知增加E-選擇蛋白表達(dá) 的三種炎性細(xì)胞因子(TNF-α，IL-I β和IFN-γ )的情況下用任一化合物預(yù)處理均降低了 E-選擇蛋白表達(dá)。這些結(jié)果表明本發(fā)明的化合物阻斷TNF-α、IL-I β和IFN-γ對(duì)內(nèi)皮細(xì)
107胞的炎性功能，這通過(guò)對(duì)介導(dǎo)白細(xì)胞在激活的內(nèi)皮上滾動(dòng)的細(xì)胞表面粘附分子的表達(dá)的抑 制而表明。由于白細(xì)胞通過(guò)E-選擇蛋白粘附于激活的內(nèi)皮是維持(perpetuating)炎癥級(jí) 聯(lián)的早期步驟，因此通過(guò)抑制E-選擇蛋白表達(dá)而抑制白細(xì)胞滾動(dòng)提供了一種降低進(jìn)一步 限制EPO生成并抑制紅細(xì)胞生成的炎癥級(jí)聯(lián)的手段。實(shí)施例9 =EPO生成中的協(xié)同增加將!fep3B細(xì)胞在無(wú)或有各種濃度(3 μ M, 10 μ Μ, 30 μ Μ)的化合物A或化合物B的情 況中用各種濃度(0，0. 1，1，10ng/ml)的IL-6處理1或3天。分泌的EPO水平使用可商購(gòu) 的ELISA試劑盒(R & DSystems，目錄號(hào)DEP00)確定。在不存在化合物的情況中，用IL-6 處理H印3B細(xì)胞對(duì)EPO生成的作用最小。如圖27A和27B所示，用IL-6處理的H印3B細(xì)胞 增加EPO表達(dá)，略微高于未處理的細(xì)胞。特別地，EPO水平在對(duì)照細(xì)胞中為大約20mIU/ml， 而在用10ng/ml IL-6處理的細(xì)胞中為大約50mIU/ml。用化合物A或化合物B處理而無(wú)IL-6處理的H印3B細(xì)胞示出EPO水平以劑量依 賴性方式增加。然而，用化合物A或化合物B在存在IL-6的條件下處理H印3B細(xì)胞示出 EPO水平顯著增加(見(jiàn)圖27A和27B所示)。在存在IL-6的條件下化合物處理對(duì)EPO生成 的作用是協(xié)同的。例如，用10ng/ml IL-6處理的H印3B細(xì)胞示出大約50mIU/ml的EPO水 平。在無(wú)IL-6的條件下用IOmM化合物A或化合物B處理!fep3B細(xì)胞分別產(chǎn)生大約60mIU/ ml和220mIU/ml的EP0。在存在10ng/ml IL-6的條件下，加入化合物A和化合物B使EPO 水平分別增加至大約270mIU/ml和高于400mIU/ml。因此，本發(fā)明的化合物與IL-6在誘導(dǎo) 肝細(xì)胞中的EPO表達(dá)中協(xié)同作用。實(shí)施例10 克服細(xì)胞因子誘導(dǎo)的對(duì)EPO受體信號(hào)傳導(dǎo)的抑制刺激細(xì)胞系TF-I (人紅白血??；ATCC cat # CRL-2003)以使之應(yīng)答EPO加入而增 殖。在存在各種促炎細(xì)胞因子的條件下，EPO介導(dǎo)的TF-I細(xì)胞增殖增加被弱化。為確定脯 氨酰羥化酶抑制對(duì)TF-I細(xì)胞增殖的作用，將TF-I細(xì)胞用各種濃度的促炎細(xì)胞因子IL-I β、 TNF-α或IFN-γ在無(wú)或有脯氨酰羥化酶抑制劑的條件下處理，并且如下測(cè)定EPO介導(dǎo)的細(xì) 胞增殖。將在96孔微滴定平板中一式三份培養(yǎng)的細(xì)胞孔與無(wú)血清培養(yǎng)基在無(wú)或有EPO的 條件下保溫24小時(shí)。在培養(yǎng)的最后4小時(shí)期間，向每個(gè)孔中加入1 μ Ci含氚胸苷(3H-TdR ； Amersham)。細(xì)胞對(duì)EPO受體信號(hào)傳導(dǎo)的應(yīng)答通過(guò)測(cè)定細(xì)胞增殖而確定。細(xì)胞增殖通過(guò)量 化摻入細(xì)胞中的3H-TdR的量而測(cè)定，首先用水溶解細(xì)胞，然后捕捉細(xì)胞收集器中的尼龍膜 上的DNA?；蛘撸米员诫萏幚淼膭?dòng)物(其引起脾中EPO應(yīng)答祖細(xì)胞占優(yōu)勢(shì))的脾細(xì)胞的單 細(xì)胞懸浮液用作EPO應(yīng)答細(xì)胞的來(lái)源。然后如上所述回體(ex vivo)測(cè)定EPO介導(dǎo)的增殖。用EPO處理的TF-I細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞增殖增加，這通過(guò)含氚胸苷摻入增加而確定。向 EPO處理的TF-I細(xì)胞中加入促炎細(xì)胞因子IL-I β ,TNF- α或IFN- γ導(dǎo)致對(duì)EPO應(yīng)答的降 低，引起細(xì)胞增殖降低。確定本發(fā)明的化合物的加入對(duì)促炎細(xì)胞因子對(duì)TF-I細(xì)胞中EPO介 導(dǎo)的細(xì)胞增殖的抑制作用的作用。用EPO和促炎細(xì)胞因子處理的TF-I細(xì)胞中細(xì)胞增殖增加 (通過(guò)含氚胸苷摻入增加而測(cè)定)表明本發(fā)明的化合物和方法克服了促炎細(xì)胞因子對(duì)EPO 介導(dǎo)的細(xì)胞增殖增加的抑制作用。實(shí)施例11 增加運(yùn)鐵蛋白受體表達(dá)本發(fā)明的化合物對(duì)運(yùn)鐵蛋白受體表達(dá)的作用如下檢測(cè)。將各種細(xì)胞0fep3B，
108H印G2，HK-2)與化合物A或化合物B —起保溫1天。然后使用⑶7-1-PE抗體(Ancell，目 錄號(hào)no. 223-050)通過(guò)FACS分析細(xì)胞的運(yùn)鐵蛋白受體表達(dá)情況。結(jié)果示于表1。表 1 如表1所示，向細(xì)胞中加入本發(fā)明的各種化合物增加了運(yùn)鐵蛋白受體表達(dá)。使用 本發(fā)明的脯氨酰羥化酶抑制劑抑制HIF脯氨酰羥化增加了細(xì)胞中運(yùn)鐵蛋白受體的表達(dá)。使 用本發(fā)明的脯氨酰羥化酶抑制劑在肝細(xì)胞(例如Hep3B，HepG2)、腎細(xì)胞(例如HK-2)和淋 巴細(xì)胞(例如THP-1)中觀測(cè)到了運(yùn)鐵蛋白受體表達(dá)增加。因此，本發(fā)明的方法和化合物可 用于在各種細(xì)胞類型中增加運(yùn)鐵蛋白受體表達(dá)。另外，增加的運(yùn)鐵蛋白受體表達(dá)會(huì)導(dǎo)致含 鐵運(yùn)鐵蛋白的運(yùn)鐵蛋白受體介導(dǎo)的胞吞增加，從而增加鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)、利用、貯存和代謝。因此， 本發(fā)明的方法和化合物可用于通過(guò)增加鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)、利用、貯存和代謝而增強(qiáng)紅細(xì)胞生成。實(shí)施例12 增加體外運(yùn)鐵蛋白受體表達(dá)和鐵的攝取化合物對(duì)細(xì)胞中鐵的攝取的作用如下測(cè)定。將原代單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞及單核細(xì) 胞和巨噬細(xì)胞系(例如THP-1)用各種濃度的脯氨酰羥化酶抑制劑處理1、2或3天。然后 使用熒光免疫染色和流式細(xì)胞計(jì)量術(shù)檢測(cè)細(xì)胞表面運(yùn)鐵蛋白受體的存在。結(jié)果示出加入脯 氨酰羥化酶抑制劑增加了細(xì)胞表面運(yùn)鐵蛋白受體表達(dá)，這表明脯氨酰羥化酶抑制對(duì)增加運(yùn) 鐵蛋白與細(xì)胞結(jié)合及因此的鐵與細(xì)胞結(jié)合的效力。用脯氨酰羥化酶抑制劑處理的細(xì)胞對(duì)鐵 的攝取的改變?nèi)缦麓_定。將細(xì)胞在存在59Fe條件下用化合物處理。用脯氨酰羥化酶抑制劑 處理的細(xì)胞對(duì)鐵的攝取增加通過(guò)測(cè)定細(xì)胞結(jié)合的59Fe而確定。細(xì)胞結(jié)合合的59Fe增加表示 細(xì)胞中鐵的攝取增加。實(shí)施例13 增加鐵調(diào)節(jié)蛋白_2水平和活性
鐵的攝取、貯存和利用部分是通過(guò)參與鐵代謝的關(guān)鍵蛋白質(zhì)的表達(dá)和活性而產(chǎn) 生，所述關(guān)鍵蛋白質(zhì)包括反式作用蛋白質(zhì)，已知是鐵調(diào)節(jié)蛋白(IRP)。IRP-I和IRP-2通過(guò)結(jié) 合參與鐵代謝的蛋白質(zhì)的各種mRNA中的特異性鐵應(yīng)答元件而控制mRNA的穩(wěn)定性和翻譯， 從而影響鐵代謝的基本上所有方面。缺鐵增加了 IRP活性，導(dǎo)致運(yùn)鐵蛋白受體表達(dá)增加及 鐵蛋白表達(dá)降低。另外，在存在鐵的情況下，IRP活性降低，導(dǎo)致運(yùn)鐵蛋白受體表達(dá)降低及 鐵蛋白表達(dá)增加。為檢驗(yàn)本發(fā)明化合物對(duì)鐵代謝的各個(gè)方面的作用，進(jìn)行如下實(shí)驗(yàn)。將小鼠H印a-1 細(xì)胞用脯氨酰羥化酶抑制劑處理直至48小時(shí)。然后收獲細(xì)胞并使用特異于IRP-2的抗體 (Alpha Diagnostic International, Inc. ， San Antonio TX) Mxt^M^^MfrMMMM 物的IRP-2表達(dá)。結(jié)果示出在加入化合物后胞質(zhì)IRP-2水平增加，表明本發(fā)明的方法和化 合物可用于增加IRP水平并因此增加鐵的代謝。通過(guò)鐵蛋白和運(yùn)鐵蛋白表達(dá)中的變化而測(cè)定的本發(fā)明的化合物對(duì)IRP-2活性的 作用如下確定。將小鼠RAW 264. 1巨噬細(xì)胞系用脯氨酰羥化酶抑制劑處理直至48小時(shí)。然 后收獲細(xì)胞并通過(guò)免疫印跡(ADI，目錄號(hào)IRP21-S)分析鐵蛋白和運(yùn)鐵蛋白表達(dá)。在脯氨酰 羥化酶抑制之后鐵蛋白表達(dá)水平降低及運(yùn)鐵蛋白表達(dá)水平增加表明本發(fā)明的方法和化合 物可用于穩(wěn)定和增加IRP-2的活性。增加的IRP-2表達(dá)降低了負(fù)責(zé)鐵的長(zhǎng)期貯存的鐵蛋白 的表達(dá)，并增加了運(yùn)鐵蛋白和運(yùn)鐵蛋白受體的表達(dá)，促進(jìn)鐵的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用，因此增強(qiáng) 紅細(xì)胞生成。通過(guò)增加IRP-2的表達(dá)和活性，本發(fā)明的方法和化合物可用于降低鐵蛋白的 表達(dá)及相關(guān)的鐵的長(zhǎng)期貯存，并增加運(yùn)鐵蛋白和運(yùn)鐵蛋白受體的表達(dá)。因此，本發(fā)明的方法 和化合物可用于增加鐵的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用，并因此用于增強(qiáng)紅細(xì)胞生成。實(shí)施例14:增強(qiáng)鐵的利用給予大鼠載體對(duì)照物或HIF脯氨酰羥化酶抑制劑，之后靜脈內(nèi)注射59Fe-放射標(biāo)記 的檸檬酸亞鐵(Amersham)。從尾靜脈和全部游離血漿中抽取系列血樣，在閃爍計(jì)數(shù)器中測(cè) 定紅細(xì)胞結(jié)合的放射性以檢測(cè)鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)和鐵摻入紅細(xì)胞血紅素和血紅蛋白合成中。增加的 紅細(xì)胞結(jié)合的59Fe表明本發(fā)明的化合物可用于增強(qiáng)血紅素合成、血紅蛋白產(chǎn)生和紅細(xì)胞生 成所需的鐵的利用。實(shí)施例15 增強(qiáng)的體外紅細(xì)胞生成基因表達(dá)將H印3B細(xì)胞(ATCC No. HB-8064)在含有8%胎牛血清的DMEM中生長(zhǎng)。將H印3B 細(xì)胞接種于6孔培養(yǎng)皿中，密度為約500000個(gè)細(xì)胞/孔。8小時(shí)后，將培養(yǎng)基更換為含有 0. 5%胎牛血清的DMEM，并將細(xì)胞額外保溫16小時(shí)。向細(xì)胞中加入化合物B或化合物D (終 濃度為25 μ M)，并將細(xì)胞保溫不同的時(shí)間。對(duì)照細(xì)胞(未進(jìn)行化合物處理，只加入DMS0)在 0、6和48小時(shí)收獲。對(duì)收獲的細(xì)胞分析細(xì)胞存活力(GUAVA)，或者將其加入RNA提取緩沖液 (RNeasyjQiagen)中，在_20°C貯存以進(jìn)行隨后的RNA純化。重復(fù)的微陣列使用分離自在不 同天數(shù)進(jìn)行的重復(fù)實(shí)驗(yàn)的RNA產(chǎn)生。使用RNeasy試劑盒(Qiagen)從細(xì)胞中分離總RNA。將RNA在0. 3M乙酸鈉(pH 5. 2)、50ng/ml糖原和2. 5體積的乙醇中在_20°C沉淀 1小時(shí)。離心樣品并將沉淀用冷80%乙醇洗滌、干燥并再懸浮于水中。雙鏈cDNA根據(jù)廠 商指導(dǎo)使用 T7-(dT)24 第一鏈引物(Affymetrix，Inc.，Santa Clara CA)和 SUPERSCRIPT CHOICE 系統(tǒng)(Invitrogen)合成。終 cDNA 使用 PHASE LOCK GEL insert (Brinkman, Inc.， WestburyNY)，使用等體積的25 24 1苯酚氯仿異戊醇提取。收集水相，使用0.5體積的7. 5M乙酸銨和2. 5體積的乙醇沉淀cDNA。或者，使用GENECHIP樣品清除模塊 (Affymetrix)根據(jù)廠商指導(dǎo)純化cDNA。使用BIOARRAY HighYield RNA 轉(zhuǎn)錄標(biāo)記試劑盒(EnzoDiagnostics, Inc.， Farmingdale NY)根據(jù)廠商指導(dǎo)在體外翻譯(IVT)反應(yīng)中從cDNA中合成生物素標(biāo)記的 cRNA。最終標(biāo)記的產(chǎn)物使用GENECHIP樣品清除模塊(Affymetrix)根據(jù)廠商指導(dǎo)進(jìn)行純化 及片段化。雜交混合物通過(guò)將5 μ g探針置于100 μ 1的1 X雜交緩沖液(lOOmMMES，IM[Na+]， 20mM EDTA, 0. 01% Tween 20)，100 μ g/ml 鮭精 DNA, 500 μ g/ml 乙?；?BSA, 0. 03nM 對(duì)照 寡B2(Affymetrix)，及1XGENECHIP真核雜交對(duì)照物(Affymetrix)中而制備。隨后將所述 混合物在99°C保溫5分鐘，然后離心5分鐘。將人基因組U133A陣列(AfTymetrix)置于室 溫，然后與IX雜交緩沖液在45°C旋轉(zhuǎn)預(yù)雜交10分鐘。然后將所述緩沖液用80 μ 1雜交 混合物置換，所述陣列在45°C在60rpm抗衡雜交。雜交后，將陣列用6 X SSPE, 0. 1 % Tween 20洗滌一次，然后根據(jù)廠商指導(dǎo)使用R-藻紅蛋白-綴合的鏈霉抗生物素蛋白(Molecular Probes, Eugene OR)、山羊抗鏈霉抗生物素蛋白抗體(Vector Laboratories, Burlingame CA)和 GENECHIP Fluidics Station400 裝置(Affymetrix)洗滌和染色。使用 GENEARRAY 掃描儀(Affymetrix)和 Microarray Suite 軟件(Affymetrix)分析陣列。人基因組 U133A 陣列(Affymetrix)代表 Human Unigene databasebuild 133 (National Center for Biotechnology Information, Bethesda MD)巾白勺l^*—，^^ 括大約14，500個(gè)充分鑒定的人基因。RNA 質(zhì)量通過(guò)毛細(xì)管電泳(Agilent Bioanalyzer)監(jiān)測(cè)。如述(Affymetrix) 制備雜交混合物，并與含有22，283個(gè)探針系列的AfTymetrix人U133A陣列雜交。使用 Affymetrix MicroArray Suite(MAS)軟件分析陣列性能，各個(gè)探針系列根據(jù)軟件默認(rèn)值 被指定為 “present，，、“marginal” 和"absent，，命令。使用 GeneSpring 軟件(Silicon Genetics)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和產(chǎn)生過(guò)濾探針系列表?！氨磉_(dá)的”探針系列的截?cái)嘀?Cutoff) 使用Affymetrix" P〃命令和得自Genespring' s固有數(shù)據(jù)誤差模型的絕對(duì)表達(dá)值的組 合。數(shù)據(jù)根據(jù)平均對(duì)照樣品歸一化。如下表2所示，編碼紅細(xì)胞生成蛋白的基因的表達(dá)(相對(duì)于對(duì)照組mRNA水平的增 加倍數(shù))在用本發(fā)明的化合物處理的H印3B細(xì)胞中增加。(每種條件下的兩個(gè)血漿銅藍(lán)蛋 白數(shù)據(jù)點(diǎn)在下表2中表示)。特別地，血漿銅藍(lán)蛋白和運(yùn)鐵蛋白受體2基因表達(dá)在用本發(fā)明 化合物處理的Ifep3B細(xì)胞中增加。表2 實(shí)施例16 動(dòng)物給藥劑量如下實(shí)施例中使用的動(dòng)物包括得自Simonsen，Inc. (GiIroy CA)、Charles River (Hollister, CA)或 Harlan 的 Swiss Webster 雄性小鼠(30_32g)、Sprague Dawley 雄性大鼠(200-350g)和Lewis雌性大鼠。動(dòng)物使用標(biāo)準(zhǔn)程序飼養(yǎng)，隨意喂食和給水。在處 理期間，監(jiān)測(cè)動(dòng)物的體重變化及外在毒性和死亡率跡象?；衔锿ǔＭㄟ^(guò)強(qiáng)飼口服或靜脈內(nèi)注射給予。通過(guò)強(qiáng)飼口服的動(dòng)物接受4-10ml/ kg體積的含0. 聚山梨醇酯80或不含聚山梨醇酯80(0mg/kg/天)的0. 5%羧甲基纖維 素(CMC ;Sigma-Aldrich，St. LouisMO)，或者接受在含或不含0. 1 %聚山梨醇酯80或不含 聚山梨醇酯80的0. 5% CMC中的不同劑量的本發(fā)明化合物(例如HIF脯氨酰羥化酶抑制 劑)，使用不同的劑量方案進(jìn)行。在處理期間以適當(dāng)間隔從例如尾靜脈(大鼠)、或者經(jīng)腹 部靜脈或心臟穿刺(小鼠或大鼠)收集血樣。一般地，使用異氟烷麻醉動(dòng)物，將血樣收集在 MICR0TAINER血清分離試管(Becton-Dickinson，F(xiàn)ranklin Lakes NJ)中。為測(cè)定血清成分， 將試管在室溫保溫30分鐘，然后在4°C在8，OOOrpm離心10分鐘。然后將血清級(jí)分進(jìn)行加工 并分析特異成分例如血清鐵的存在(由Quality Clinical Labs, Mountain View，CA進(jìn)行 分析)。為確定血細(xì)胞比容，將血樣收集在MICROTAINER EDTA-2K試管(Becton-Dickinson) 中，然后將 EDTA-血倒入 75mmXl. 1-1. 2mm I. D.毛細(xì)管(ChaseScientific Glass, Inc., RockwoodTN)中至大約3/4長(zhǎng)度，試管的一端用CRIT0SEAL密封劑(Sherwood Medical Company)密封，將試管在 J-503M MICR0HEMAT0CRIT 離心機(jī)(Jorgensen Laboratories, Inc. , Loveland CO)中以12，OOOrpm離心5分鐘。根據(jù)讀卡讀數(shù)血細(xì)胞比容。當(dāng)指定時(shí)， 由Quality Clinical Labs (Mountain View, CA)進(jìn)行全血計(jì)數(shù)(CBC)分析，包括血液血紅 蛋白水平、網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)目和血細(xì)胞比容分析。在每次研究結(jié)束時(shí)，動(dòng)物通過(guò)例如在一般麻醉下放血或者吸入CO2窒息而行安樂(lè) 死，收集器官和組織樣品。將組織在中性緩沖的福爾馬林中固定或者在-70°C貯存。將進(jìn)行 基因組分析的樣品置于RNAlater中。實(shí)施例17 編碼鐵加工蛋白的基因在體內(nèi)增加的表達(dá)Swiss Webster 雄性小鼠如上述用單劑量的 0. 5% CMC(Sigma-Aldrich) (0mg/kg) 或100mg/kg化合物A處理。在給藥后第4、8、16、24、48或72小時(shí)麻醉動(dòng)物，處死動(dòng)物，分 離腎、肝、腦、肺和心的組織樣品，在-80°C貯存于RNALATER溶液(Ambion)中。或者，將動(dòng) 物連續(xù)4天每天給予0. 5% CMC(0mg/kg/天)、于0. 5% CMC中的7. 5mg/ml化合物A(30mg/ kg/天)或者于0. 5% CMC中的25mg/ml化合物A (100mg/kg/天)進(jìn)行處理。最后給藥4小時(shí)后，麻醉動(dòng)物，處死動(dòng)物，分離大約150mg肝和左右腎，于RNALATER溶液(Ambion)中貯 存在_20°C。用下述方案進(jìn)行RNA分離。將每一器官的一部分切片，加入875μ1 RLT緩沖液 (RNEASY kit,Qiagen Inc. ,Valencia CA)，用一轉(zhuǎn)子-定子 P0LYTR0N 勻漿器(Kinematica Inc. ,Cincinnati OH)將所述切片勻漿約20秒。微型離心勻漿液3分鐘以沉淀不溶物質(zhì)， 將上清轉(zhuǎn)移至一新管，根據(jù)廠商指導(dǎo)用RNEASY(Qiagen)分離RNA。將RNA洗脫進(jìn)80微升水 中，用 RIB0GREEN 試劑(Molecular Probes, EugenOR)定量。測(cè)量 260 和 280nm 處的吸光度 以確定RNA純度和濃度?；蛘?，將組織樣品切片并用一轉(zhuǎn)子-定子P0LYTR0N勻漿器(Kinematica)在 TRIZOL試劑中勻漿。將勻漿液升至室溫溫度，加入0.2體積氯仿，劇烈混合樣品?；旌衔?在室溫保溫幾分鐘，然后于4°C以12000g離心15分鐘。收集水相并加入0.5體積異丙醇。 混合樣品，在室溫保溫10分鐘，在4°C以12000g離心10分鐘。棄上清，將沉淀用75%乙醇 洗滌，在4°C以7500g離心5分鐘。測(cè)量260和280nm處的吸光度以確定RNA純度和濃度。將RNA在0. 3M乙酸鈉(pH 5. 2)、50ng/ml糖原和2. 5體積的乙醇中在_20°C沉淀 1小時(shí)。離心樣品并將沉淀用冷80%乙醇洗滌、干燥并再懸浮于水中。雙鏈cDNA根據(jù)廠 商指導(dǎo)使用 T7-(dT)24 第一鏈引物(Affymetrix，Inc.，Santa Clara CA)和 SUPERSCRIPT CHOICE 系統(tǒng)(Invitrogen)合成。終 cDNA 使用 PHASE LOCK GEL insert (Brinkman, Inc.， WestburyNY)，使用等體積的25 24 1苯酚氯仿異戊醇提取。收集水相，使用0.5 體積的7. 5M乙酸銨和2. 5體積的乙醇沉淀cDNA。或者，使用GENECHIP樣品清除模塊 (Affymetrix)根據(jù)廠商指導(dǎo)純化cDNA。使用BI0ARRAY HighYield RNA 轉(zhuǎn)錄標(biāo)記試劑盒(EnzoDiagnostics, Inc.， FarmingdaleNY)，根據(jù)廠商指導(dǎo)在體外翻譯反應(yīng)(IVT)中從cDNA中合成生物素標(biāo)記的 cRNA。最終標(biāo)記的產(chǎn)物使用GENECHIP樣品清除模塊(Affymetrix)根據(jù)廠商指導(dǎo)純化和片 段化。雜交混合物通過(guò)將5 μ g探針置于100 μ 1的1 X雜交緩沖液(IOOmM MES, IM[Na+]， 20mM EDTA，0. 01% Tween 20)，100 μ g/ml 鮭精 DNA，500 μ g/ml 乙?；?BSA，0. 03nM 對(duì)照寡 B2 (Affymetrix)和1 XGENECHIP真核雜交對(duì)照物(Affymetrix)中制備。隨后將混合物在 99°C保溫5分鐘及在45°C保溫5分鐘，然后離心5分鐘。將小鼠基因組M0E430Aplus2陣 列(Affymetrix)置于室溫，然后與IX雜交緩沖液在45°C旋轉(zhuǎn)預(yù)雜交10分鐘。然后將緩 沖液用80 μ 1雜交混合物更換，并將陣列在45°C在60rpm抗衡雜交16小時(shí)。雜交后，將陣 列用6XSSPE、0. 1% Tween 20洗滌1次，然后使用R-藻紅蛋白-綴合的鏈霉抗生物素蛋白 (Molecular Probes, Eugene OR)、山羊抗鏈霉抗生物素蛋白抗體(Vector Laboratories, Burlingame CA)和 GENECHIP FluidicsStation 400 裝置(Affymetrix)，根據(jù)生產(chǎn)者的 EukGE-WS2v4 方案(Affymetrix)進(jìn)行洗滌和染色。用 GENEARRAY 掃描儀(Affymetrix)和 Microarray Suite (Affymetrix) ^Ρ車歹[J。小鼠基因組M0E430Aplus2 陣列(Affymetrix)代表小鼠 UniGenedatabase build 107 (National Center for Biotechnology Information, Bethesda MD)巾@ 歹1」， 大約14，000個(gè)充分鑒定的小鼠基因。下表3示出在給予化合物A之后小鼠腎臟中血漿銅藍(lán)蛋白表達(dá)情況。數(shù)據(jù)以在對(duì)
113照的未處理的動(dòng)物中觀測(cè)到的平均值標(biāo)準(zhǔn)化。表 3 上表3的數(shù)據(jù)表明本發(fā)明的方法和化合物可用于增加血漿銅藍(lán)蛋白基因表達(dá)。血 漿銅藍(lán)蛋白也稱作鐵氧化酶-1，其將從貯存部位(如鐵蛋白)釋放的還原鐵轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸?式。氧化的鐵能結(jié)合其血漿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-運(yùn)鐵蛋白。血漿銅藍(lán)蛋白缺乏與鐵在肝臟和其它組 織中積累相關(guān)。有證據(jù)表明血漿銅藍(lán)蛋白促進(jìn)鐵從肝臟流出并促進(jìn)鐵流入缺鐵的細(xì)胞中 (見(jiàn)例如 Tran et al. (2002) J Nutr 132:351-356)。下表4示出給予化合物A之后小鼠肝臟中h印cidin mRNA表達(dá)。數(shù)據(jù)以在對(duì)照的 未處理的動(dòng)物中觀測(cè)到的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化。表 4 如表4所示，給予化合物A導(dǎo)致小鼠肝臟中h印cidin mRNA表達(dá)降低。降低的 hepcidin表達(dá)與鐵從網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞中釋放增加及腸道鐵吸收增加相關(guān)。因此，本發(fā)明的方 法和化合物可用于降低h印cidin表達(dá)和增加腸道鐵的吸收。圖6A示出腎中運(yùn)鐵蛋白受體(灰色條柱)和十二指腸鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NRAMP2(天 然-抗性-相關(guān)的巨噬細(xì)胞蛋白2)(也稱作Slclla2(溶質(zhì)載體家族11，質(zhì)子偶聯(lián)的二價(jià)金 屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，成員2)，或者稱為DCTl ( 二價(jià)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1)，DMTl ( 二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋 白1))(黑色條柱)的相對(duì)表達(dá)水平。在另一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，mRNA分離自第四次給予小鼠60mg/kg化合物A、化合物B和化合 物C之后4小時(shí)收集的小腸。探針從5組處理動(dòng)物每組兩個(gè)動(dòng)物中的每一動(dòng)物中制備，并 與AfTymetrix mouseM0E430Aplus2微陣列雜交(每個(gè)陣列一只動(dòng)物)。對(duì)得自處理和未處 理動(dòng)物的陣列的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)比。圖6B示出NRAMP2 mRNA在用化合物A、化合物B和 化合物C處理的動(dòng)物小腸中的相對(duì)表達(dá)水平。表達(dá)水平以每個(gè)表達(dá)的基因的超過(guò)對(duì)照的未 處理的動(dòng)物的誘導(dǎo)倍數(shù)表示。這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明本發(fā)明的方法和化合物可用于增加腸道 中NRAMP2的表達(dá)。這些結(jié)果進(jìn)一步提示本發(fā)明的方法和化合物可用于增加鐵的吸收，從而 增加用于血紅素合成、血紅蛋白合成、紅細(xì)胞產(chǎn)生及紅細(xì)胞生成的鐵利用度。圖6C示出在處理的動(dòng)物中與載體對(duì)照組相比，5-氨基乙酰丙酸合酶(ALAS-2)表 達(dá)的誘導(dǎo)倍數(shù)。數(shù)據(jù)表明用脯氨酰羥化酶抑制劑處理正常動(dòng)物導(dǎo)致參與鐵代謝的基因包括 參與從腸道中吸收鐵和通過(guò)運(yùn)鐵蛋白受體在周圍血中轉(zhuǎn)運(yùn)鐵的基因的表達(dá)增加。這些基因 的表達(dá)在給藥后16小時(shí)恢復(fù)到基線(對(duì)照)水平。數(shù)據(jù)還示出在脯氨酰羥化酶抑制劑處 理后在指定的組織中ALAS-2的協(xié)同表達(dá)，ALAS-2是血紅素合成途徑的第一種酶和血紅素 合成的限速酶。綜合這些結(jié)果表明本發(fā)明的化合物協(xié)同增加編碼參與促進(jìn)紅細(xì)胞生成包括 鐵吸收、鐵轉(zhuǎn)運(yùn)和血紅素合成的蛋白質(zhì)的基因的表達(dá)?；蛘撸褂昧魇郊?xì)胞計(jì)量術(shù)測(cè)定雙重免疫染色的周圍血單核細(xì)胞中巨噬細(xì)胞中表 面標(biāo)記CD Ilc和運(yùn)鐵蛋白受體水平。通過(guò)檢測(cè)到巨噬細(xì)胞運(yùn)鐵蛋白受體表達(dá)增加而示出 化合物處理的活性。另外，可收集血漿并使用可商購(gòu)的ELISA試劑盒(見(jiàn)例如KomaBiotech， Korea)測(cè)試運(yùn)鐵蛋白水平。實(shí)施例18 增強(qiáng)的體內(nèi)紅細(xì)胞生成給予本發(fā)明的化合物對(duì)紅細(xì)胞生成的作用如下測(cè)定。通過(guò)長(zhǎng)期給予TNF-α使正 常小鼠產(chǎn)生貧血并保持貧血狀態(tài)，這是已知的由于缺少EPO生成及應(yīng)答TNF- α的信號(hào)傳導(dǎo) 而抑制紅細(xì)胞生成的一個(gè)方案。在誘導(dǎo)貧血1-4周后，給予動(dòng)物脯氨酰羥化酶抑制劑。檢測(cè) 組織的BFU-E和CFU-E產(chǎn)生情況，并分析血樣成分。結(jié)果示出用PHIs處理的動(dòng)物的骨髓、 脾和周圍血中BFU-E和CFU-E數(shù)目增加，和/或血清血紅蛋白、網(wǎng)織紅細(xì)胞和血細(xì)胞比容增 加，表明是有效的。另一個(gè)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型用于檢驗(yàn)給予脯氨酰羥化酶抑制劑對(duì)于紅細(xì)胞生成的作用。
在這個(gè)模型中，轉(zhuǎn)基因小鼠由于TNF-α的組成型過(guò)表達(dá)而產(chǎn)生慢性疾病性貧血。在這些小
鼠中發(fā)生貧血后，在不同時(shí)期使用不同劑量策略給予脯氨酰羥化酶抑制劑。然后收集組織
115和血樣并進(jìn)行分析。如上所述，結(jié)果示出骨髓、脾和周圍血中BFU-E和CFU-E數(shù)目增加，和/ 或血清血紅蛋白、網(wǎng)織紅細(xì)胞和血細(xì)胞比容增加，有力地證明轉(zhuǎn)基因動(dòng)物中與TNF-α過(guò)量 產(chǎn)生相關(guān)的貧血可使用本發(fā)明的方法和化合物通過(guò)給予脯氨酰羥化酶抑制劑而治療。實(shí)施例19 增加血清鐵水平將雄性和雌性大鼠用各種濃度(0、20、60或150mg/kg)的化合物A每周處理兩次 (周一和周四)，共93天。測(cè)定總的血清鐵水平。表 5 如表5所示，給予化合物A在雄性和雌性大鼠中均增加了血清鐵水平(表5中的 數(shù)據(jù)是血清鐵水平+/_標(biāo)準(zhǔn)誤差。*表示血清鐵水平與未處理的動(dòng)物有顯著差異)。這些 結(jié)果表明本發(fā)明的方法和化合物可用于增加血清鐵水平，從而可用于治療與缺鐵相關(guān)的病變。實(shí)施例20 在慢性疾病性貧血/削弱的紅細(xì)胞生成/削弱的鐵代謝動(dòng)物模型中的 效力慢性疾病性貧血(ACD)與各種炎癥病變相關(guān)，包括關(guān)節(jié)炎、腫瘤疾病及與慢性炎 癥相關(guān)的其它疾病。利用ACD大鼠模型，使用本發(fā)明的方法和化合物檢驗(yàn)HIF穩(wěn)定對(duì)治療 與慢性疾病相關(guān)的貧血的作用。在這個(gè)動(dòng)物模型中，在大鼠中通過(guò)肽聚糖_多糖聚合物而 誘導(dǎo) ACD (見(jiàn)例如 Sartor et al. (1989) Infection and Immunity 57:1177-1185)。在這 個(gè)模型中，動(dòng)物在初期階段產(chǎn)生嚴(yán)重的急性貧血，隨后在晚期階段產(chǎn)生中等程度的慢性小 紅細(xì)胞性貧血。ACT動(dòng)物樽型_實(shí)驗(yàn)系列1 將大約160g 的雌性 Lewis 大鼠用 PG-PSlOS (Lee Laboratories, 15 μ g/gm 體重， 腹膜內(nèi)注射)攻擊。PG-PS IOS含有分離自A群化膿性鏈球菌(Str印tococcus pyogenes, Group A)D58株的細(xì)胞壁的純化的肽聚糖-多糖聚合物。使關(guān)節(jié)炎和貧血發(fā)展35天。在第 35天，在全身麻醉(異氟烷)下從尾靜脈取血樣(大約400μ1)進(jìn)行CBC和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì) 數(shù)(由Quality Clinical Labs進(jìn)行)。離心血細(xì)胞比容水平在45%或之上的動(dòng)物認(rèn)為不 是貧血的，排除在本研究之外。在PG-PS注射后第35天，貧血?jiǎng)游锝邮軉为?dú)的載體或者每周用化合物A (60mg/kg, P0)處理連續(xù)兩天，共兩周。在第35天(見(jiàn)上述)、39、42和49天測(cè)定自動(dòng)全血計(jì)數(shù)(CBC)，在第49天測(cè)定血清鐵水平。網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)如圖7所示，給予貧血?jiǎng)游锘衔顰在第39天(即開始給予化合物5天后)使網(wǎng) 織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增加。在對(duì)照(非貧血)和貧血(PG-PS處理的)動(dòng)物中網(wǎng)織紅細(xì)胞水平分 別為紅細(xì)胞的大約2%和4%。然而，處理的動(dòng)物中網(wǎng)織紅細(xì)胞水平為紅細(xì)胞的大約10%。 化合物A處理使貧血?jiǎng)游镏芯W(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增加。因此，化合物A刺激ACD大鼠動(dòng)物模型 中紅細(xì)胞生成。血細(xì)胞比容在用化合物A處理的貧血?jiǎng)游镏醒?xì)胞比容水平增加。貧血(PG-PS處理的)動(dòng) 物的血細(xì)胞比容水平(通過(guò)Baker 9000在Quality ClinicalLabs測(cè)定)為35%以下，相 比之下對(duì)照的非貧血?jiǎng)游餅?1% (見(jiàn)圖8)。給予貧血?jiǎng)游锘衔顰使血細(xì)胞比容在開始 化合物處理后5天就增加至大約37%。在第二次給予化合物A之后，血細(xì)胞比容水平增加 至大約40%，與在對(duì)照的非貧血?jiǎng)游镏杏^測(cè)到的血細(xì)胞比容水平相似。使用ACD的大鼠模 型，化合物A增加了貧血?jiǎng)游锏难?xì)胞比容水平。因此，本發(fā)明的方法和化合物可用于增加 血細(xì)胞比容并治療慢性疾病性貧血。血紅蛋白給予化合物A還增加了貧血?jiǎng)游镏醒t蛋白水平。如圖9所示，在第35天，對(duì)照 的非貧血?jiǎng)游锏难t蛋白水平為大約15gm/dL，而PG-Ps處理的動(dòng)物(即貧血?jiǎng)游?中血紅 蛋白水平為大約13gm/dL。如圖9所示，在貧血?jiǎng)游镏薪o予化合物A5天后(第39天)就 增加了血紅蛋白水平。血紅蛋白水平在第49天仍保持增加，達(dá)到與對(duì)照的非貧血?jiǎng)游锵嗨?的水平，表明本發(fā)明的化合物使貧血?jiǎng)游锘謴?fù)了正常的血紅蛋白水平。這些結(jié)果示出化合 物A增加了 ACD大鼠模型的貧血?jiǎng)游锏难t蛋白水平。因此，本發(fā)明的方法和化合物可用 于增加血紅蛋白并治療慢性疾病性貧血。紅細(xì)胞計(jì)數(shù)給予化合物A增加了貧血?jiǎng)游镏屑t細(xì)胞計(jì)數(shù)。如圖10所示，在用化合物A處理的 動(dòng)物中與未處理的貧血?jiǎng)游锵啾?，在開始給予化合物A之后5天(即在圖10中的第39天) 紅細(xì)胞計(jì)數(shù)就增加。使用ACD的大鼠模型，化合物A增加了貧血?jiǎng)游锏募t細(xì)胞計(jì)數(shù)。因此， 本發(fā)明的方法和化合物可用于增加紅細(xì)胞計(jì)數(shù)并治療慢性疾病性貧血。平均紅細(xì)胞體積貧血?jiǎng)游锸境雠c非貧血對(duì)照動(dòng)物相比平均紅細(xì)胞體積降低(見(jiàn)圖11)。用化合物 A處理的貧血?jiǎng)游锸境鲈谔幚砗?天(圖11中的第39天)與未處理的貧血?jiǎng)游锵啾绕骄?紅細(xì)胞體積就增加了。處理的動(dòng)物平均血細(xì)胞體積與未處理的動(dòng)物相比在實(shí)驗(yàn)期間均保持 增加。這些結(jié)果示出化合物A改善了(即降低了)小紅細(xì)胞癥(即小紅細(xì)胞性貧血，存在 許多小紅細(xì)胞，與各種形式貧血相關(guān)的異常小的紅細(xì)胞)水平。因此，本發(fā)明的方法和化合 物改善/降低慢性疾病性貧血中的小紅細(xì)胞癥。平均紅細(xì)胞血紅蛋白貧血?jiǎng)游镞€示出平均血紅蛋白水平降低。如圖12所示，用化合物A處理貧血?jiǎng)游?增加了平均紅細(xì)胞血紅蛋白水平，高于在未處理的貧血?jiǎng)游镏杏^測(cè)到的水平。這些結(jié)果表 明本發(fā)明的方法和化合物可用于增加平均紅細(xì)胞血紅蛋白水平。
ACD的動(dòng)物樽型-實(shí)驗(yàn)系列2將雌性Lewis大鼠(大約150_200gm)注射PG-PS(腹膜內(nèi)注射)。使關(guān)節(jié)炎和貧 血發(fā)展28天。通過(guò)管飼法每周兩次(周一和周四)、相應(yīng)于注射PG-PS后第28、31、35、38、 42、45、49、52、56、59、63、66和70天給予動(dòng)物化合物A，共六周。在第28、42、56和70天從尾靜脈收集全血液以進(jìn)行CBC分析。另外，在第70天 收集血清以進(jìn)行鐵結(jié)合分析。CBC和鐵結(jié)合分析通過(guò)Quality Clinical Labs (Mountain View, CA)進(jìn)行。血細(xì)胞比容血細(xì)胞比容水平在用PG-PS激發(fā)(challenge)后28天的動(dòng)物中降低。圖13示出 用PG-PS注射的動(dòng)物是貧血的，血細(xì)胞比容是未被激發(fā)(即非貧血)的動(dòng)物的85% (圖13 中的0周相應(yīng)于這個(gè)實(shí)驗(yàn)方案的第28天)。用化合物A(40mg/kg)處理的未被激發(fā)的(即 非貧血的)動(dòng)物示出血細(xì)胞比容水平隨著時(shí)間而增加至未被激發(fā)的未處理的動(dòng)物的110% 以上。如圖13所示，給予貧血?jiǎng)游锘衔顰導(dǎo)致血細(xì)胞比容水平增加。血紅蛋白給予化合物A在貧血和非貧血?jiǎng)游镏芯黾恿搜t蛋白水平。如圖14所示，用 化合物A(40mg/kg)處理的非貧血?jiǎng)游镏醒t蛋白水平增加至未處理的對(duì)照動(dòng)物的大約 110% (圖14中0周相應(yīng)于這個(gè)實(shí)驗(yàn)方案的第28天)。在貧血?jiǎng)游镏?，血紅蛋白水平在每 周給予2次10mg/kg、20mg/kg或40mg/kg化合物A時(shí)增加。血細(xì)胞比容水平持續(xù)增加至少 4周。紅細(xì)胞計(jì)數(shù)貧血?jiǎng)游锱c非貧血?jiǎng)游锵啾染哂休^低的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。特別地，貧血?jiǎng)游镏屑t細(xì)胞 計(jì)數(shù)低于在注射PG-PS 28天后非貧血?jiǎng)游镏杏^測(cè)結(jié)果的90%。如圖15所示，紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 在用化合物A處理的貧血?jiǎng)游镏信c未處理的動(dòng)物相比增加(圖15中0周相應(yīng)于這個(gè)實(shí)驗(yàn) 方案的第28天)。在給予化合物后2周觀測(cè)到紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，并在6周的實(shí)驗(yàn)期間持續(xù) 增加。平均血細(xì)胞體積貧血?jiǎng)游锸境銎骄?xì)胞體積與非貧血(無(wú)激發(fā))動(dòng)物相比降低。如圖16所示， 用PG-PS處理的動(dòng)物平均血細(xì)胞體積隨著時(shí)間的推移持續(xù)降低，表明慢性疾病性貧血導(dǎo)致 小紅細(xì)胞性貧血(其特征部分在于紅細(xì)胞數(shù)降低及紅細(xì)胞較小)的作用，及由于鐵的貯存 而不能利用所致不能產(chǎn)生血紅蛋白(圖16中0周相應(yīng)于這個(gè)實(shí)驗(yàn)方案中第28天)。給予 貧血?jiǎng)游锘衔顰導(dǎo)致平均血細(xì)胞體積降低的減緩。因此，使用本發(fā)明的化合物和方法抑 制脯氨酰羥化酶對(duì)于降低慢性疾病性貧血和缺鐵性貧血相關(guān)的平均血細(xì)胞體積減小、恢復(fù) 平均血細(xì)胞體積、保持平均血細(xì)胞體積等是有效的。這個(gè)數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明本發(fā)明的方法和 化合物可用于從鐵貯存中增加鐵的利用度以用于血紅蛋白產(chǎn)生。平均紅細(xì)胞血紅蛋白貧血?jiǎng)游锱c對(duì)照動(dòng)物相比具有降低的平均紅細(xì)胞血紅蛋白水平，表明慢性疾病性 貧血影響血紅蛋白產(chǎn)生。如圖17所示，給予化合物A的貧血?jiǎng)游锸境鲭S著時(shí)間的推移平均 紅細(xì)胞血紅蛋白水平的降低減緩(圖17中0周相應(yīng)于這個(gè)實(shí)驗(yàn)方案中第28天)。鐵狀態(tài)血清鐵和運(yùn)鐵蛋白飽和度
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患有慢性疾病性貧血的患者的臨床特征在于血漿鐵濃度和運(yùn)鐵蛋白飽和度降低。 在正常和貧血?jiǎng)游镏袦y(cè)定了本發(fā)明的化合物對(duì)血清鐵和運(yùn)鐵蛋白飽和度的作用。使用慢性 疾病性貧血的動(dòng)物模型，通過(guò)腹膜內(nèi)注射肽聚糖-多糖聚合物而在大鼠中誘導(dǎo)貧血，如上 所述。使關(guān)節(jié)炎和貧血發(fā)展28天。然后將動(dòng)物用各種濃度的化合物A處理，每周2次共6 周。通過(guò)Quality Clinical Labs確定血清鐵水平和運(yùn)鐵蛋白飽和度。如圖18A所示，貧血?jiǎng)游?PG-PS)與非貧血?jiǎng)游?sham)相比具有較低的血清鐵水 平。給予化合物A在貧血(PG-PS)和非貧血對(duì)照(sham)動(dòng)物中均導(dǎo)致血清鐵水平增加。用 化合物A處理的動(dòng)物與未處理的非貧血?jiǎng)游锛拔刺幚淼呢氀獎(jiǎng)游锵啾?，具有增加的運(yùn)鐵蛋 白飽和度(見(jiàn)圖18B)。這些結(jié)果表明本發(fā)明的方法和化合物可用于增加血清鐵水平和運(yùn)鐵 蛋白飽和度百分比。鐵吸收在給予貧血?jiǎng)游锘衔顰(40mg/kg，2次/周)后第6周，進(jìn)行微陣列分析以檢測(cè) 編碼參與腸道中鐵轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收的蛋白質(zhì)的基因的表達(dá)。使用上述方法進(jìn)行微陣列分析，使 用 The Rat Genome 230Aarray (Affymetirx)進(jìn)行，其代表 Rat Unigene database build 99(NationalCenter for Biotechnology Information, Bethesda,MD)中所有序歹[J，包括大 約4，699個(gè)充分鑒定的大鼠基因和大約10，467個(gè)EST序列及大約700個(gè)非EST序列。如圖19所示，給予對(duì)照動(dòng)物化合物A增加了 NRAMP2 (空心條柱)和sproutin (實(shí) 心條柱)的mRNA的腸道表達(dá)。未處理的貧血?jiǎng)游?PG-PS)對(duì)于NRAMP2和sproutin均具有 降低的mRNA表達(dá)水平。這些結(jié)果表明慢性疾病性貧血與參與鐵吸收的蛋白質(zhì)的表達(dá)降低 相關(guān)。然而，用化合物A處理的貧血?jiǎng)游锸境瞿c道中NRAMP2和sproutin表達(dá)均增加(圖 19)。這些結(jié)果表明本發(fā)明的方法和化合物可用于增加與鐵轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收相關(guān)的基因的表達(dá)。 另外，這些結(jié)果提示本發(fā)明的化合物增加健康對(duì)象及慢性疾病性貧血對(duì)象中鐵的吸收和轉(zhuǎn) 運(yùn)。實(shí)施例21 人對(duì)象中增強(qiáng)的紅細(xì)胞生成人對(duì)象中脯氨酰羥化酶抑制對(duì)紅細(xì)胞生成的作用如下檢測(cè)。每周給予健康人志 愿者兩次或三次口服20mg/kg化合物A，共4周。在給予化合物后不同時(shí)間，抽取血液分析 ΕΡ0、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、可溶的運(yùn)鐵蛋白受體和血清鐵蛋白水平。網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)如圖20所示，給予人對(duì)象化合物A使網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增加至高于安慰劑對(duì)照 組。增加的網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)出現(xiàn)在每周給予兩次或三次化合物的對(duì)象中。在處理的個(gè)體 中，其網(wǎng)織紅細(xì)胞水平增加至高于大約1.7%，相比之下，未處理的個(gè)體網(wǎng)織紅細(xì)胞水平為 1.4%。給予人對(duì)象化合物A增加了網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。因此，本發(fā)明的方法和化合物可用于 增強(qiáng)紅細(xì)胞生成并從而增加網(wǎng)織紅細(xì)胞水平。血細(xì)胞比容在用化合物A處理的人對(duì)象中血細(xì)胞比容水平增加。在每周給予兩次化合物A的 人對(duì)象中，血細(xì)胞比容水平高于46%，相比之下，安慰劑對(duì)照組對(duì)象大約為44%?；衔顰增加了人對(duì)象中血細(xì)胞比容。因此，本發(fā)明的化合物和方法可用于增強(qiáng) 紅細(xì)胞生成及從而增加血細(xì)胞比容。紅細(xì)胞計(jì)數(shù)
給予人對(duì)象化合物A增加了紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。如圖21所示，在每周兩次或三次用20mg/ kg化合物A處理的人對(duì)象中與未處理的安慰劑對(duì)照對(duì)象相比紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增加。這些數(shù)據(jù)表 明本發(fā)明的方法和化合物可用于增強(qiáng)紅細(xì)胞生成，從而增加紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。鐵的狀態(tài)_可溶的運(yùn)鐵蛋白受體和血清鐵蛋白上述結(jié)果表明本發(fā)明的方法和化合物對(duì)于增加人對(duì)象中網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì) 胞、血紅蛋白和血細(xì)胞比容是有效的。如圖22所示，給予人對(duì)象化合物A使可溶的運(yùn)鐵蛋 白受體水平增加至高于未處理對(duì)照對(duì)象的水平。在每周處理兩次或三次的人對(duì)象中觀測(cè)到 了可溶的運(yùn)鐵蛋白水平增加。在每周處理兩次和三次的患者中，在第21天分別觀測(cè)到35% 和31%的最大應(yīng)答。安慰劑處理的患者體內(nèi)的sTfR平均血漿濃度未改變。另外，在用化合 物A處理的人對(duì)象中血清鐵蛋白水平降低大約46%，表明這些對(duì)象中鐵的利用增加(見(jiàn)圖 23)?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明使用本發(fā)明的化合物和方法穩(wěn)定HIF可增加鐵貯存的動(dòng)員、 增加鐵轉(zhuǎn)運(yùn)至骨髓并增加鐵用于血紅蛋白的合成、紅細(xì)胞生成及紅細(xì)胞的產(chǎn)生。除了本文所示及所述的那些之外，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)前述描述可顯而易見(jiàn)對(duì)本 發(fā)明進(jìn)行的各種修改。這種修改包含在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本文引用的所有參考文獻(xiàn)均以其全文并入?yún)⒖肌?br> 120
權(quán)利要求
一種抑制HIF脯氨酰羥化酶活性的雜環(huán)氨基甲酰化合物在制備用于治療對(duì)象中的慢性疾病性貧血的藥物的用途。
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述雜環(huán)氨基甲?；衔锸且浑s環(huán)羰基甘氨酸化合物。
3.權(quán)利要求1的用途，其中所述雜環(huán)氨基甲酰化合物是一異喹啉-3-羰基-氨基-乙酸。
4.權(quán)利要求1的用途，其中所述雜環(huán)氨基甲酰化合物是一式(Ib)的化合物 其中A是1，2-亞芳基，1，3-亞芳基，1，4-亞芳基；或(C1-C4)-亞烴基，任選為一或二個(gè)鹵 素，氰基，硝基，三氟甲基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-羥烷基，(C1-C6)-烷氧基，-0-[CH2] x-CfH(2f+l-g)鹵素 g，(C1-C6)-氟烷氧基，(C1-C8)-氟烯氧基，(C1-C8)-氟炔氧 基，-0CF2C1, -0-CF2-CHFC1 ； (C1-C6)-烷基巰基，(C1-C6)-烷基亞硫?；?，(C1-C6)-烴 基磺?；?C1-C6)-烴基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(C1-C4)_烷基氨基甲 酰基，N, N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基，(C1-C6)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基，苯 基，苯甲基，苯氧基，芐氧基，苯胺基，N-甲基苯胺基，苯氫硫基，苯磺酰基，苯亞硫?；?，氨 磺?；?，N-(C1-C4)_烷基氨磺酰基，N, N-二-(C1-C4)-烷基氨磺?；〈?；或者被取代 的(C6-C12)-芳氧基，(C7-C11)-芳烷氧基，(C6-C12)-芳基，(C7-C11)-芳烷基自由基， 這些用于取代的取代基團(tuán)在芳環(huán)上帶有1-5個(gè)相同的或不同的取代基，所述取代基選自鹵 素，氰基，硝基，三氟甲基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，-0-[CH2]x-CfH(2f+l-g)鹵素 g, -0CF2C1, -0-CF2-CHFC1, (C1-C6)-烷基巰基，(C1-C6)-烷基亞硫?；?，(C1-C6)-烷基磺 ?；?，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(C1-C4)_烷基氨基甲?；?， 隊(duì)^二-((1義4)-烷基氨基甲?；?C1-C6)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基，氨磺?；?， N- (C1-C4)-烷基氨磺?；?，N，N- 二- (C1-C4)-烷基氨磺酰基；或者A為-CR5R6, R5和R6各 自獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，芳香基，或者α氨基酸的α-碳原子的 取代基，其中氨基酸是天然L-氨基酸或其D型異構(gòu)體；B是-C02H，-ΝΗ2, -NHS02CF3, 四唑基，咪唑基，3-羥異惡唑 基，-C0NHC0R ‘‘ ‘，-C0NHS0R ‘‘ ‘，C0NHS02R ‘‘‘，其中 R 〃 ‘是芳香基，雜芳基， (C3-C7)-環(huán)烷基，或(C1-C4)-烷基，任選地被(C6-C12)-芳香基單替代，雜芳基，OH, SH, (C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-硫代烷基，(C1-C4)-亞磺酰基，(C1-C4)-磺 酰基，CF3，Cl，Br, F，I，Ν02, -C00H, (C2-C5)-烷氧基羰基，ΝΗ2，單-(C1-C4-烷基)-氨 基，二 - (C1-C4-烷基)_氨基，或(C1-C4)-全氟代烷基；或者B是C02-G羧基而其中G是 一酒精G-OH的自由基，而其中G選自(C1-C20)-烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C2-C20)-烯基， (C3-C8)-環(huán)烯基，視黃基，(C2-C20)-炔基，(C4-C20)-鏈多烯基，其中所述烯基，環(huán)烯基， 炔基，和鏈多烯基包含一個(gè)或更多的多鍵；(C6-C16)-碳環(huán)芳基，(C7-C16)-碳環(huán)芳烷基，雜芳基，或雜芳烷基，其中一雜芳基或一雜芳烷基的雜芳基部分包含5或6環(huán)原子；和其中G 的自由基定義是可以替代自一或更多羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C5-C8)-環(huán)烯基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷基，(C2-C12)-烯 基，(C2-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷 氧基-(C1-C12)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羥烷 基，-0- [CH2] x-CfH (2f+l-g) -Fg, -0CF2C1，-0CF2-CHFC1，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán) 烴基羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，肉桂酰，(C2-C12)-烯基羰基， (C2-C12)-炔基羰基，(C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基， (C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基，(C2-C12)-烯 氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，酰氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)芳烷氧基羰基氧 基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基 氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲?；琋. N- 二 -(C1-C12)-烷基氨基甲酰基， N-(C3-C8)_環(huán)烷基-氨基甲酰，N-(C6-C16)_芳基氨基甲酰，N-(C7-C16)_芳烷基氨基甲酰， N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C6-C16)-芳基氨基甲酰，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C7-C16)-芳烷基氨 基甲酰，N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰，N- ((C6-C12)-芳氧基(Cl-ClO) 烷基)_氨基甲酰，N-((C7-C16)_芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷 基-N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C6-C16)-芳 氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((C7-C16)_芳烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰氧基，N. N-二-(C1-C12)-烷 基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)_芳基氨基甲酰氧基， N- (C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基， N(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)_芳氧基氨基甲酰氧基，N-((Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰 氧基，N-((C6-C12)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基 (Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰氧基，^((1-(10)-烷基4-((06-(12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲 酰氧基，^((1-(10)-烷基4-((07-(16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，氨 基，(C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基，(C2-C12)-烯基 氨基，(C2-C12)-炔基氨基，N- (C6-C12)-芳基氨基，N- (C-C11)-芳烷基氨基，N-烷基-芳 烷基氨基，N-烷基-芳基氨基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N- (Cl-ClO)-烷 基氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氨基，(C6-C12)芳基羰基氨基， (C7-C16)-芳烷基羰基氨基，(C1-C12)-烴基羰基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烴 基羰基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C6-C12)-芳基羰基-N-(Cl-ClO)烷基氨基，(C7-C11)-芳 烷基羰基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán) 烷基羰基氨基(C1-C8)烷基，(C6-C12)-芳基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷 基羰基氨基(C1-C8)-烷基，胺基(Cl-ClO)-烷基，N-(Cl-ClO)烷基氨基(Cl-ClO)-烷 基，N. N-二-(Cl-ClO)-烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C3-C8)環(huán)烷基氨基(Cl-ClO)-烷基， (C1-C12)-烷基巰基，(C1-C12)-烷基亞硫?；?C1-C12)-烴基磺?；?C6-C16)-芳 基巰基，(C6-C16)-芳基亞硫?；?，(C6-C12)-芳基硫酰基，(C7-C16)-芳烷基巰基，(C7-C16)-芳烷基亞硫?；?，(C7-C16)-芳烷基硫酰基，氨磺?；?，N-(Cl-ClO)-烷基氨 磺酰基，N. N-二(Cl-ClO)-烷基氨磺酰基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨磺?；?，N-(C6_C12)_烷 基氨磺?；?，N- (C7-C16)-芳烷基氨磺?；?，N- (Cl-ClO)-烷基_N_ (C6-C12)-芳基氨 磺?；?，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C7-C16)-芳烷基氨磺酰基，(Cl-ClO)-烷基磺酰胺 基，N-((C1-C10)_烷基)-(Cl-C10)_烷基磺酰胺基，(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基，或 N-((C1-C10)_烷基-(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基；其中芳基或包含一芳基部份的自由基， 可選自芳基上替代自以1-5個(gè)相同的或不同的羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基， (C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷基，(C1-C12)-烷 氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)烷基，(C1-C12)-烷氧基(C1C12)烷氧基，(C6-C12)-芳 氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羥烷基，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基-羰 基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)芳烷基羰基，(C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán) 烷氧基羰基，(C2-C12)-烯氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧 基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧 基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基 氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧 基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲?；?， N. N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲?；琋-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲酰基，N-(C6-C12)-芳基 氨基甲酰，N-(C7-C16)_芳烷基氨基甲酰，^((1-(10)-烷基4-化6-(12)-芳基氨基甲 酰，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，N- ((C6-C12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰，N- ((C7-C16)-芳烷氧 基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，^((1-(10)-烷基4-((06-(12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰， N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰，氨基甲酰氧基， N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰氧基，N. N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N-(C3_C8)_環(huán) 烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)_芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-C16)_芳氧基氨基甲酰氧基， N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基，N(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳 氧基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)_烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C6-C12)_芳氧基 (Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)_芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲 酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰氧基， N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C6-C12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷 基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷基氨基， 二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基，(C3-C12)-烯基氨基，(C3-C12)-炔基氨 基，N- (C6-C12)-芳基氨基，N- (C7-C11)-芳烷基氨基，N-烷基芳烷基氨基，N-烷基芳基氨 基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷基羰 基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氨基，(C6-C12)-芳基羰基氨基，(C7-C16)-烷基羰基氨基， (C1-C12)-烴基羰基-N- (Cl-ClO)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烴基羰基_N_ (Cl-ClO)-烷基氨 基，(C6-C12)-芳基羰基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C7-C11)-芳烷基羰基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氨基(C1-C8)-烷 基，(C6-C12)-芳基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷基羰基氨基(C1-C8)-烷 基，胺基(Cl-ClO)-烷基，N-(Cl-ClO)-烷基氨基(Cl-ClO)烷基，N. N-二-(Cl-ClO)-烷 基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C1-C12)-烷基巰基， (C1-C12)-烷基亞硫酰基，(C1-C12)-烴基磺?；?，(C6-C12)-芳基巰基，(C6-C12)-芳基 亞硫?；?，(C6-C12)-芳基硫?；?C7-C16)-芳烷基巰基，(C7-C16)-芳烷基亞硫?；?，或 (C7-C16)-芳烷基硫?；?；X是0或S ；Q是0，S，NR，，或一化學(xué)鍵；其中，如果Q是化學(xué)鍵，則R4是鹵素，腈，或三氟甲基；或者，如果Q是0，S，或NR，，則R4是氫，(Cl-ClO)-烷基，(C2-C10)-烯基， (C2-C10)-炔基，其中烯基或炔基自由基包含一個(gè)或二個(gè)C-C多鍵；具有化學(xué)式-[CH2] x-CfH(2f+l-g)-Fg的未取代氟烷基，(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧 基-(C1-C4)-烷氧基(C1-C4)-烷基，芳基，雜芳基，(C7-C11)-芳烷基，或具有化學(xué)式的基 團(tuán)Z-[CH2]v-
w-[CH2]t-E (Z)其中，E是雜芳基，(C3-C8)-環(huán)烷基或具有式F所示化學(xué)式的苯基 V 是 0-6， w是0或1， t是0-3，和；R7，R8，R9，R1Q和R11可以相同或不同，可以是氧，商素，氰基，硝基，三氟甲基，(C1-C6)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C1-C6)-烷氧基，-0- [CH2] χ-CfH (2f+l-g) -Fg, -0CF2-C1，-0-CF2-CH FCl, (C1-C6)-烷基巰基，(C1-C6)-羥烷基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-烷 氧基(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基亞硫?；?，(C1-C6)-烴基磺?；?，(C1-C6)-烴基羰基， (C1-C8)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(Cl-CS)-烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-C8)-烷基 氨基甲?；?，或(C7-C11)-芳烷基氨基甲酰，任選為以下基團(tuán)所取代，即氟，氯，溴，三氟甲 基，(C1-C6)-烷氧基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；?，N-(C3-C8)_環(huán)烷基(C1-C4)-烷基 氨基甲酰基，(C1-C6)-烷基羰基氧基，苯基，苯甲基，苯氧基，芐氧基，NRYRZ其中NRYRZ，其 中Ry和Rz獨(dú)立選自氫，(C1-C12)-烷基，(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷 氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷基，(C3-C10)-環(huán)烷基，(C3-C12)-烯 基，(C3-C12)-炔基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C11)-芳烷基，(C1-C12)-烷氧基，(C7-C12) 芳烷氧基，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán)烴基羰基，(C6-C12)芳基羰基，(C7-C16)-芳 烷基羰基；或者Ry和Rz都是_[CH2]h，其中CH2可為0，S, N-(C1_C4)_烷基羰基亞胺 基，或N-(C1-C4)_烷氧基羰基亞胺基；苯氫硫基，苯磺?；?，苯亞硫?；?，氨磺酰基，N- (C1-C8)-烷基氨磺?；?，或N，N- 二- (C1-C8)-烷基氨磺酰基；或者R7和R8，R8和R9，R9 和 R10，或 R10 和 R11 均選自-[CH2]n-或-CH = CH-CH = CH-，其中 CH2 任選為 0，S, SO, S02, 或NRy ;n是3，4或5 ；如果E是雜芳基，則所述基團(tuán)可含1-3個(gè)為R7-R11所定義的取代基，或 者如果E是環(huán)烷基，則所述基團(tuán)可含一個(gè)為R7-R11所定義的取代基；或者當(dāng)Q是NR，，R4是R"，其中R^R"可以相同或不同，具體可以是氫，(C6-C12)-芳 香基，(C7-C11)-芳烷基，(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷 氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷基，(Cl-ClO)-烴基羰基，任選取代的 (C7-C16)-芳烷基羰基，(C6-C12)-芳基羰基；或R’和R"均為_[CH2]h，其中CH2為0，S， N-酰亞氨基或N- (Cl-ClO)-烷氧基羰基亞氨基，h是3-7.R3，R16, R17, R18和R19可以相同或不同，具體為氧，羥基，商素，氰基，三氟甲基，硝基， 羧基，(C1-C20)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán) 烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C12)-烷基， (C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C8)-烷基(C1-C6)-烷氧基， (C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C8)-烷氧基 (C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷氧基，(C6-C12)-芳香基， (C7-C16)-芳烷基，(C7-C16)-芳烯基，(C7-C16)-芳炔基，(C2-C20)-烯基，(C2-C20)-炔 基，(C1-C20)-烷氧基，(C2-C20)-烯氧基，(C2-C20)-炔氧基，視黃氧基，(C1-C20)-烷氧基 (C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C8)-烷氧 基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C6)-烷 氧基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基，(C1-C16)-羥烷基，(C6-C16)-芳氧基 (C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷氧 基(C1-C6)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C2-C20)-烯 基氧基(C1-C6)-烷基，(C2-C20)-炔基氧基(C1-C6)-烷基，視黃基氧基(C1-C6)-烷 基，-0- [CH2] xCfH (2f+l-g) Fg, -0CF2C1, -0CF2-CHFC1，(C1-C20)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán) 烴基羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，肉桂酰，(C2-C20)-烯基羰基， (C2-C20)-炔基羰基，(C1-C20)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基， (C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基，(C2-C20)-烯 氧基羰基，視黃基氧基羰基，(C2-C20)-炔氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C6)-烷氧基羰 基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷氧基羰基， (C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰 基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯 基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基 氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基 氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲?；?，N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基， N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；?，N，N-雙環(huán)(C3-C8)-烷基氨基甲?；?，N-(Cl-ClO)-烷 基-N- (C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲?；?，N-((C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷基)_氨基甲酰， N- (C1-C6)-烷基-N- ((C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷基)_氨基甲酰，N- (+)-脫氫揪酸 基氨基甲酰，N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脫氫揪酸基氨基甲酰，N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰，N-(C7-C16)_芳烷基氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基_N_(C6-C16)-芳基氨基甲酰， N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-((C1_C18)_ 烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，N- ((C6-C16)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰，N- ((C7-C16)-芳烷氧 基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰， N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)_ 氨基甲酰；CON(CH2) h，其 中CH2可為0，S，N- (C1-C8)-烷基亞氨基，N- (C3-C8)-環(huán)烷基亞氨基，N- (C3-C8)-環(huán)烷基 (C1-C4)-烷基亞氨基，N- (C6-C12)-芳亞氨基，N- (C7-C16)-芳烷亞氨基，N- (C1-C4)-烷氧 基(C1-C6)-烷基亞氨基，h是3-7 ；具有化學(xué)式R的氨基甲酰氧基 其中Rx和Rv各自獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，芳基或α-氨基酸的α 碳原子的取代基，其中氨基酸是屬于天然L-氨基酸或其D-型異構(gòu)體，s 是 1-5,T是0Η，或NR*R**，R*，R**和R***可以相同或不同，選自于氫，(C6-C12)-芳香基， (C7-C11)-芳烷基，(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(+)-脫氫揪酸基，(C1-C8)-烷氧基 (C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷基， (Cl-ClO)-烷醇基，任選取代(C7-C16)-芳烷醇基，任選取代(C6-C12)-芳醇基；或者R*和 均為-[CH2]h，其中CH2可為0，S，S0，S02，N-酰亞氨，N-(Cl-ClO)-烷氧基羰基亞胺基， N-(C1-C8)_烷基亞氨基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基亞氨基，N-(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C4)-烷基亞 氨基，N- (C6-C12)-芳亞氨基，N- (C7-C16)-芳烷亞氨基，N- (C1-C4)-烷氧基(C1-C6)-烷基 亞氨基，h是3-7 ；氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰氧基，N, N-二-(C1-C12)-烷基氨 基甲酰氧基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)_芳基氨基甲酰氧基， N- (C7-cl6)-芳氧基氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基， N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷基)-氨基甲酰 氧基，N-((C6-C12)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基 (Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C6-C12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰 氧基，^((1-(10)-烷基4-((07-(16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基氨基， (C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基，(C3-C12)-烯基氨基， (C3-C12)-炔基氨基，N- (C6-C12)-芳基氨基，N- (C7-C11)-芳烷基氨基，N-烷基-芳烷基氨 基，N-烷基-芳基氨基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基， (C1-C12)-烷醇基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基，(C6-C12)-芳醇基氨基，(C7-C16)-芳烷 醇基氨基，(C1-C12)-烷醇基-N- (Cl-ClO)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基_N_ (Cl-ClO)-烷 基氨基，(C6-C12)-芳醇基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C7-C11)-芳烷醇基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基(C1-C8)-烷基， (C6-C12)-芳醇基氨基(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，胺基 (Cl-ClO)-烷基，N-(Cl-ClO)-烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，N，N-二 -(C1-C10)-烷基氨基 (Cl-ClO)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C1-C20)-烷基巰基，(C1-C20)-烷 基亞硫酰基，(C1-C20)-烴基磺酰基，(C6-C12)-芳基巰基，(C6-C12)-芳基亞硫酰基， (C6-C12)-芳基硫酰基，(C7-C16)-芳烷基巰基，(C7-C16)-芳烷基亞硫?；?，(C7-C16)-芳 烷基硫酰基，(C1-C12)-烷基巰基(C1-C6)-烷基，(C1-C12)-烷基亞硫酰基(C1-C6)-烷基， (C1-C12)-烷基硫?；?C1-C6)-烷基，(C6-C12)-芳基巰基(C1-C6)-烷基，(C6-C12)-芳 基亞硫?；?C1-C6)-烷基，(C6-C12)-芳基硫?；?C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷基巰 基(C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷基亞硫?；?C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷基硫?；?(C1-C6)-烷基，氨磺?；?，N-(Cl-ClO)-烷基氨磺?；?，N, N-二 - (C1-C10)-烷基氨磺酰 基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨磺?；琋-(C6-C12)_芳基氨磺?；?，N-(C7-C16)-芳烷基氨磺酰 基，N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨磺?；?，N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳 烷基氨磺?；?，(Cl-ClO)-烷基磺酰胺基，N-((C1-C10)_烷基)-(Cl-C10)_烷基磺酰胺 基，(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基，和N- ((Cl-ClO)-烷基-(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基；其中 芳基自由基可為1-5可代分子選自羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C2-C16)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基，(C3-C8)-環(huán) 烷基(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基 (C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C8)-烷基-(C1-C6)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基 (C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基， (C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷氧基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷 基，(C2-C16)-烯基，(C2-C12)-炔基，(C1-C16)-烷氧基，(C1-C16)-烯氧基，(C1-C12)-烷 氧基(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C8)-烷 氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C6-C12)-芳氧基 (C1-C6)-烷氧基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基，(C1-C8)-羥烷基，(C6-C16)-芳 氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷 氧基(C1-C6)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，-0_[CH2] xCfH(2f+l-g) Fg, -0CF2C1, -0CF2-CHFC1，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán)烴基羰基， (C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，(C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基 (C1-C12)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷 氧基羰基，(C2-C12)-烯氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C6)-烷 氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷氧基羰 基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰 基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯 基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基 氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基 氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基， N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；?，N，N-雙環(huán)(C3-C8)-烷基氨基甲?；琋-(Cl-ClO)-烷基-N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；?，N-((C3-C8)_環(huán)烷基(C1-C6)-烷基)氨基甲酰， N-(C1-C6)_烷基-N-((C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷基)氨基甲酰，N_(+)_脫氫揪酸 基氨基甲酰，N-(C1-C6)_烷基-N-(+)_脫氫揪酸基氨基甲酰，N-(C6-C12)_芳基氨基 甲酰，N-(C7-C16)_芳烷基氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N_(C6_C16)-芳基氨基甲酰， N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)_ 芳烷基氨基甲酰，N-((C1_C16)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)氨基甲酰，N-((C6-C16)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰，N-((C7-C16)-芳烷氧 基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((C6-C12)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰， N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，CON (CH2) h，其中 CH2可取代自0，S，N-(C1-C8)_烷基亞氨基，N-(C3-C8)-環(huán)烷基亞氨基，N-(C3_C8)-環(huán)烷 基(C1-C4)-烷基亞氨基，N- (C6-C12)-芳亞氨基，N- (C7-C16)-芳烷亞氨基，N- (C1-C4)-烷 氧基(C1-C6)-烷基亞氨基，h是3-7 ；氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰氧基，N， N- 二- (C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N- (C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲酰氧基，N- (C6-C16)-芳基 氨基甲酰氧基，N- (C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C6-C12)-芳基氨 基甲酰氧基，N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷基) 氨基甲酰氧基，N-((C6-C12)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳 烷氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((Cl-ClO)-烷氧基 (Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰氧基，^((1-(10)-烷基4-(化6-(12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷 基)氨基甲酰氧基，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基 甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基， (C3-C12)-烯基氨基，(C3-C12)-炔基氨基，N-(C6-C12)-芳基氨基，N-(C7_C11)-芳烷基 氨基，N-烷基-芳烷基氨基，N-烷基-芳基氨基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷 氧基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷醇基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基， (C6-C12)-芳醇基氨基，(C7-C16)-芳烷醇基氨基，(C1-C12)-烷?；?N-(Cl-ClO)-烷基 氨基，(C3-C8)-環(huán)烷?；?N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C6-C12)-芳?；?N-(Cl-ClO)-烷基 氨基，(C7-C11)-芳烷?；?N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷醇基氨基(C1-C8)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳醇基氨基(C1-C8)-烷基， (C7-C16)-芳烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，胺基(Cl-ClO)-烷基，N-(Cl-ClO)-烷基氨基 (Cl-ClO)-烷基，N，N-二-(Cl-ClO)-烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基 (Cl-ClO)-烷基，(C1-C12)-烷基巰基，(C1-C12)-烷基亞硫酰基，(C1-C12)-烴基磺酰基， (C6-C16)-芳基巰基，(C6-C16)-芳基亞硫?；?C6-C16)-芳基硫?；?C7-C16)-芳烷基 巰基，(C7-C16)-芳烷基亞硫?；?，或(C7-C16)-芳烷基硫?；?； 或者上述化合物衍生的生理活性鹽或前藥。
5.權(quán)利要求4的用途，其中 Q和X是氧； A 是-CH2 ； B 是-COOH ； R4是氫； R16是氫；R17是氫； R19是氫；R18是氧，(C1-CJ-烷基，任選地被氟原子取代的(C1-CJ-烷氧基或者(C6-C12)-芳氧 基；及R3是甲基。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的用途，其中所述慢性疾病性貧血與選自如下一組的慢性疾病 相關(guān)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕熱，炎癥性腸道疾病，系統(tǒng)紅斑狼瘡，血管炎，一種腫瘤疾病，慢 性感染和慢性炎癥。
7.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物用于增加紅細(xì)胞生成中可利用的鐵的量。
8.權(quán)利要求7的用途，其中所述增加紅細(xì)胞生成中可用的鐵的量是指增加在血紅素合 成、血紅蛋白產(chǎn)生或紅細(xì)胞產(chǎn)生中鐵的可利用程度。
9.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的用途，其中所述對(duì)象的血清鐵水平低于60μ g/dL。
10.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的用途，其中所述對(duì)象的運(yùn)鐵蛋白飽和度水平低于20%或低 于16%，及再者所述對(duì)象的血清鐵蛋白水平高于200ng/ml、高于300ng/ml或高于400ng/ ml ο
11.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的用途，其中所述對(duì)象的運(yùn)鐵蛋白飽和度水平低于20%或低 于16%，及再者所述對(duì)象的血清鐵蛋白水平低于200ng/ml、低于150ng/ml、低于lOOng/ml 或低于50ng/ml。
12.—種抑制HIF脯氨酰羥化酶活性的雜環(huán)氨基甲?；衔镌谥苽溆糜谥委熁蝾A(yù)防對(duì) 象中的小紅細(xì)胞癥的藥物的用途。
13.權(quán)利要求12的用途，其中所述雜環(huán)氨基甲?；衔锸且浑s環(huán)羰基甘氨酸化合物。
14.權(quán)利要求12的用途，其中所述雜環(huán)氨基甲?；衔锸且划愢?3-羰基-氨基-乙酸。
15.權(quán)利要求12的用途，其中所述雜環(huán)氨基甲?；衔锸且皇?Ib)的化合物 其中A是1，2-亞芳基，1，3-亞芳基，1，4-亞芳基；或(C1-C4)-亞烴基，任選為一或二個(gè)鹵 素，氰基，硝基，三氟甲基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-羥烷基，(C1-C6)-烷氧基，-0-[CH2] x-CfH(2f+l-g)鹵素 g，(C1-C6)-氟烷氧基，(C1-C8)-氟烯氧基，(C1-C8)-氟炔氧 基，-0CF2C1, -0-CF2-CHFC1 ； (C1-C6)-烷基巰基，(C1-C6)-烷基亞硫?；?，(C1-C6)-烴 基磺?；?，(C1-C6)-烴基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(C1-C4)_烷基氨基甲 酰基，N, N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲?；?，(C1-C6)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基，苯 基，苯甲基，苯氧基，芐氧基，苯胺基，N-甲基苯胺基，苯氫硫基，苯磺?；?，苯亞硫酰基，氨磺?；?，N-(C1-C4)_烷基氨磺酰基，N, N-二-(C1-C4)-烷基氨磺?；〈?；或者被取代 的(C6-C12)-芳氧基，(C7-C11)-芳烷氧基，(C6-C12)-芳基，(C7-C11)-芳烷基自由基， 這些用于取代的取代基團(tuán)在芳環(huán)上帶有1-5個(gè)相同的或不同的取代基，所述取代基選自鹵 素，氰基，硝基，三氟甲基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，-0-[CH2]x-CfH(2f+l-g)鹵素 g, -0CF2C1, -0-CF2-CHFC1, (C1-C6)-烷基巰基，(C1-C6)-烷基亞硫?；?，(C1-C6)-烷基磺 酰基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(C1-C4)_烷基氨基甲?；?， 隊(duì)^二-((1義4)-烷基氨基甲?；?，(C1-C6)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基，氨磺酰基， N- (C1-C4)-烷基氨磺?；?，N，N- 二- (C1-C4)-烷基氨磺?；换蛘逜為-CR5R6, R5和R6各 自獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，芳香基，或者α氨基酸的α-碳原子的 取代基，其中氨基酸是天然L-氨基酸或其D型異構(gòu)體；B是-C02H，-ΝΗ2, -NHS02CF3, 四唑基，咪唑基，3-羥異惡唑 基，-C0NHC0R ‘‘ ‘，-C0NHS0R ‘‘ ‘，C0NHS02R ‘‘‘，其中 R 〃 ‘是芳香基，雜芳基， (C3-C7)-環(huán)烷基，或(C1-C4)-烷基，任選地被(C6-C12)-芳香基單替代，雜芳基，OH, SH, (C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-硫代烷基，(C1-C4)-亞磺?；?C1-C4)-磺 ?；珻F3，Cl，Br, F，I，Ν02, -C00H, (C2-C5)-烷氧基羰基，ΝΗ2，單-(C1-C4-烷基)-氨 基，二 - (C1-C4-烷基)-氨基，或(C1-C4)-全氟代烷基；或者B是C02-G羧基而其中G是 一酒精G-OH的自由基，而其中G選自(C1-C20)-烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C2-C20)-烯基， (C3-C8)-環(huán)烯基，視黃基，(C2-C20)-炔基，(C4-C20)-鏈多烯基，其中所述烯基，環(huán)烯基， 炔基，和鏈多烯基包含一個(gè)或更多的多鍵；(C6-C16)-碳環(huán)芳基，(C7-C16)-碳環(huán)芳烷基，雜 芳基，或雜芳烷基，其中一雜芳基或一雜芳烷基的雜芳基部分包含5或6環(huán)原子；和其中G 的自由基定義是可以替代自一或更多羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C5-C8)-環(huán)烯基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷基，(C2-C12)-烯 基，(C2-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷 氧基-(C1-C12)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羥烷 基，-0- [CH2] x-CfH (2f+l-g) -Fg, -0CF2C1，-0CF2-CHFC1，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán) 烴基羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，肉桂酰，(C2-C12)-烯基羰基， (C2-C12)-炔基羰基，(C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基， (C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基，(C2-C12)-烯 氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，酰氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)芳烷氧基羰基氧 基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基 氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲?；?，N. N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基， N-(C3-C8)_環(huán)烷基-氨基甲酰，N-(C6-C16)_芳基氨基甲酰，N-(C7-C16)_芳烷基氨基甲酰， N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C6-C16)-芳基氨基甲酰，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C7-C16)-芳烷基氨 基甲酰，N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰，N- ((C6-C12)-芳氧基(Cl-ClO) 烷基)_氨基甲酰，N-((C7-C16)_芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷 基-N-((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((C6-C16)-芳 氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((C7-C16)_芳烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰氧基，N. N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)_芳基氨基甲酰氧基， N- (C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基， N(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)_芳氧基氨基甲酰氧基，N-((Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰 氧基，N-((C6-C12)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基 (Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰氧基，^((1-(10)-烷基4-((06-(12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲 酰氧基，^((1-(10)-烷基4-((07-(16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，氨 基，(C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基，(C2-C12)-烯基 氨基，(C2-C12)-炔基氨基，N- (C6-C12)-芳基氨基，N- (C-C11)-芳烷基氨基，N-烷基-芳 烷基氨基，N-烷基-芳基氨基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N- (Cl-ClO)-烷 基氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氨基，(C6-C12)芳基羰基氨基， (C7-C16)-芳烷基羰基氨基，(C1-C12)-烴基羰基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烴 基羰基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C6-C12)-芳基羰基-N-(Cl-ClO)烷基氨基，(C7-C11)-芳 烷基羰基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán) 烷基羰基氨基(C1-C8)烷基，(C6-C12)-芳基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷 基羰基氨基(C1-C8)-烷基，胺基(Cl-ClO)-烷基，N-(Cl-ClO)烷基氨基(Cl-ClO)-烷 基，N. N-二-(Cl-ClO)-烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C3-C8)環(huán)烷基氨基(Cl-ClO)-烷基， (C1-C12)-烷基巰基，(C1-C12)-烷基亞硫?；?C1-C12)-烴基磺?；?，(C6-C16)-芳 基巰基，(C6-C16)-芳基亞硫?；?，(C6-C12)-芳基硫酰基，(C7-C16)-芳烷基巰基， (C7-C16)-芳烷基亞硫酰基，(C7-C16)-芳烷基硫?；?，氨磺?；?，N-(Cl-ClO)-烷基氨 磺酰基，N. N-二(Cl-ClO)-烷基氨磺?；?，(C3-C8)-環(huán)烷基氨磺酰基，N-(C6_C12)_烷 基氨磺酰基，N- (C7-C16)-芳烷基氨磺?；?，N- (Cl-ClO)-烷基_N_ (C6-C12)-芳基氨 磺?；?，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C7-C16)-芳烷基氨磺酰基，(Cl-ClO)-烷基磺酰胺 基，N-((C1-C10)_烷基)-(Cl-C10)_烷基磺酰胺基，(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基，或 N-((C1-C10)_烷基-(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基；其中芳基或包含一芳基部份的自由基， 可選自芳基上替代自以1-5個(gè)相同的或不同的羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基， (C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷基，(C1-C12)-烷 氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)烷基，(C1-C12)-烷氧基(C1C12)烷氧基，(C6-C12)-芳 氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羥烷基，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基-羰 基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)芳烷基羰基，(C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán) 烷氧基羰基，(C2-C12)-烯氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧 基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧 基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基 氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧 基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲?；?， N. N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲?；琋-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；琋-(C6-C12)-芳基 氨基甲酰，N-(C7-C16)_芳烷基氨基甲酰，^((1-(10)-烷基4-化6-(12)-芳基氨基甲酰，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，N- ((C6-C12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰，N- ((C7-C16)-芳烷氧 基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，^((1-(10)-烷基4-((06-(12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰， N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰，氨基甲酰氧基， N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰氧基，N. N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N-(C3_C8)_環(huán) 烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)_芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-C16)_芳氧基氨基甲酰氧基， N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基，N(Cl-ClO)-烷基 _N_ (C7-C16)-芳 氧基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)_烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C6-C12)_芳氧基 (Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)_芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲 酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰氧基， N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C6-C12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷 基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷基氨基， 二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基，(C3-C12)-烯基氨基，(C3-C12)-炔基氨 基，N-(C6-C12)_芳基氨基，N-(C7-C11)_芳烷基氨基，N-烷基芳烷基氨基，N-烷基芳基氨 基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷基羰 基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氨基，(C6-C12)-芳基羰基氨基，(C7-C16)-烷基羰基氨基， (C1-C12)-烴基羰基-N- (Cl-ClO)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烴基羰基_N_ (Cl-ClO)-烷基氨 基，(C6-C12)-芳基羰基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C7-C11)-芳烷基羰基-N-(Cl-ClO)-烷 基氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氨基(C1-C8)-烷 基，(C6-C12)-芳基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷基羰基氨基(C1-C8)-烷 基，胺基(Cl-ClO)-烷基，N-(Cl-ClO)-烷基氨基(Cl-ClO)烷基，N. N-二-(Cl-ClO)-烷 基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C1-C12)-烷基巰基， (C1-C12)-烷基亞硫?；?C1-C12)-烴基磺?；?，(C6-C12)-芳基巰基，(C6-C12)-芳基 亞硫酰基，(C6-C12)-芳基硫?；?，(C7-C16)-芳烷基巰基，(C7-C16)-芳烷基亞硫?；?，或 (C7-C16)-芳烷基硫酰基；X是0或S ；Q是0，S，NR，，或一化學(xué)鍵；其中，如果Q是化學(xué)鍵，則R4是鹵素，腈，或三氟甲基；或者，如果Q是0，S，或NR，，則R4是氫，(Cl-ClO)-烷基，(C2-C10)-烯基， (C2-C10)-炔基，其中烯基或炔基自由基包含一個(gè)或二個(gè)C-C多鍵；具有化學(xué)式-[CH2] x-CfH(2f+l-g)-Fg的未取代氟烷基，(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧 基-(C1-C4)-烷氧基(C1-C4)-烷基，芳基，雜芳基，(C7-C11)-芳烷基，或具有化學(xué)式的基 團(tuán)Z-[CH2]v-
w-[CH2]t-E (Z)其中，E是雜芳基，(C3-C8)-環(huán)烷基或具有式F所示化學(xué)式的苯基 V 是 0-6， w是0或1， t是0-3，和；R7，R8，R9，R1Q和R11可以相同或不同，可以是氧，商素，氰基，硝基，三氟甲基，(C1-C6)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C1-C6)-烷氧基，-0- [CH2] χ-CfH (2f+l-g) -Fg, -0CF2-C1，-0-CF2-CH FCl, (C1-C6)-烷基巰基，(C1-C6)-羥烷基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-烷 氧基(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基亞硫?；?，(C1-C6)-烴基磺酰基，(C1-C6)-烴基羰基， (C1-C8)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(Cl-CS)-烷基氨基甲?；琋，N-二-(C1-C8)-烷基 氨基甲酰基，或(C7-C11)-芳烷基氨基甲酰，任選為以下基團(tuán)所取代，即氟，氯，溴，三氟甲 基，(C1-C6)-烷氧基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基(C1-C4)-烷基 氨基甲酰基，(C1-C6)-烷基羰基氧基，苯基，苯甲基，苯氧基，芐氧基，NRYRZ其中NRYRZ，其 中Ry和Rz獨(dú)立選自氫，(C1-C12)-烷基，(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷 氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷基，(C3-C10)-環(huán)烷基，(C3-C12)-烯 基，(C3-C12)-炔基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C11)-芳烷基，(C1-C12)-烷氧基，(C7-C12) 芳烷氧基，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán)烴基羰基，(C6-C12)芳基羰基，(C7-C16)-芳 烷基羰基；或者Ry和Rz都是_[CH2]h，其中CH2可為0，S, N-(C1_C4)_烷基羰基亞胺 基，或N-(C1-C4)_烷氧基羰基亞胺基；苯氫硫基，苯磺?；?，苯亞硫?；?，氨磺?；?， N- (C1-C8)-烷基氨磺?；騈，N- 二- (C1-C8)-烷基氨磺?；换蛘逺7和R8，R8和R9，R9 和 R10，或 R10 和 R11 均選自-[CH2]n-或-CH = CH-CH = CH-，其中 CH2 任選為 0，S, SO, S02, 或NRy ;n是3，4或5 ；如果E是雜芳基，則所述基團(tuán)可含1-3個(gè)為R7-R11所定義的取代基，或 者如果E是環(huán)烷基，則所述基團(tuán)可含一個(gè)為R7-R11所定義的取代基；或者當(dāng)Q是NR，，R4是R"，其中R^R"可以相同或不同，具體可以是氫，(C6-C12)-芳 香基，(C7-C11)-芳烷基，(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷 氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷基，(Cl-ClO)-烴基羰基，任選取代的 (C7-C16)-芳烷基羰基，(C6-C12)-芳基羰基；或R’和R"均為_[CH2]h，其中CH2為0，S， N-酰亞氨基或N- (Cl-ClO)-烷氧基羰基亞氨基，h是3-7.R3，R16, R17, R18和R19可以相同或不同，具體為氧，羥基，商素，氰基，三氟甲基，硝基， 羧基，(C1-C20)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán) 烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C12)-烷基， (C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C8)-烷基(C1-C6)-烷氧基， (C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C8)-烷氧基 (C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷氧基，(C6-C12)-芳香基， (C7-C16)-芳烷基，(C7-C16)-芳烯基，(C7-C16)-芳炔基，(C2-C20)-烯基，(C2-C20)-炔 基，(C1-C20)-烷氧基，(C2-C20)-烯氧基，(C2-C20)-炔氧基，視黃氧基，(C1-C20)-烷氧基 (C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C6)-烷 氧基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基，(C1-C16)-羥烷基，(C6-C16)-芳氧基 (C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷氧 基(C1-C6)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C2-C20)-烯 基氧基(C1-C6)-烷基，(C2-C20)-炔基氧基(C1-C6)-烷基，視黃基氧基(C1-C6)-烷 基，-0-[CH2] xCfH(2f+l-g) Fg, -0CF2C1, -0CF2-CHFC1，(C1-C20)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán) 烴基羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，肉桂酰，(C2-C20)-烯基羰基， (C2-C20)-炔基羰基，(C1-C20)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基， (C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C 16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基，(C2-C20)-烯 氧基羰基，視黃基氧基羰基，(C2-C20)-炔氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C6)-烷氧基羰 基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷氧基羰基， (C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰 基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯 基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基 氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基 氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲?；琋，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基， N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；琋，N-雙環(huán)(C3-C8)-烷基氨基甲酰基，N-(Cl-ClO)-烷 基-N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；?，N-((C3-C8)_環(huán)烷基(C1-C6)-烷基)-氨基甲酰， N- (C1-C6)-烷基-N- ((C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷基)_氨基甲酰，N- (+)-脫氫揪酸 基氨基甲酰，N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脫氫揪酸基氨基甲酰，N-(C6-C12)-芳基氨基 甲酰，N-(C7-C16)_芳烷基氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基_N_(C6-C16)-芳基氨基甲酰， N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-((C1_C18)_ 烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，N- ((C6-C16)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰，N- ((C7-C16)-芳烷氧 基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，^((1-(10)-烷基4-((06-(12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰， N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)_ 氨基甲酰；CON(CH2) h，其 中CH2可為0，S，N- (C1-C8)-烷基亞氨基，N- (C3-C8)-環(huán)烷基亞氨基，N- (C3-C8)-環(huán)烷基 (C1-C4)-烷基亞氨基，N- (C6-C12)-芳亞氨基，N- (C7-C16)-芳烷亞氨基，N- (C1-C4)-烷氧 基(C1-C6)-烷基亞氨基，h是3-7 ；具有化學(xué)式R的氨基甲酰氧基其中 Rx和Rv各自獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，芳基或α-氨基酸的α 碳原子的取代基，其中氨基酸是屬于天然L-氨基酸或其D-型異構(gòu)體， s 是 1-5,T是0Η，或NR*R**，R*，R**和R***可以相同或不同，選自于氫，(C6-C12)-芳香基，(C7-C11)-芳烷基，(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(+)-脫氫揪酸基，(C1-C8)-烷氧基 (C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷基， (Cl-ClO)-烷醇基，任選取代(C7-C16)-芳烷醇基，任選取代(C6-C12)-芳醇基；或者R*和 R**均為-[CH2]h，其中CH2可為0，S，SO, S02，N-酰亞氨，N- (Cl-ClO)-烷氧基羰基亞胺基， N-(C1-C8)_烷基亞氨基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基亞氨基，N-(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C4)-烷基亞 氨基，N- (C6-C12)-芳亞氨基，N- (C7-C16)-芳烷亞氨基，N- (C1-C4)-烷氧基(C1-C6)-烷基 亞氨基，h是3-7 ；氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰氧基，N, N-二-(C1-C12)-烷基氨 基甲酰氧基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)_芳基氨基甲酰氧基， N- (C7-cl6)-芳氧基氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基， N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷基)-氨基甲酰 氧基，N-((C6-C12)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基 (Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C6-C12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰 氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基氨基， (C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基，(C3-C12)-烯基氨基， (C3-C12)-炔基氨基，N- (C6-C12)-芳基氨基，N- (C7-C11)-芳烷基氨基，N-烷基-芳烷基氨 基，N-烷基-芳基氨基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基， (C1-C12)-烷醇基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基，(C6-C12)-芳醇基氨基，(C7-C16)-芳烷 醇基氨基，(C1-C12)-烷醇基-N- (Cl-ClO)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基_N_ (Cl-ClO)-烷 基氨基，(C6-C12)-芳醇基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C7-C11)-芳烷醇基-N-(Cl-ClO)-烷 基氨基，(C1-C12)-烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基(C1-C8)-烷基， (C6-C12)-芳醇基氨基(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，胺基 (Cl-ClO)-烷基，N-(Cl-ClO)-烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，N，N-二 -(C1-C10)-烷基氨基 (Cl-ClO)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C1-C20)-烷基巰基，(C1-C20)-烷 基亞硫酰基，(C1-C20)-烴基磺?；?C6-C12)-芳基巰基，(C6-C12)-芳基亞硫?；?， (C6-C12)-芳基硫?；?，(C7-C16)-芳烷基巰基，(C7-C16)-芳烷基亞硫?；?，(C7-C16)-芳 烷基硫?；?C1-C12)-烷基巰基(C1-C6)-烷基，(C1-C12)-烷基亞硫酰基(C1-C6)-烷基， (C1-C12)-烷基硫?；?C1-C6)-烷基，(C6-C12)-芳基巰基(C1-C6)-烷基，(C6-C12)-芳 基亞硫?；?C1-C6)-烷基，(C6-C12)-芳基硫?；?C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷基巰 基(C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷基亞硫?；?C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷基硫?；?(C1-C6)-烷基，氨磺酰基，N-(Cl-ClO)-烷基氨磺酰基，N, N-二 - (C1-C10)-烷基氨磺酰 基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨磺酰基，N-(C6-C12)_芳基氨磺?；?，N-(C7-C16)-芳烷基氨磺酰 基，N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨磺?；琋-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳 烷基氨磺?；?Cl-ClO)-烷基磺酰胺基，N-((C1-C10)_烷基)-(Cl-C10)_烷基磺酰胺 基，(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基，和^(((1-(10)-烷基-化7-(16)-芳烷基磺酰胺基；其中 芳基自由基可為1-5可代分子選自羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C2-C16)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基，(C3-C8)-環(huán) 烷基(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C8)-烷基-(C1-C6)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基 (C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基， (C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷氧基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷 基，(C2-C16)-烯基，(C2-C12)-炔基，(C1-C16)-烷氧基，(C1-C16)-烯氧基，(C1-C12)-烷 氧基(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C8)-烷 氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C6-C12)-芳氧基 (C1-C6)-烷氧基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基，(C1-C8)-羥烷基，(C6-C16)-芳 氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷 氧基(C1-C6)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，-0_[CH2] xCfH(2f+l-g) Fg, -0CF2C1, -0CF2-CHFC1，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán)烴基羰基， (C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，(C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基 (C1-C12)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷 氧基羰基，(C2-C12)-烯氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C6)-烷 氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷氧基羰 基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰 基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯 基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基 氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基 氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲?；?，N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲?；?N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；?，N，N-雙環(huán)(C3-C8)-烷基氨基甲酰基，N-(Cl-ClO)-烷 基-N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；?，N-((C3-C8)_環(huán)烷基(C1-C6)-烷基)氨基甲酰， N-(C1-C6)_烷基-N-((C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷基)氨基甲酰，N_(+)_脫氫揪酸 基氨基甲酰，N-(C1-C6)_烷基-N-(+)_脫氫揪酸基氨基甲酰，N-(C6-C12)_芳基氨基 甲酰，N-(C7-C16)_芳烷基氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N_(C6_C16)-芳基氨基甲酰， N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)_ 芳烷基氨基甲酰，N-((C1_C16)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)氨基甲酰，N-((C6-C16)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰，N-((C7-C16)-芳烷氧 基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((C6-C12)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰， N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，CON (CH2) h，其中 CH2可取代自0，S，N-(C1-C8)_烷基亞氨基，N-(C3-C8)-環(huán)烷基亞氨基，N-(C3_C8)-環(huán)烷 基(C1-C4)-烷基亞氨基，N- (C6-C12)-芳亞氨基，N- (C7-C16)-芳烷亞氨基，N- (C1-C4)-烷 氧基(C1-C6)-烷基亞氨基，h是3-7 ；氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰氧基，N， N- 二- (C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N- (C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲酰氧基，N- (C6-C16)-芳基 氨基甲酰氧基，N- (C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C6-C12)-芳基氨 基甲酰氧基，N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)_芳氧基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷基) 氨基甲酰氧基，N-((C6-C12)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳 烷氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((Cl-ClO)-烷氧基 (Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰氧基，^((1-(10)-烷基4-(化6-(12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰氧基，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基 甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基， (C3-C12)-烯基氨基，(C3-C12)-炔基氨基，N-(C6-C12)-芳基氨基，N-(C7_C11)-芳烷基 氨基，N-烷基-芳烷基氨基，N-烷基-芳基氨基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷 氧基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷醇基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基， (C6-C12)-芳醇基氨基，(C7-C16)-芳烷醇基氨基，(C1-C12)-烷?；?N-(C1-C10)-烷基 氨基，(C3-C8)-環(huán)烷?；?N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C6-C12)-芳?；?N-(Cl-ClO)-烷基 氨基，(C7-C11)-芳烷?；?N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷醇基氨基(C1-C8)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳醇基氨基(C1-C8)-烷基， (C7-C16)-芳烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，胺基(Cl-ClO)-烷基，N-(Cl-ClO)-烷基氨基 (Cl-ClO)-烷基，N，N-二-(Cl-ClO)-烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基 (Cl-ClO)-烷基，(CI-C12)-烷基巰基，(CI-C12)-烷基亞硫?；?，(CI-C12)-烴基磺酰基， (C6-C16)-芳基巰基，(C6-C16)-芳基亞硫?；?C6-C16)-芳基硫?；?，(C7-C16)-芳烷基 巰基，(C7-C16)-芳烷基亞硫酰基，或(C7-C16)-芳烷基硫酰基； 或者上述化合物衍生的生理活性鹽或前藥。
16.權(quán)利要求15的用途，其中 Q和X是氧；A 是-CH2 ； B 是-COOH ； R4是氫； R16是氫； R17是氫； R19是氫；R18是氧，(C1-CJ-烷基，任選地被氟原子取代的(C1-CJ-烷氧基或者(C6-C12)-芳氧 基；及R3是甲基。
17.權(quán)利要求12-16任一項(xiàng)的用途，其中所述小紅細(xì)胞癥與選自如下一組的疾病相關(guān) 慢性疾病、慢性疾病性貧血、缺鐵、功能性缺鐵及缺鐵性貧血。
18.權(quán)利要求12-16任一項(xiàng)的用途，其中所述對(duì)象的血清鐵水平低于60μ g/dL。
19.權(quán)利要求12-16任一項(xiàng)的用途，其中所述對(duì)象的運(yùn)鐵蛋白飽和度水平低于20%或 低于16 %，及再者所述對(duì)象的血清鐵蛋白水平高于200ng/ml、高于300ng/ml或高于400ng/ ml ο
20.權(quán)利要求12-16任一項(xiàng)的用途，其中所述對(duì)象的運(yùn)鐵蛋白飽和度水平低于20%或 低于16%，及再者所述對(duì)象的血清鐵蛋白水平低于200ng/ml、低于150ng/ml、低于IOOng/ ml 或低于 50ng/mlo
21.—種抑制HIF脯氨酰羥化酶活性的雜環(huán)氨基甲酰化合物在制備用于治療或預(yù)防對(duì) 象中的缺鐵的藥物的用途。
22.權(quán)利要求21的用途，其中所述雜環(huán)氨基甲?；衔锸且浑s環(huán)羰基甘氨酸化合物。
23.權(quán)利要求21的用途，其中所述雜環(huán)氨基甲?；衔锸且划愢?3-羰基-氨基-乙酸。
24.權(quán)利要求21的用途，其中所述雜環(huán)氨基甲?；衔锸且皇?Ib)的化合物 其中A是1，2-亞芳基，1，3-亞芳基，1，4-亞芳基；或(C1-C4)-亞烴基，任選為一或二個(gè)鹵 素，氰基，硝基，三氟甲基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-羥烷基，(C1-C6)-烷氧基，-0-[CH2] x-CfH(2f+l-g)鹵素 g，(C1-C6)-氟烷氧基，(C1-C8)-氟烯氧基，(C1-C8)-氟炔氧 基，-0CF2C1, -0-CF2-CHFC1 ； (C1-C6)-烷基巰基，(C1-C6)-烷基亞硫?；?，(C1-C6)-烴 基磺?；?，(C1-C6)-烴基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(C1-C4)_烷基氨基甲 酰基，N, N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基，(C1-C6)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基，苯 基，苯甲基，苯氧基，芐氧基，苯胺基，N-甲基苯胺基，苯氫硫基，苯磺?；?，苯亞硫酰基，氨 磺?；?，N-(C1-C4)_烷基氨磺?；?，N, N-二-(C1-C4)-烷基氨磺?；〈?；或者被取代 的(C6-C12)-芳氧基，(C7-C11)-芳烷氧基，(C6-C12)-芳基，(C7-C11)-芳烷基自由基， 這些用于取代的取代基團(tuán)在芳環(huán)上帶有1-5個(gè)相同的或不同的取代基，所述取代基選自鹵 素，氰基，硝基，三氟甲基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，-0-[CH2]x-CfH(2f+l-g)鹵素 g, -0CF2C1, -0-CF2-CHFC1, (C1-C6)-烷基巰基，(C1-C6)-烷基亞硫?；?C1-C6)-烷基磺 ?；?，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(C1-C4)_烷基氨基甲?；?， 隊(duì)^二-((1義4)-烷基氨基甲?；?C1-C6)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基，氨磺?；?， N- (C1-C4)-烷基氨磺酰基，N，N- 二- (C1-C4)-烷基氨磺?；换蛘逜為-CR5R6, R5和R6各 自獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，芳香基，或者α氨基酸的α-碳原子的 取代基，其中氨基酸是天然L-氨基酸或其D型異構(gòu)體；B是-C02H，-ΝΗ2, -NHS02CF3, 四唑基，咪唑基，3-羥異惡唑 基，-C0NHC0R ‘‘ ‘，-C0NHS0R ‘‘ ‘，C0NHS02R ‘‘‘，其中 R 〃 ‘是芳香基，雜芳基， (C3-C7)-環(huán)烷基，或(C1-C4)-烷基，任選地被(C6-C12)-芳香基單替代，雜芳基，OH, SH, (C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-硫代烷基，(C1-C4)-亞磺酰基，(C1-C4)-磺 ?；?，CF3，Cl，Br, F，I，Ν02, -C00H, (C2-C5)-烷氧基羰基，ΝΗ2，單-(C1-C4-烷基)-氨 基，二 - (C1-C4-烷基)_氨基，或(C1-C4)-全氟代烷基；或者B是C02-G羧基而其中G是 一酒精G-OH的自由基，而其中G選自(C1-C20)-烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C2-C20)-烯基， (C3-C8)-環(huán)烯基，視黃基，(C2-C20)-炔基，(C4-C20)-鏈多烯基，其中所述烯基，環(huán)烯基， 炔基，和鏈多烯基包含一個(gè)或更多的多鍵；(C6-C16)-碳環(huán)芳基，(C7-C16)-碳環(huán)芳烷基，雜 芳基，或雜芳烷基，其中一雜芳基或一雜芳烷基的雜芳基部分包含5或6環(huán)原子；和其中G 的自由基定義是可以替代自一或更多羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C5-C8)-環(huán)烯基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷基，(C2-C12)-烯 基，(C2-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羥烷 基，-0- [CH2] x-CfH (2f+l-g) -Fg, -0CF2C1，-0CF2-CHFC1，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán) 烴基羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，肉桂酰，(C2-C12)-烯基羰基， (C2-C12)-炔基羰基，(C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基， (C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基，(C2-C12)-烯 氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，酰氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)芳烷氧基羰基氧 基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基 氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰基，N. N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲?；?， N-(C3-C8)_環(huán)烷基-氨基甲酰，N-(C6-C16)_芳基氨基甲酰，N-(C7-C16)_芳烷基氨基甲酰， N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C6-C16)-芳基氨基甲酰，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C7-C16)-芳烷基氨 基甲酰，N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰，N- ((C6-C12)-芳氧基(Cl-ClO) 烷基)_氨基甲酰，N-((C7-C16)_芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷 基-N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰，N- (C1-C10)-烷基-N- ((C6-C16)-芳 氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((C7-C16)_芳烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰氧基，N. N-二-(C1-C12)-烷 基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)_芳基氨基甲酰氧基， N- (C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基， N(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)_芳氧基氨基甲酰氧基，N-((Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰 氧基，N-((C6-C12)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基 (Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰氧基，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((C6-C12)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲 酰氧基，^((1-(10)-烷基4-((07-(16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，氨 基，(C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基，(C2-C12)-烯基 氨基，(C2-C12)-炔基氨基，N- (C6-C12)-芳基氨基，N- (C-C11)-芳烷基氨基，N-烷基-芳 烷基氨基，N-烷基-芳基氨基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N- (Cl-ClO)-烷 基氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氨基，(C6-C12)芳基羰基氨基， (C7-C16)-芳烷基羰基氨基，(C1-C12)-烴基羰基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烴 基羰基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C6-C12)-芳基羰基-N-(Cl-ClO)烷基氨基，(C7-C11)-芳 烷基羰基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán) 烷基羰基氨基(C1-C8)烷基，(C6-C12)-芳基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷 基羰基氨基(C1-C8)-烷基，胺基(Cl-ClO)-烷基，N-(Cl-ClO)烷基氨基(Cl-ClO)-烷 基，N. N-二-(Cl-ClO)-烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C3-C8)環(huán)烷基氨基(Cl-ClO)-烷基， (C1-C12)-烷基巰基，(C1-C12)-烷基亞硫酰基，(C1-C12)-烴基磺?；?，(C6-C16)-芳 基巰基，(C6-C16)-芳基亞硫酰基，(C6-C12)-芳基硫?；?，(C7-C16)-芳烷基巰基， (C7-C16)-芳烷基亞硫?；?，(C7-C16)-芳烷基硫酰基，氨磺酰基，N-(Cl-ClO)-烷基氨 磺?；?，N. N-二(Cl-ClO)-烷基氨磺?；?，(C3-C8)-環(huán)烷基氨磺酰基，N-(C6_C12)_烷 基氨磺?；琋- (C7-C16)-芳烷基氨磺?；琋- (Cl-ClO)-烷基_N_ (C6-C12)-芳基氨 磺?；?，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C7-C16)-芳烷基氨磺?；?Cl-ClO)-烷基磺酰胺基，N-((C1-C10)_烷基)-(Cl-C10)_烷基磺酰胺基，(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基，或 N-((C1-C10)_烷基-(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基；其中芳基或包含一芳基部份的自由基， 可選自芳基上替代自以1-5個(gè)相同的或不同的羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基， (C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷基，(C1-C12)-烷 氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)烷基，(C1-C12)-烷氧基(C1C12)烷氧基，(C6-C12)-芳 氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羥烷基，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基-羰 基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)芳烷基羰基，(C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán) 烷氧基羰基，(C2-C12)-烯氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧 基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧 基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基 氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧 基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰基， N. N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲酰基，N-(C6-C12)-芳基 氨基甲酰，N-(C7-C16)_芳烷基氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲 酰，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，N- ((C6-C12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰，N- ((C7-C16)-芳烷氧 基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C6-C12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰， N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰，氨基甲酰氧基， N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰氧基，N. N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N-(C3_C8)_環(huán) 烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)_芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-C16)_芳氧基氨基甲酰氧基， N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C6-C12)_ 芳基氨基甲酰氧基，N(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳 氧基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)_烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C6-C12)_芳氧基 (Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲 酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰氧基， N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C6-C12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷 基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷基氨基， 二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基，(C3-C12)-烯基氨基，(C3-C12)-炔基氨 基，N-(C6-C12)_芳基氨基，N-(C7-C11)_芳烷基氨基，N-烷基芳烷基氨基，N-烷基芳基氨 基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷基羰 基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氨基，(C6-C12)-芳基羰基氨基，(C7-C16)-烷基羰基氨基， (C1-C12)-烴基羰基-N- (Cl-ClO)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烴基羰基_N_ (Cl-ClO)-烷基氨 基，(C6-C12)-芳基羰基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C7-C11)-芳烷基羰基-N-(Cl-ClO)-烷 基氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氨基(C1-C8)-烷 基，(C6-C12)-芳基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷基羰基氨基(C1-C8)-烷 基，胺基(Cl-ClO)-烷基，N-(Cl-ClO)-烷基氨基(Cl-ClO)烷基，N. N-二-(Cl-ClO)-烷 基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C1-C12)-烷基巰基，(C1-C12)-烷基亞硫?；?，(C1-C12)-烴基磺?；?，(C6-C12)-芳基巰基，(C6-C12)-芳基 亞硫酰基，(C6-C12)-芳基硫酰基，(C7-C16)-芳烷基巰基，(C7-C16)-芳烷基亞硫酰基，或 (C7-C16)-芳烷基硫酰基；X是0或S ；Q是0，S，NR，，或一化學(xué)鍵；其中，如果Q是化學(xué)鍵，則R4是鹵素，腈，或三氟甲基；或者，如果Q是0，S，或NR，，則R4是氫，(Cl-ClO)-烷基，(C2-C10)-烯基， (C2-C10)-炔基，其中烯基或炔基自由基包含一個(gè)或二個(gè)C-C多鍵；具有化學(xué)式-[CH2] x-CfH(2f+l-g)-Fg的未取代氟烷基，(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧 基-(C1-C4)-烷氧基(C1-C4)-烷基，芳基，雜芳基，(C7-C11)-芳烷基，或具有化學(xué)式的基 團(tuán)Z-[CH2]v-
w-[CH2]t-E (Z)其中，E是雜芳基，(C3-C8)-環(huán)烷基或具有式F所示化學(xué)式的苯基 ν 是 0-6， w是0或1， t是0-3，和；R7，R8，R9，R1Q和R11可以相同或不同，可以是氧，商素，氰基，硝基，三氟甲基，(C1-C6)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C1-C6)-烷氧基，-0- [CH2] χ-CfH (2f+l-g) -Fg, -0CF2-C1，-0-CF2-CH FCl, (C1-C6)-烷基巰基，(C1-C6)-羥烷基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-烷 氧基(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基亞硫酰基，(C1-C6)-烴基磺?；?，(C1-C6)-烴基羰基， (C1-C8)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(Cl-CS)-烷基氨基甲?；琋，N-二-(C1-C8)-烷基 氨基甲?；?，或(C7-C11)-芳烷基氨基甲酰，任選為以下基團(tuán)所取代，即氟，氯，溴，三氟甲 基，(C1-C6)-烷氧基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；?，N-(C3-C8)_環(huán)烷基(C1-C4)-烷基 氨基甲酰基，(C1-C6)-烷基羰基氧基，苯基，苯甲基，苯氧基，芐氧基，NRYRZ其中NRYRZ，其 中Ry和Rz獨(dú)立選自氫，(C1-C12)-烷基，(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷 氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷基，(C3-C10)-環(huán)烷基，(C3-C12)-烯 基，(C3-C12)-炔基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C11)-芳烷基，(C1-C12)-烷氧基，(C7-C12) 芳烷氧基，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán)烴基羰基，(C6-C12)芳基羰基，(C7-C16)-芳 烷基羰基；或者Ry和Rz都是_[CH2]h，其中CH2可為0，S, N-(C1_C4)_烷基羰基亞胺 基，或N-(C1-C4)_烷氧基羰基亞胺基；苯氫硫基，苯磺?；絹喠蝓；?，氨磺?；?， N- (C1-C8)-烷基氨磺酰基，或N，N- 二- (C1-C8)-烷基氨磺?；?；或者R7和R8，R8和R9，R9 和 R10，或 R10 和 R11 均選自-[CH2]n-或-CH = CH-CH = CH-，其中 CH2 任選為 0，S, SO, S02, 或NRy ;n是3，4或5 ；如果E是雜芳基，則所述基團(tuán)可含1-3個(gè)為R7-R11所定義的取代基，或 者如果E是環(huán)烷基，則所述基團(tuán)可含一個(gè)為R7-R11所定義的取代基；或者當(dāng)Q是NR，，R4是R"，其中R^R"可以相同或不同，具體可以是氫，(C6-C12)-芳香基，(C7-C11)-芳烷基，(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷 氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷基，(Cl-ClO)-烴基羰基，任選取代的 (C7-C16)-芳烷基羰基，(C6-C12)-芳基羰基；或R’和R"均為_[CH2]h，其中CH2為0，S， N-酰亞氨基或N- (Cl-ClO)-烷氧基羰基亞氨基，h是3-7.R3，R16, R17, R18和R19可以相同或不同，具體為氧，羥基，商素，氰基，三氟甲基，硝基， 羧基，(C1-C20)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán) 烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C12)-烷基， (C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C8)-烷基(C1-C6)-烷氧基， (C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C8)-烷氧基 (C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷氧基，(C6-C12)-芳香基， (C7-C16)-芳烷基，(C7-C16)-芳烯基，(C7-C16)-芳炔基，(C2-C20)-烯基，(C2-C20)-炔 基，(C1-C20)-烷氧基，(C2-C20)-烯氧基，(C2-C20)-炔氧基，視黃氧基，(C1-C20)-烷氧基 (C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C8)-烷氧 基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C6)-烷 氧基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基，(C1-C16)-羥烷基，(C6-C16)-芳氧基 (C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷氧 基(C1-C6)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C2-C20)-烯 基氧基(C1-C6)-烷基，(C2-C20)-炔基氧基(C1-C6)-烷基，視黃基氧基(C1-C6)-烷 基，-0-[CH2] xCfH(2f+l-g) Fg, -0CF2C1, -0CF2-CHFC1，(C1-C20)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán) 烴基羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，肉桂酰，(C2-C20)-烯基羰基， (C2-C20)-炔基羰基，(C1-C20)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基， (C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基，(C2-C20)-烯 氧基羰基，視黃基氧基羰基，(C2-C20)-炔氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C6)-烷氧基羰 基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷氧基羰基， (C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰 基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯 基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基 氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基 氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲?；?，N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲?；?N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；?，N，N-雙環(huán)(C3-C8)-烷基氨基甲?；?，N-(Cl-ClO)-烷 基-N- (C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲酰基，N-((C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷基)_氨基甲酰， N- (C1-C6)-烷基-N- ((C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷基)_氨基甲酰，N- (+)-脫氫揪酸 基氨基甲酰，N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脫氫揪酸基氨基甲酰，N-(C6-C12)-芳基氨基 甲酰，N-(C7-C16)_芳烷基氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基_N_(C6-C16)-芳基氨基甲酰， N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-((C1_C18)_ 烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，N- ((C6-C16)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰，N- ((C7-C16)-芳烷氧 基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，^((1-(10)-烷基4-((06-(12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，23N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)_ 氨基甲酰；CON(CH2) h，其 中CH2可為0，S，N- (C1-C8)-烷基亞氨基，N- (C3-C8)-環(huán)烷基亞氨基，N- (C3-C8)-環(huán)烷基 (C1-C4)-烷基亞氨基，N- (C6-C12)-芳亞氨基，N- (C7-C16)-芳烷亞氨基，N- (C1-C4)-烷氧 基(C1-C6)-烷基亞氨基，h是3-7 ；具有化學(xué)式R的氨基甲酰氧基 其中Rx和Rv各自獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，芳基或α-氨基酸的α 碳原子的取代基，其中氨基酸是屬于天然L-氨基酸或其D-型異構(gòu)體，s 是 1-5,T是0Η，或NR*R**，R*，R**和R***可以相同或不同，選自于氫，(C6-C12)-芳香基， (C7-C11)-芳烷基，(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(+)-脫氫揪酸基，(C1-C8)-烷氧基 (C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷基， (Cl-ClO)-烷醇基，任選取代(C7-C16)-芳烷醇基，任選取代(C6-C12)-芳醇基；或者R*和 均為-[CH2]h，其中CH2可為0，S，SO, S02，N-酰亞氨，N-(C1-C10)-烷氧基羰基亞胺 基，N- (C1-C8)-烷基亞氨基，N- (C3-C8)-環(huán)烷基亞氨基，N- (C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C4)-烷基 亞氨基，N- (C6-C12)-芳亞氨基，N- (C7-C16)-芳烷亞氨基，N- (C1-C4)-烷氧基(C1-C6)-烷 基亞氨基，h是3-7 ；氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰氧基，N, N-二-(C1-C12)-烷基氨 基甲酰氧基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)_芳基氨基甲酰氧基， N- (C7-cl6)-芳氧基氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基， N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-((Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰 氧基，N-((C6-C12)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基 (Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C6-C12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰 氧基，^((1-(10)-烷基4-((07-(16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基氨基， (C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基，(C3-C12)-烯基氨基， (C3-C12)-炔基氨基，N- (C6-C12)-芳基氨基，N- (C7-C11)-芳烷基氨基，N-烷基-芳烷基氨 基，N-烷基-芳基氨基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基， (C1-C12)-烷醇基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基，(C6-C12)-芳醇基氨基，(C7-C16)-芳烷 醇基氨基，(C1-C12)-烷醇基-N- (Cl-ClO)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基_N_ (Cl-ClO)-烷 基氨基，(C6-C12)-芳醇基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C7-C11)-芳烷醇基-N-(Cl-ClO)-烷 基氨基，(C1-C12)-烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基(C1-C8)-烷基， (C6-C12)-芳醇基氨基(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，胺基 (Cl-ClO)-烷基，N-(Cl-ClO)-烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，N，N-二 -(C1-C10)-烷基氨基 (Cl-ClO)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C1-C20)-烷基巰基，(C1-C20)-烷 基亞硫?；?，(C1-C20)-烴基磺?；?，(C6-C12)-芳基巰基，(C6-C12)-芳基亞硫?；?，(C6-C12)-芳基硫酰基，(C7-C16)-芳烷基巰基，(C7-C16)-芳烷基亞硫酰基，(C7-C16)-芳 烷基硫酰基，(C1-C12)-烷基巰基(C1-C6)-烷基，(C1-C12)-烷基亞硫?；?C1-C6)-烷基， (C1-C12)-烷基硫酰基(C1-C6)-烷基，(C6-C12)-芳基巰基(C1-C6)-烷基，(C6-C12)-芳 基亞硫?；?C1-C6)-烷基，(C6-C12)-芳基硫酰基(C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷基巰 基(C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷基亞硫?；?C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷基硫?；?(C1-C6)-烷基，氨磺?；琋-(Cl-ClO)-烷基氨磺?；?，N, N-二 - (C1-C10)-烷基氨磺酰 基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨磺?；?，N-(C6-C12)_芳基氨磺?；琋-(C7-C16)-芳烷基氨磺酰 基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C6-C12)-芳基氨磺酰基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C7-C16)-芳 烷基氨磺酰基，(Cl-ClO)-烷基磺酰胺基，N-((C1-C10)_烷基)-(Cl-C10)_烷基磺酰胺 基，(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基，和N- ((Cl-ClO)-烷基-(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基；其中 芳基自由基可為1-5可代分子選自羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C2-C16)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基，(C3-C8)-環(huán) 烷基(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基 (C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C8)-烷基-(C1-C6)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基 (C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基， (C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷氧基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷 基，(C2-C16)-烯基，(C2-C12)-炔基，(C1-C16)-烷氧基，(C1-C16)-烯氧基，(C1-C12)-烷 氧基(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C8)-烷 氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C6-C12)-芳氧基 (C1-C6)-烷氧基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基，(C1-C8)-羥烷基，(C6-C16)-芳 氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷 氧基(C1-C6)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，-0_[CH2] xCfH(2f+l-g) Fg, -0CF2C1, -0CF2-CHFC1，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán)烴基羰基， (C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，(C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基 (C1-C12)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷 氧基羰基，(C2-C12)-烯氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C6)-烷 氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷氧基羰 基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰 基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯 基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基 氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基 氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲?；?， N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；?，N，N-雙環(huán)(C3-C8)-烷基氨基甲?；?，N-(Cl-ClO)-烷 基-N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；?，N-((C3-C8)_環(huán)烷基(C1-C6)-烷基)氨基甲酰， N-(C1-C6)_烷基-N-((C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷基)氨基甲酰，N_(+)_脫氫揪酸 基氨基甲酰，N-(C1-C6)_烷基-N-(+)_脫氫揪酸基氨基甲酰，N-(C6-C12)_芳基氨基 甲酰，N-(C7-C16)_芳烷基氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰， N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-((C1-C16)-烷氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰，N-((C6-C16)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰，N-((C7-C16)-芳烷氧 基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((C6-C12)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰， N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，CON(CH2) h，其中 CH2可取代自0，S，N-(C1-C8)_烷基亞氨基，N-(C3-C8)-環(huán)烷基亞氨基，N-(C3_C8)-環(huán)烷 基(C1-C4)-烷基亞氨基，N- (C6-C12)-芳亞氨基，N- (C7-C16)-芳烷亞氨基，N- (C1-C4)-烷 氧基(C1-C6)-烷基亞氨基，h是3-7 ；氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰氧基，N， N- 二- (C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N- (C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲酰氧基，N- (C6-C16)-芳基 氨基甲酰氧基，N- (C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C6-C12)-芳基氨 基甲酰氧基，N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷基) 氨基甲酰氧基，N-((C6-C12)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳 烷氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((Cl-ClO)-烷氧基 (Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰氧基，^((1-(10)-烷基4-(化6-(12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷 基)氨基甲酰氧基，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基 甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基， (C3-C12)-烯基氨基，(C3-C12)-炔基氨基，N-(C6-C12)-芳基氨基，N-(C7_C11)-芳烷基 氨基，N-烷基-芳烷基氨基，N-烷基-芳基氨基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷 氧基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷醇基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基， (C6-C12)-芳醇基氨基，(C7-C16)-芳烷醇基氨基，(C1-C12)-烷?；?N-(C1-C10)-烷基 氨基，(C3-C8)-環(huán)烷?；?N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C6-C12)-芳?；?N-(Cl-ClO)-烷基 氨基，(C7-C11)-芳烷?；?N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷醇基氨基(C1-C8)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳醇基氨基(C1-C8)-烷基， (C7-C16)-芳烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，胺基(Cl-ClO)-烷基，N-(Cl-ClO)-烷基氨基 (Cl-ClO)-烷基，N，N-二-(Cl-ClO)-烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基 (Cl-ClO)-烷基，(C1-C12)-烷基巰基，(C1-C12)-烷基亞硫酰基，(C1-C12)-烴基磺酰基， (C6-C16)-芳基巰基，(C6-C16)-芳基亞硫?；?，(C6-C16)-芳基硫酰基，(C7-C16)-芳烷基 巰基，(C7-C16)-芳烷基亞硫?；?，或(C7-C16)-芳烷基硫?；?； 或者上述化合物衍生的生理活性鹽或前藥。
25.權(quán)利要求24的用途，其中 Q和X是氧； A 是-CH2 ； B 是-COOH ； R4是氫； R16是氫； R17是氫； R19是氫；R18是氧，(C1-CJ-烷基，任選地被氟原子取代的(C1-CJ-烷氧基或者(C6-C12)-芳氧 基；及R3是甲基。
26.權(quán)利要求21-25任一項(xiàng)的用途，其中所述缺鐵是功能性缺鐵；是與貧血相關(guān)；是與 選自如下一組的疾病相關(guān)炎癥、感染、免疫缺陷疾病及腫瘤疾病；或是與選自如下一組的 疾病相關(guān)慢性疾病性貧血、缺鐵性貧血及小紅細(xì)胞性貧血。
27.權(quán)利要求21-25任一項(xiàng)的用途，其中所述對(duì)象的血清鐵水平低于60μ g/dL。
28.權(quán)利要求21-25任一項(xiàng)的用途，其中所述對(duì)象的運(yùn)鐵蛋白飽和度水平低于20%或 低于16 %，及再者所述對(duì)象的血清鐵蛋白水平高于200ng/ml、高于300ng/ml或高于400ng/ ml ο
29.權(quán)利要求21-25任一項(xiàng)的用途，其中所述對(duì)象的運(yùn)鐵蛋白飽和度水平低于20%或 低于16%，及再者所述對(duì)象的血清鐵蛋白水平低于200ng/ml、低于150ng/ml、低于IOOng/ ml 或低于 50ng/mlo
30.一種抑制HIF脯氨酰羥化酶活性的雜環(huán)氨基甲?；衔镌谥苽溆糜诮档蛯?duì)象中海 帕西啶的表達(dá)的藥物的用途。
31.權(quán)利要求30的用途，其中所述雜環(huán)氨基甲?；衔锸且浑s環(huán)羰基甘氨酸化合物。
32.權(quán)利要求30的用途，其中所述雜環(huán)氨基甲酰化合物是一異喹啉-3-羰基-氨基-乙酸。
33.權(quán)利要求30的用途，其中所述雜環(huán)氨基甲?；衔锸且皇?Ib)的化合物 其中A是1，2-亞芳基，1，3-亞芳基，1，4-亞芳基；或(C1-C4)-亞烴基，任選為一或二個(gè)鹵 素，氰基，硝基，三氟甲基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-羥烷基，(C1-C6)-烷氧基，-0-[CH2] x-CfH(2f+l-g)鹵素 g，(C1-C6)-氟烷氧基，(C1-C8)-氟烯氧基，(C1-C8)-氟炔氧 基，-0CF2C1, -0-CF2-CHFC1 ； (C1-C6)-烷基巰基，(C1-C6)-烷基亞硫?；?C1-C6)-烴 基磺?；?，(C1-C6)-烴基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(C1-C4)_烷基氨基甲 酰基，N, N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲?；?，(C1-C6)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基，苯 基，苯甲基，苯氧基，芐氧基，苯胺基，N-甲基苯胺基，苯氫硫基，苯磺酰基，苯亞硫酰基，氨 磺?；?，N-(C1-C4)_烷基氨磺?；?，N, N-二-(C1-C4)-烷基氨磺?；〈?；或者被取代 的(C6-C12)-芳氧基，(C7-C11)-芳烷氧基，(C6-C12)-芳基，(C7-C11)-芳烷基自由基， 這些用于取代的取代基團(tuán)在芳環(huán)上帶有1-5個(gè)相同的或不同的取代基，所述取代基選自鹵 素，氰基，硝基，三氟甲基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，-0-[CH2]x-CfH(2f+l-g)鹵素 g, -0CF2C1, -0-CF2-CHFC1, (C1-C6)-烷基巰基，(C1-C6)-烷基亞硫?；?C1-C6)-烷基磺 ?；?C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(C1-C4)_烷基氨基甲?；?， 隊(duì)^二-((1義4)-烷基氨基甲酰基，(C1-C6)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基，氨磺?；?， N- (C1-C4)-烷基氨磺?；琋，N- 二- (C1-C4)-烷基氨磺酰基；或者A為-CR5R6, R5和R6各 自獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，芳香基，或者α氨基酸的α-碳原子的取代基，其中氨基酸是天然L-氨基酸或其D型異構(gòu)體；B是-C02H，-NH2，-NHS02CF3， 四唑基，咪唑基，3-羥異惡唑 基，-C0NHC0R ‘‘ ‘，-C0NHS0R ‘‘ ‘，C0NHS02R ‘‘‘，其中 R 〃 ‘是芳香基，雜芳基， (C3-C7)-環(huán)烷基，或(C1-C4)-烷基，任選地被(C6-C12)-芳香基單替代，雜芳基，OH, SH, (C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-硫代烷基，(C1-C4)-亞磺?；?，(C1-C4)-磺 酰基，CF3，Cl，Br, F，I，N02, -C00H, (C2-C5)-烷氧基羰基，NH2，單-(C1-C4-烷基)-氨 基，二 - (C1-C4-烷基)_氨基，或(C1-C4)-全氟代烷基；或者B是C02-G羧基而其中G是 一酒精G-OH的自由基，而其中G選自(C1-C20)-烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C2-C20)-烯基， (C3-C8)-環(huán)烯基，視黃基，(C2-C20)-炔基，(C4-C20)-鏈多烯基，其中所述烯基，環(huán)烯基， 炔基，和鏈多烯基包含一個(gè)或更多的多鍵；(C6-C16)-碳環(huán)芳基，(C7-C16)-碳環(huán)芳烷基，雜 芳基，或雜芳烷基，其中一雜芳基或一雜芳烷基的雜芳基部分包含5或6環(huán)原子；和其中G 的自由基定義是可以替代自一或更多羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C5-C8)-環(huán)烯基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷基，(C2-C12)-烯 基，(C2-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷 氧基-(C1-C12)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羥烷 基，-0- [CH2] x-CfH (2f+l-g) -Fg, -0CF2C1，-0CF2-CHFC1，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán) 烴基羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，肉桂酰，(C2-C12)-烯基羰基， (C2-C12)-炔基羰基，(C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基， (C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基，(C2-C12)-烯 氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，酰氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)芳烷氧基羰基氧 基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基 氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰基，N. N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲?；?， N-(C3-C8)_環(huán)烷基-氨基甲酰，N-(C6-C16)_芳基氨基甲酰，N-(C7-C16)_芳烷基氨基甲酰， N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C6-C16)-芳基氨基甲酰，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C7-C16)-芳烷基氨 基甲酰，N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰，N- ((C6-C12)-芳氧基(Cl-ClO) 烷基)_氨基甲酰，N-((C7-C16)_芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷 基-N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，N- (C1-C10)-烷基-N- ((C6-C16)-芳 氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((C7-C16)_芳烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，氨基甲酰氧基，N- (C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N. N- 二- (C1-C12)-烷 基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)_芳基氨基甲酰氧基， N- (C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基， N(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)_芳氧基氨基甲酰氧基，N-((Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰 氧基，N-((C6-C12)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基 (Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰氧基，^((1-(10)-烷基4-((06-(12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲 酰氧基，^((1-(10)-烷基4-((07-(16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，氨 基，(C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基，(C2-C12)-烯基 氨基，(C2-C12)-炔基氨基，N- (C6-C12)-芳基氨基，N- (C-C11)-芳烷基氨基，N-烷基-芳烷基氨基，N-烷基-芳基氨基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N- (Cl-ClO)-烷 基氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氨基，(C6-C12)芳基羰基氨基， (C7-C16)-芳烷基羰基氨基，(C1-C12)-烴基羰基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烴 基羰基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C6-C12)-芳基羰基-N-(Cl-ClO)烷基氨基，(C7-C11)-芳 烷基羰基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán) 烷基羰基氨基(C1-C8)烷基，(C6-C12)-芳基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷 基羰基氨基(C1-C8)-烷基，胺基(Cl-ClO)-烷基，N-(Cl-ClO)烷基氨基(Cl-ClO)-烷 基，N. N-二-(Cl-ClO)-烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C3-C8)環(huán)烷基氨基(Cl-ClO)-烷基， (C1-C12)-烷基巰基，(C1-C12)-烷基亞硫酰基，(C1-C12)-烴基磺?；?，(C6-C16)-芳 基巰基，(C6-C16)-芳基亞硫?；?C6-C12)-芳基硫?；?，(C7-C16)-芳烷基巰基， (C7-C16)-芳烷基亞硫?；?，(C7-C16)-芳烷基硫酰基，氨磺?；琋-(Cl-ClO)-烷基氨 磺?；?，N. N-二(Cl-ClO)-烷基氨磺?；?，(C3-C8)-環(huán)烷基氨磺酰基，N-(C6_C12)_烷 基氨磺酰基，N- (C7-C16)-芳烷基氨磺?；?，N- (Cl-ClO)-烷基_N_ (C6-C12)-芳基氨 磺?；琋- (Cl-ClO)-烷基-N- (C7-C16)-芳烷基氨磺酰基，(Cl-ClO)-烷基磺酰胺 基，N-((C1-C10)_烷基)-(Cl-C10)_烷基磺酰胺基，(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基，或 N-((C1-C10)_烷基-(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基；其中芳基或包含一芳基部份的自由基， 可選自芳基上替代自以1-5個(gè)相同的或不同的羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基， (C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷基，(C1-C12)-烷 氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)烷基，(C1-C12)-烷氧基(C1C12)烷氧基，(C6-C12)-芳 氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羥烷基，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基-羰 基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)芳烷基羰基，(C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán) 烷氧基羰基，(C2-C12)-烯氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧 基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧 基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基 氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧 基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲?；?， N. N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲?；?，N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；?，N-(C6-C12)-芳基 氨基甲酰，N-(C7-C16)_芳烷基氨基甲酰，^((1-(10)-烷基4-化6-(12)-芳基氨基甲 酰，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，N- ((C6-C12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰，N- ((C7-C16)-芳烷氧 基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，^((1-(10)-烷基4-((06-(12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰， N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰，氨基甲酰氧基， N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰氧基，N. N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N-(C3_C8)_環(huán) 烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)_芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-C16)_芳氧基氨基甲酰氧基， N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C6-C12)_ 芳基氨基甲酰氧基，N(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳 氧基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)_烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C6-C12)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)_芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲 酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰氧基， N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C6-C12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷 基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷基氨基， 二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基，(C3-C12)-烯基氨基，(C3-C12)-炔基氨 基，N-(C6-C12)_芳基氨基，N-(C7-C11)_芳烷基氨基，N-烷基芳烷基氨基，N-烷基芳基氨 基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷基羰 基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氨基，(C6-C12)-芳基羰基氨基，(C7-C16)-烷基羰基氨基， (C1-C12)-烴基羰基-N- (Cl-ClO)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烴基羰基_N_ (Cl-ClO)-烷基氨 基，(C6-C12)-芳基羰基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C7-C11)-芳烷基羰基-N-(Cl-ClO)-烷 基氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氨基(C1-C8)-烷 基，(C6-C12)-芳基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷基羰基氨基(C1-C8)-烷 基，胺基(Cl-ClO)-烷基，N-(Cl-ClO)-烷基氨基(Cl-ClO)烷基，N. N-二-(Cl-ClO)-烷 基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C1-C12)-烷基巰基， (C1-C12)-烷基亞硫?；?，(C1-C12)-烴基磺?；?，(C6-C12)-芳基巰基，(C6-C12)-芳基 亞硫酰基，(C6-C12)-芳基硫?；?，(C7-C16)-芳烷基巰基，(C7-C16)-芳烷基亞硫酰基，或 (C7-C16)-芳烷基硫酰基；X是0或S ；Q是0，S，NR，，或一化學(xué)鍵；其中，如果Q是化學(xué)鍵，則R4是鹵素，腈，或三氟甲基；或者，如果Q是0，S，或NR，，則R4是氫，(Cl-ClO)-烷基，(C2-C10)-烯基， (C2-C10)-炔基，其中烯基或炔基自由基包含一個(gè)或二個(gè)C-C多鍵；具有化學(xué)式-[CH2] x-CfH(2f+l-g)-Fg的未取代氟烷基，(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧 基-(C1-C4)-烷氧基(C1-C4)-烷基，芳基，雜芳基，(C7-C11)-芳烷基，或具有化學(xué)式的基 團(tuán)Z-[CH2]v-
w-[CH2]t-E (Z)其中，E是雜芳基，(C3-C8)-環(huán)烷基或具有式F所示化學(xué)式的苯基 ν 是 0-6， w是0或1， t是0-3，和；R7，R8，R9，R1Q和R11可以相同或不同，可以是氧，商素，氰基，硝基，三氟甲基，(C1-C6)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C1-C6)-烷氧基，-0- [CH2] χ-CfH (2f+l-g) -Fg, -0CF2-C1，-0-CF2-CH FCl, (C1-C6)-烷基巰基，(C1-C6)-羥烷基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-烷 氧基(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基亞硫酰基，(C1-C6)-烴基磺酰基，(C1-C6)-烴基羰基， (C1-C8)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(Cl-CS)-烷基氨基甲?；?，N，N-二-(C1-C8)-烷基氨基甲?；?，或(C7-C11)-芳烷基氨基甲酰，任選為以下基團(tuán)所取代，即氟，氯，溴，三氟甲 基，(C1-C6)-烷氧基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基(C1-C4)-烷基 氨基甲酰基，(C1-C6)-烷基羰基氧基，苯基，苯甲基，苯氧基，芐氧基，NRYRZ其中NRYRZ，其 中Ry和Rz獨(dú)立選自氫，(C1-C12)-烷基，(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷 氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷基，(C3-C10)-環(huán)烷基，(C3-C12)-烯 基，(C3-C12)-炔基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C11)-芳烷基，(C1-C12)-烷氧基，(C7-C12) 芳烷氧基，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán)烴基羰基，(C6-C12)芳基羰基，(C7-C16)-芳 烷基羰基；或者Ry和Rz都是_[CH2]h，其中CH2可為0，S, N-(C1_C4)_烷基羰基亞胺 基，或N-(C1-C4)_烷氧基羰基亞胺基；苯氫硫基，苯磺酰基，苯亞硫?；被酋；?， N- (C1-C8)-烷基氨磺?；?，或N，N- 二- (C1-C8)-烷基氨磺?；换蛘逺7和R8，R8和R9，R9 和 R10，或 R10 和 R11 均選自-[CH2]n-或-CH = CH-CH = CH-，其中 CH2 任選為 0，S, SO, S02, 或NRy ;n是3，4或5 ；如果E是雜芳基，則所述基團(tuán)可含1-3個(gè)為R7-R11所定義的取代基，或 者如果E是環(huán)烷基，則所述基團(tuán)可含一個(gè)為R7-R11所定義的取代基；或者當(dāng)Q是NR，，R4是R"，其中R^R"可以相同或不同，具體可以是氫，(C6-C12)-芳 香基，(C7-C11)-芳烷基，(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷 氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷基，(Cl-ClO)-烴基羰基，任選取代的 (C7-C16)-芳烷基羰基，(C6-C12)-芳基羰基；或R’和R"均為_[CH2]h，其中CH2為0，S， N-酰亞氨基或N- (Cl-ClO)-烷氧基羰基亞氨基，h是3-7.R3，R16, R17, R18和R19可以相同或不同，具體為氧，羥基，商素，氰基，三氟甲基，硝基， 羧基，(C1-C20)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán) 烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C12)-烷基， (C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C8)-烷基(C1-C6)-烷氧基， (C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C8)-烷氧基 (C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷氧基，(C6-C12)-芳香基， (C7-C16)-芳烷基，(C7-C16)-芳烯基，(C7-C16)-芳炔基，(C2-C20)-烯基，(C2-C20)-炔 基，(C1-C20)-烷氧基，(C2-C20)-烯氧基，(C2-C20)-炔氧基，視黃氧基，(C1-C20)-烷氧基 (C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C8)-烷氧 基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C6)-烷 氧基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基，(C1-C16)-羥烷基，(C6-C16)-芳氧基 (C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷氧 基(C1-C6)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C2-C20)-烯 基氧基(C1-C6)-烷基，(C2-C20)-炔基氧基(C1-C6)-烷基，視黃基氧基(C1-C6)-烷 基，-0- [CH2] xCfH (2f+l-g) Fg, -0CF2C1, -0CF2-CHFC1，(C1-C20)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán) 烴基羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，肉桂酰，(C2-C20)-烯基羰基， (C2-C20)-炔基羰基，(C1-C20)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基， (C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基，(C2-C20)-烯 氧基羰基，視黃基氧基羰基，(C2-C20)-炔氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C6)-烷氧基羰 基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷氧基羰基， (C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯 基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基 氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基 氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲?；?，N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲?；?N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；?，N，N-雙環(huán)(C3-C8)-烷基氨基甲?；?，N-(Cl-ClO)-烷 基-N- (C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲?；?，N-((C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷基)_氨基甲酰， N- (C1-C6)-烷基-N- ((C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷基)_氨基甲酰，N- (+)-脫氫揪酸 基氨基甲酰，N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脫氫揪酸基氨基甲酰，N-(C6-C12)-芳基氨基 甲酰，N-(C7-C16)_芳烷基氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰， N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-((C1_C18)_ 烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，N- ((C6-C16)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰，N- ((C7-C16)-芳烷氧 基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，^((1-(10)-烷基4-((06-(12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰， N-(Cl-ClO)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)_ 氨基甲酰；CON(CH2)h，其 中CH2可為0，S，N- (C1-C8)-烷基亞氨基，N- (C3-C8)-環(huán)烷基亞氨基，N- (C3-C8)-環(huán)烷基 (C1-C4)-烷基亞氨基，N- (C6-C12)-芳亞氨基，N- (C7-C16)-芳烷亞氨基，N- (C1-C4)-烷氧 基(C1-C6)-烷基亞氨基，h是3-7 ；具有化學(xué)式R的氨基甲酰氧基RX其中Rx和Rv各自獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，芳基或α-氨基酸的α 碳原子的取代基，其中氨基酸是屬于天然L-氨基酸或其D-型異構(gòu)體，s 是 1-5,T是0Η，或NR*R**，R*，R**和R***可以相同或不同，選自于氫，(C6-C12)-芳香基， (C7-C11)-芳烷基，(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(+)-脫氫揪酸基，(C1-C8)-烷氧基 (C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷基， (Cl-ClO)-烷醇基，任選取代(C7-C16)-芳烷醇基，任選取代(C6-C12)-芳醇基；或者R*和 均為-[CH2]h，其中CH2可為0，S，S0，S02，N-酰亞氨，N-(Cl-ClO)-烷氧基羰基亞胺基， N-(C1-C8)_烷基亞氨基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基亞氨基，N-(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C4)-烷基亞 氨基，N- (C6-C12)-芳亞氨基，N- (C7-C16)-芳烷亞氨基，N- (C1-C4)-烷氧基(C1-C6)-烷基 亞氨基，h是3-7 ； 氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰氧基，N, N-二-(C1-C12)-烷基氨 基甲酰氧基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)_芳基氨基甲酰氧基， N- (C7-cl6)-芳氧基氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基， N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷基)-氨基甲酰 氧基，N-((C6-C12)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基32(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C6-C12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰 氧基，^((1-(10)-烷基4-((07-(16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基氨基， (C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基，(C3-C12)-烯基氨基， (C3-C12)-炔基氨基，N- (C6-C12)-芳基氨基，N- (C7-C11)-芳烷基氨基，N-烷基-芳烷基氨 基，N-烷基-芳基氨基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基， (C1-C12)-烷醇基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基，(C6-C12)-芳醇基氨基，(C7-C16)-芳烷 醇基氨基，(C1-C12)-烷醇基-N- (Cl-ClO)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基_N_ (Cl-ClO)-烷 基氨基，(C6-C12)-芳醇基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C7-C11)-芳烷醇基-N-(Cl-ClO)-烷 基氨基，(C1-C12)-烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基(C1-C8)-烷基， (C6-C12)-芳醇基氨基(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，胺基 (Cl-ClO)-烷基，N-(Cl-ClO)-烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，N，N-二 -(C1-C10)-烷基氨基 (Cl-ClO)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C1-C20)-烷基巰基，(C1-C20)-烷 基亞硫?；?C1-C20)-烴基磺?；?，(C6-C12)-芳基巰基，(C6-C12)-芳基亞硫?；?， (C6-C12)-芳基硫?；?，(C7-C16)-芳烷基巰基，(C7-C16)-芳烷基亞硫酰基，(C7-C16)-芳 烷基硫酰基，(C1-C12)-烷基巰基(C1-C6)-烷基，(C1-C12)-烷基亞硫?；?C1-C6)-烷基， (C1-C12)-烷基硫?；?C1-C6)-烷基，(C6-C12)-芳基巰基(C1-C6)-烷基，(C6-C12)-芳 基亞硫酰基(C1-C6)-烷基，(C6-C12)-芳基硫?；?C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷基巰 基(C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷基亞硫?；?C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷基硫?；?(C1-C6)-烷基，氨磺?；?，N-(Cl-ClO)-烷基氨磺?；琋, N-二 - (C1-C10)-烷基氨磺酰 基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨磺?；琋-(C6-C12)_芳基氨磺?；?，N-(C7-C16)-芳烷基氨磺酰 基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C6-C12)-芳基氨磺?；琋- (Cl-ClO)-烷基-N- (C7-C16)-芳 烷基氨磺?；?Cl-ClO)-烷基磺酰胺基，N-((C1-C10)_烷基)-(Cl-C10)_烷基磺酰胺 基，(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基，和N- ((Cl-ClO)-烷基-(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基；其中 芳基自由基可為1-5可代分子選自羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C2-C16)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基，(C3-C8)-環(huán) 烷基(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基 (C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C8)-烷基-(C1-C6)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基 (C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基， (C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷氧基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷 基，(C2-C16)-烯基，(C2-C12)-炔基，(C1-C16)-烷氧基，(C1-C16)-烯氧基，(C1-C12)-烷 氧基(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C8)-烷 氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C6-C12)-芳氧基 (C1-C6)-烷氧基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基，(C1-C8)-羥烷基，(C6-C16)-芳 氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷 氧基(C1-C6)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，-0_[CH2] xCfH(2f+l-g) Fg, -0CF2C1, -0CF2-CHFC1，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán)烴基羰基， (C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，(C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基 (C1-C12)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基，(C2-C12)-烯氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C6)-烷 氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷氧基羰 基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰 基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯 基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基 氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基 氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲?；琋，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲?；?， N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲酰基，N，N-雙環(huán)(C3-C8)-烷基氨基甲?；?，N-(Cl-ClO)-烷 基-N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；琋-((C3-C8)_環(huán)烷基(C1-C6)-烷基)氨基甲酰， N-(C1-C6)_烷基-N-((C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷基)氨基甲酰，N_(+)_脫氫揪酸 基氨基甲酰，N-(C1-C6)_烷基-N-(+)_脫氫揪酸基氨基甲酰，N-(C6-C12)_芳基氨基 甲酰，N-(C7-C16)_芳烷基氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰， N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-((C1-C16)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)氨基甲酰，N-((C6-C16)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰，N-((C7-C16)-芳烷氧 基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((C1-C10)_ 烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((C6-C12)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰， N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，CON(CH2) h，其中 CH2可取代自0，S，N-(C1-C8)_烷基亞氨基，N-(C3-C8)-環(huán)烷基亞氨基，N-(C3_C8)-環(huán)烷 基(C1-C4)-烷基亞氨基，N- (C6-C12)-芳亞氨基，N- (C7-C16)-芳烷亞氨基，N- (C1-C4)-烷 氧基(C1-C6)-烷基亞氨基，h是3-7 ；氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰氧基，N， N- 二- (C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N- (C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲酰氧基，N- (C6-C16)-芳基 氨基甲酰氧基，N- (C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C6-C12)-芳基氨 基甲酰氧基，N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷基) 氨基甲酰氧基，N-((C6-C12)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳 烷氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((Cl-ClO)-烷氧基 (Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰氧基，^((1-(10)-烷基4-(化6-(12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷 基)氨基甲酰氧基，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基 甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基， (C3-C12)-烯基氨基，(C3-C12)-炔基氨基，N-(C6-C12)-芳基氨基，N-(C7_C11)-芳烷基 氨基，N-烷基-芳烷基氨基，N-烷基-芳基氨基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷 氧基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷醇基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基， (C6-C12)-芳醇基氨基，(C7-C16)-芳烷醇基氨基，(C1-C12)-烷?；?N-(C1-C10)-烷基 氨基，(C3-C8)-環(huán)烷?；?N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C6-C12)-芳?；?N-(Cl-ClO)-烷基 氨基，(C7-C11)-芳烷?；?N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷醇基氨基(C1-C8)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳醇基氨基(C1-C8)-烷基， (C7-C16)-芳烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，胺基(Cl-ClO)-烷基，N-(Cl-ClO)-烷基氨基 (Cl-ClO)-烷基，N，N-二-(Cl-ClO)-烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基 (Cl-ClO)-烷基，(C1-C12)-烷基巰基，(C1-C12)-烷基亞硫?；?，(C1-C12)-烴基磺?；?，(C6-C16)-芳基巰基，(C6-C16)-芳基亞硫?；?，(C6-C16)-芳基硫?；?，(C7-C16)-芳烷基 巰基，(C7-C16)-芳烷基亞硫?；?C7-C16)-芳烷基硫?；?； 或者上述化合物衍生的生理活性鹽或前藥。
34.權(quán)利要求33的用途，其中 Q和X是氧；A 是-CH2 ； B 是-COOH ； R4是氫； R16是氫； R17是氫； R19是氫；R18是氧，(C1-CJ-烷基，任選地被氟原子取代的(C1-CJ-烷氧基或者(C6-C12)-芳氧 基；及R3是甲基。
35.權(quán)利要求30-34任一項(xiàng)的用途，其中所述對(duì)象有一慢性疾病。
36.權(quán)利要求35的用途，其中所述慢性疾病選自貧血、慢性疾病性貧血、小紅細(xì)胞性 貧血、缺鐵性貧血、缺鐵及功能性缺鐵。
37.權(quán)利要求35的用途，其中所述慢性疾病選自炎癥、感染、免疫缺陷疾病及腫瘤疾病。
38.一種抑制HIF脯氨酰羥化酶活性的雜環(huán)氨基甲?；衔镌谥苽溆糜谠黾訉?duì)象中鐵 的吸收的藥物的用途。
39.權(quán)利要求38的用途，其中所述雜環(huán)氨基甲?；衔锸且浑s環(huán)羰基甘氨酸化合物。
40.權(quán)利要求38的用途，其中所述雜環(huán)氨基甲?；衔锸且划愢?3-羰基-氨基-乙酸。
41.權(quán)利要求38的用途，其中所述雜環(huán)氨基甲?；衔锸且皇?Ib)的化合物其中A是1，2-亞芳基，1，3-亞芳基，1，4-亞芳基；或(C1-C4)-亞烴基，任選為一或二個(gè)鹵 素，氰基，硝基，三氟甲基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-羥烷基，(C1-C6)-烷氧基，-0-[CH2] x-CfH(2f+l-g)鹵素 g，(C1-C6)-氟烷氧基，(C1-C8)-氟烯氧基，(C1-C8)-氟炔氧 基，-0CF2C1, -0-CF2-CHFC1 ； (C1-C6)-烷基巰基，(C1-C6)-烷基亞硫?；?，(C1-C6)-烴 基磺酰基，(C1-C6)-烴基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(C1-C4)_烷基氨基甲 ?；?，N, N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲?；?C1-C6)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基，苯 基，苯甲基，苯氧基，芐氧基，苯胺基，N-甲基苯胺基，苯氫硫基，苯磺?；?，苯亞硫?；? 磺?；?，N-(C1-C4)_烷基氨磺酰基，N, N-二-(C1-C4)-烷基氨磺酰基取代；或者被取代 的(C6-C12)-芳氧基，(C7-C11)-芳烷氧基，(C6-C12)-芳基，(C7-C11)-芳烷基自由基， 這些用于取代的取代基團(tuán)在芳環(huán)上帶有1-5個(gè)相同的或不同的取代基，所述取代基選自鹵 素，氰基，硝基，三氟甲基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，-0-[CH2]x-CfH(2f+l-g)鹵素 g, -0CF2C1, -0-CF2-CHFC1, (C1-C6)-烷基巰基，(C1-C6)-烷基亞硫?；?C1-C6)-烷基磺 ?；?C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(C1-C4)_烷基氨基甲?；?， 隊(duì)^二-((1義4)-烷基氨基甲酰基，(C1-C6)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基，氨磺?；?， N- (C1-C4)-烷基氨磺?；?，N，N- 二- (C1-C4)-烷基氨磺?；换蛘逜為-CR5R6, R5和R6各 自獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，芳香基，或者α氨基酸的α-碳原子的 取代基，其中氨基酸是天然L-氨基酸或其D型異構(gòu)體；B是-C02H，-ΝΗ2, -NHS02CF3, 四唑基，咪唑基，3-羥異惡唑 基，-C0NHC0R ‘‘ ‘，-C0NHS0R ‘‘ ‘，C0NHS02R ‘‘‘，其中 R 〃 ‘是芳香基，雜芳基， (C3-C7)-環(huán)烷基，或(C1-C4)-烷基，任選地被(C6-C12)-芳香基單替代，雜芳基，OH, SH, (C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-硫代烷基，(C1-C4)-亞磺酰基，(C1-C4)-磺 ?；?，CF3，Cl，Br, F，I，Ν02, -C00H, (C2-C5)-烷氧基羰基，ΝΗ2，單-(C1-C4-烷基)-氨 基，二 - (C1-C4-烷基)-氨基，或(C1-C4)-全氟代烷基；或者B是C02-G羧基而其中G是 一酒精G-OH的自由基，而其中G選自(C1-C20)-烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C2-C20)-烯基， (C3-C8)-環(huán)烯基，視黃基，(C2-C20)-炔基，(C4-C20)-鏈多烯基，其中所述烯基，環(huán)烯基， 炔基，和鏈多烯基包含一個(gè)或更多的多鍵；(C6-C16)-碳環(huán)芳基，(C7-C16)-碳環(huán)芳烷基，雜 芳基，或雜芳烷基，其中一雜芳基或一雜芳烷基的雜芳基部分包含5或6環(huán)原子；和其中G 的自由基定義是可以替代自一或更多羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C5-C8)-環(huán)烯基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷基，(C2-C12)-烯 基，(C2-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷 氧基-(C1-C12)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羥烷 基，-0- [CH2] x-CfH (2f+l-g) -Fg, -0CF2C1，-0CF2-CHFC1，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán) 烴基羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，肉桂酰，(C2-C12)-烯基羰基， (C2-C12)-炔基羰基，(C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基， (C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基，(C2-C12)-烯 氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，酰氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)芳烷氧基羰基氧 基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基 氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲?；?，N. N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲?；?， N-(C3-C8)_環(huán)烷基-氨基甲酰，N-(C6-C16)_芳基氨基甲酰，N-(C7-C16)_芳烷基氨基甲酰， N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C6-C16)-芳基氨基甲酰，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C7-C16)-芳烷基氨 基甲酰，N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰，N- ((C6-C12)-芳氧基(Cl-ClO) 烷基)_氨基甲酰，N-((C7-C16)_芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷 基-N-((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((C6-C16)-芳 氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((C7-C16)_芳烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰氧基，N. N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)_芳基氨基甲酰氧基， N- (C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基， N(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)_芳氧基氨基甲酰氧基，N-((Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰 氧基，N-((C6-C12)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基 (Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰氧基，^((1-(10)-烷基4-((06-(12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲 酰氧基，^((1-(10)-烷基4-((07-(16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，氨 基，(C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基，(C2-C12)-烯基 氨基，(C2-C12)-炔基氨基，N- (C6-C12)-芳基氨基，N- (C-C11)-芳烷基氨基，N-烷基-芳 烷基氨基，N-烷基-芳基氨基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N- (Cl-ClO)-烷 基氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氨基，(C6-C12)芳基羰基氨基， (C7-C16)-芳烷基羰基氨基，(C1-C12)-烴基羰基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烴 基羰基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C6-C12)-芳基羰基-N-(Cl-ClO)烷基氨基，(C7-C11)-芳 烷基羰基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán) 烷基羰基氨基(C1-C8)烷基，(C6-C12)-芳基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷 基羰基氨基(C1-C8)-烷基，胺基(Cl-ClO)-烷基，N-(Cl-ClO)烷基氨基(Cl-ClO)-烷 基，N. N-二-(Cl-ClO)-烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C3-C8)環(huán)烷基氨基(Cl-ClO)-烷基， (C1-C12)-烷基巰基，(C1-C12)-烷基亞硫?；?，(C1-C12)-烴基磺?；?C6-C16)-芳 基巰基，(C6-C16)-芳基亞硫?；?，(C6-C12)-芳基硫?；?C7-C16)-芳烷基巰基， (C7-C16)-芳烷基亞硫?；?，(C7-C16)-芳烷基硫?；被酋；?，N-(Cl-ClO)-烷基氨 磺酰基，N. N-二(Cl-ClO)-烷基氨磺酰基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨磺?；?，N-(C6_C12)_烷 基氨磺酰基，N- (C7-C16)-芳烷基氨磺?；?，N- (Cl-ClO)-烷基_N_ (C6-C12)-芳基氨 磺?；琋- (Cl-ClO)-烷基-N- (C7-C16)-芳烷基氨磺?；?，(Cl-ClO)-烷基磺酰胺 基，N-((C1-C10)_烷基)-(Cl-C10)_烷基磺酰胺基，(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基，或 N-((C1-C10)_烷基-(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基；其中芳基或包含一芳基部份的自由基， 可選自芳基上替代自以1-5個(gè)相同的或不同的羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基， (C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷基，(C1-C12)-烷 氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)烷基，(C1-C12)-烷氧基(C1C12)烷氧基，(C6-C12)-芳 氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羥烷基，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基-羰 基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)芳烷基羰基，(C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán) 烷氧基羰基，(C2-C12)-烯氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧 基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧 基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基 氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧 基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲?；?， N. N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲酰基，N-(C6-C12)-芳基 氨基甲酰，N-(C7-C16)_芳烷基氨基甲酰，^((1-(10)-烷基4-化6-(12)-芳基氨基甲酰，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，N- ((C6-C12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰，N- ((C7-C16)-芳烷氧 基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，^((1-(10)-烷基4-((06-(12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰， N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰，氨基甲酰氧基， N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰氧基，N. N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N-(C3_C8)_環(huán) 烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)_芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-C16)_芳氧基氨基甲酰氧基， N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基，N(Cl-ClO)-烷基 _N_ (C7-C16)-芳 氧基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)_烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C6-C12)_芳氧基 (Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)_芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲 酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰氧基， N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C6-C12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷 基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷基氨基， 二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基，(C3-C12)-烯基氨基，(C3-C12)-炔基氨 基，N-(C6-C12)_芳基氨基，N-(C7-C11)_芳烷基氨基，N-烷基芳烷基氨基，N-烷基芳基氨 基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷基羰 基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氨基，(C6-C12)-芳基羰基氨基，(C7-C16)-烷基羰基氨基， (C1-C12)-烴基羰基-N- (Cl-ClO)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烴基羰基_N_ (Cl-ClO)-烷基氨 基，(C6-C12)-芳基羰基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C7-C11)-芳烷基羰基-N-(Cl-ClO)-烷 基氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氨基(C1-C8)-烷 基，(C6-C12)-芳基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷基羰基氨基(C1-C8)-烷 基，胺基(Cl-ClO)-烷基，N-(Cl-ClO)-烷基氨基(Cl-ClO)烷基，N. N-二-(Cl-ClO)-烷 基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C1-C12)-烷基巰基， (C1-C12)-烷基亞硫?；?C1-C12)-烴基磺?；?，(C6-C12)-芳基巰基，(C6-C12)-芳基 亞硫酰基，(C6-C12)-芳基硫?；?，(C7-C16)-芳烷基巰基，(C7-C16)-芳烷基亞硫?；?(C7-C16)-芳烷基硫?；籜是0或S ；Q是0，S，NR，，或一化學(xué)鍵；其中，如果Q是化學(xué)鍵，則R4是鹵素，腈，或三氟甲基；或者，如果Q是0，S，或NR，，則R4是氫，(Cl-ClO)-烷基，(C2-C10)-烯基， (C2-C10)-炔基，其中烯基或炔基自由基包含一個(gè)或二個(gè)C-C多鍵；具有化學(xué)式-[CH2] x-CfH(2f+l-g)-Fg的未取代氟烷基，(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧 基-(C1-C4)-烷氧基(C1-C4)-烷基，芳基，雜芳基，(C7-C11)-芳烷基，或具有化學(xué)式的基 團(tuán)Z-[CH2]v-
w-[CH2]t-E (Z)其中，E是雜芳基，(C3-C8)-環(huán)烷基或具有式F所示化學(xué)式的苯基R7 R8 V 是 0-6， w是0或1， t是0-3，和；R7，R8，R9，R1Q和R11可以相同或不同，可以是氧，商素，氰基，硝基，三氟甲基，(C1-C6)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C1-C6)-烷氧基，-0- [CH2] χ-CfH (2f+l-g) -Fg, -0CF2-C1，-0-CF2-CH FCl, (C1-C6)-烷基巰基，(C1-C6)-羥烷基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-烷 氧基(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基亞硫?；?，(C1-C6)-烴基磺?；?，(C1-C6)-烴基羰基， (C1-C8)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(Cl-CS)-烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-C8)-烷基 氨基甲?；?，或(C7-C11)-芳烷基氨基甲酰，任選為以下基團(tuán)所取代，即氟，氯，溴，三氟甲 基，(C1-C6)-烷氧基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；?，N-(C3-C8)_環(huán)烷基(C1-C4)-烷基 氨基甲?；?，(C1-C6)-烷基羰基氧基，苯基，苯甲基，苯氧基，芐氧基，NRYRZ其中NRYRZ，其 中Ry和Rz獨(dú)立選自氫，(C1-C12)-烷基，(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷 氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷基，(C3-C10)-環(huán)烷基，(C3-C12)-烯 基，(C3-C12)-炔基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C11)-芳烷基，(C1-C12)-烷氧基，(C7-C12) 芳烷氧基，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán)烴基羰基，(C6-C12)芳基羰基，(C7-C16)-芳 烷基羰基；或者Ry和Rz都是_[CH2]h，其中CH2可為0，S, N-(C1_C4)_烷基羰基亞胺 基，或N-(C1-C4)_烷氧基羰基亞胺基；苯氫硫基，苯磺?；絹喠蝓；?，氨磺?；?N- (C1-C8)-烷基氨磺?；?，或N，N- 二- (C1-C8)-烷基氨磺?；?；或者R7和R8，R8和R9，R9 和 R10，或 R10 和 R11 均選自-[CH2]n-或-CH = CH-CH = CH-，其中 CH2 任選為 0，S, SO, S02, 或NRy ;n是3，4或5 ；如果E是雜芳基，則所述基團(tuán)可含1-3個(gè)為R7-R11所定義的取代基，或 者如果E是環(huán)烷基，則所述基團(tuán)可含一個(gè)為R7-R11所定義的取代基；或者當(dāng)Q是NR，，R4是R"，其中R^R"可以相同或不同，具體可以是氫，(C6-C12)-芳 香基，(C7-C11)-芳烷基，(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷 氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷基，(Cl-ClO)-烴基羰基，任選取代的 (C7-C16)-芳烷基羰基，(C6-C12)-芳基羰基；或R’和R"均為_[CH2]h，其中CH2為0，S， N-酰亞氨基或N- (Cl-ClO)-烷氧基羰基亞氨基，h是3-7.R3，R16, R17, R18和R19可以相同或不同，具體為氧，羥基，商素，氰基，三氟甲基，硝基， 羧基，(C1-C20)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán) 烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C12)-烷基， (C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C8)-烷基(C1-C6)-烷氧基， (C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C8)-烷氧基 (C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷氧基，(C6-C12)-芳香基， (C7-C16)-芳烷基，(C7-C16)-芳烯基，(C7-C16)-芳炔基，(C2-C20)-烯基，(C2-C20)-炔 基，(C1-C20)-烷氧基，(C2-C20)-烯氧基，(C2-C20)-炔氧基，視黃氧基，(C1-C20)-烷氧基 (C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C6)-烷 氧基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基，(C1-C16)-羥烷基，(C6-C16)-芳氧基 (C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷氧 基(C1-C6)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C2-C20)-烯 基氧基(C1-C6)-烷基，(C2-C20)-炔基氧基(C1-C6)-烷基，視黃基氧基(C1-C6)-烷 基，-0-[CH2] xCfH(2f+l-g) Fg, -0CF2C1, -0CF2-CHFC1，(C1-C20)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán) 烴基羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，肉桂酰，(C2-C20)-烯基羰基， (C2-C20)-炔基羰基，(C1-C20)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基， (C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基，(C2-C20)-烯 氧基羰基，視黃基氧基羰基，(C2-C20)-炔氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C6)-烷氧基羰 基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷氧基羰基， (C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰 基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯 基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基 氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基 氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲?；琋，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基， N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲酰基，N，N-雙環(huán)(C3-C8)-烷基氨基甲?；?，N-(Cl-ClO)-烷 基-N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；?，N-((C3-C8)_環(huán)烷基(C1-C6)-烷基)-氨基甲酰， N- (C1-C6)-烷基-N- ((C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷基)_氨基甲酰，N- (+)-脫氫揪酸 基氨基甲酰，N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脫氫揪酸基氨基甲酰，N-(C6-C12)-芳基氨基 甲酰，N-(C7-C16)_芳烷基氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基_N_(C6-C16)-芳基氨基甲酰， N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-((C1_C18)_ 烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，N- ((C6-C16)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰，N- ((C7-C16)-芳烷氧 基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，^((1-(10)-烷基4-((06-(12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰， N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)_ 氨基甲酰；CON(CH2) h，其 中CH2可為0，S，N- (C1-C8)-烷基亞氨基，N- (C3-C8)-環(huán)烷基亞氨基，N- (C3-C8)-環(huán)烷基 (C1-C4)-烷基亞氨基，N- (C6-C12)-芳亞氨基，N- (C7-C16)-芳烷亞氨基，N- (C1-C4)-烷氧 基(C1-C6)-烷基亞氨基，h是3-7 ；具有化學(xué)式R的氨基甲酰氧基其中Rx和Rv各自獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，芳基或α-氨基酸的α 碳原子的取代基，其中氨基酸是屬于天然L-氨基酸或其D-型異構(gòu)體， T是0Η，或NR*R**，R*，R**和R***可以相同或不同，選自于氫，(C6-C12)-芳香基，(C7-C11)-芳烷基，(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(+)-脫氫揪酸基，(C1-C8)-烷氧基 (C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷基， (Cl-ClO)-烷醇基，任選取代(C7-C16)-芳烷醇基，任選取代(C6-C12)-芳醇基；或者R*和 R**均為-[CH2]h，其中CH2可為0，S，SO, S02，N-酰亞氨，N- (Cl-ClO)-烷氧基羰基亞胺基， N-(C1-C8)_烷基亞氨基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基亞氨基，N-(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C4)-烷基亞 氨基，N- (C6-C12)-芳亞氨基，N- (C7-C16)-芳烷亞氨基，N- (C1-C4)-烷氧基(C1-C6)-烷基 亞氨基，h是3-7 ；氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰氧基，N, N-二-(C1-C12)-烷基氨 基甲酰氧基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)_芳基氨基甲酰氧基， N- (C7-cl6)-芳氧基氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基， N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷基)-氨基甲酰 氧基，N-((C6-C12)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基 (Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C6-C12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰 氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基氨基， (C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基，(C3-C12)-烯基氨基， (C3-C12)-炔基氨基，N- (C6-C12)-芳基氨基，N- (C7-C11)-芳烷基氨基，N-烷基-芳烷基氨 基，N-烷基-芳基氨基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基， (C1-C12)-烷醇基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基，(C6-C12)-芳醇基氨基，(C7-C16)-芳烷 醇基氨基，(C1-C12)-烷醇基-N- (Cl-ClO)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基_N_ (Cl-ClO)-烷 基氨基，(C6-C12)-芳醇基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C7-C11)-芳烷醇基-N-(Cl-ClO)-烷 基氨基，(C1-C12)-烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基(C1-C8)-烷基， (C6-C12)-芳醇基氨基(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，胺基 (Cl-ClO)-烷基，N-(Cl-ClO)-烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，N，N-二 -(C1-C10)-烷基氨基 (Cl-ClO)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C1-C20)-烷基巰基，(C1-C20)-烷 基亞硫?；?，(C1-C20)-烴基磺?；?，(C6-C12)-芳基巰基，(C6-C12)-芳基亞硫?；?(C6-C12)-芳基硫?；?C7-C16)-芳烷基巰基，(C7-C16)-芳烷基亞硫?；?，(C7-C16)-芳 烷基硫酰基，(C1-C12)-烷基巰基(C1-C6)-烷基，(C1-C12)-烷基亞硫?；?C1-C6)-烷基， (C1-C12)-烷基硫?；?C1-C6)-烷基，(C6-C12)-芳基巰基(C1-C6)-烷基，(C6-C12)-芳 基亞硫?；?C1-C6)-烷基，(C6-C12)-芳基硫?；?C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷基巰 基(C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷基亞硫?；?C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷基硫?；?(C1-C6)-烷基，氨磺?；?，N-(Cl-ClO)-烷基氨磺酰基，N, N-二 - (C1-C10)-烷基氨磺酰 基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨磺酰基，N-(C6-C12)_芳基氨磺酰基，N-(C7-C16)-芳烷基氨磺酰 基，N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨磺?；?，N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳 烷基氨磺?；?，(Cl-ClO)-烷基磺酰胺基，N-((C1-C10)_烷基)-(Cl-C10)_烷基磺酰胺 基，(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基，和^(((1-(10)-烷基-化7-(16)-芳烷基磺酰胺基；其中 芳基自由基可為1-5可代分子選自羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C2-C16)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基，(C3-C8)-環(huán) 烷基(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C8)-烷基-(C1-C6)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基 (C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基， (C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷氧基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷 基，(C2-C16)-烯基，(C2-C12)-炔基，(C1-C16)-烷氧基，(C1-C16)-烯氧基，(C1-C12)-烷 氧基(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C8)-烷 氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C6-C12)-芳氧基 (C1-C6)-烷氧基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基，(C1-C8)-羥烷基，(C6-C16)-芳 氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷 氧基(C1-C6)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，-0_[CH2] xCfH(2f+l-g) Fg, -0CF2C1, -0CF2-CHFC1，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán)烴基羰基， (C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，(C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基 (C1-C12)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷 氧基羰基，(C2-C12)-烯氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C6)-烷 氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷氧基羰 基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰 基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯 基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基 氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基 氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲?；?，N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲?；?， N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；?，N，N-雙環(huán)(C3-C8)-烷基氨基甲?；?，N-(Cl-ClO)-烷 基-N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；?，N-((C3-C8)_環(huán)烷基(C1-C6)-烷基)氨基甲酰， N-(C1-C6)_烷基-N-((C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷基)氨基甲酰，N_(+)_脫氫揪酸 基氨基甲酰，N-(C1-C6)_烷基-N-(+)_脫氫揪酸基氨基甲酰，N-(C6-C12)_芳基氨基 甲酰，N-(C7-C16)_芳烷基氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N_(C6_C16)-芳基氨基甲酰， N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)_ 芳烷基氨基甲酰，N-((C1_C16)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)氨基甲酰，N-((C6-C16)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰，N-((C7-C16)-芳烷氧 基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((C6-C12)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰， N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，CON (CH2) h，其中 CH2可取代自0，S，N-(C1-C8)_烷基亞氨基，N-(C3-C8)-環(huán)烷基亞氨基，N-(C3_C8)-環(huán)烷 基(C1-C4)-烷基亞氨基，N- (C6-C12)-芳亞氨基，N- (C7-C16)-芳烷亞氨基，N- (C1-C4)-烷 氧基(C1-C6)-烷基亞氨基，h是3-7 ；氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰氧基，N， N- 二- (C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N- (C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲酰氧基，N- (C6-C16)-芳基 氨基甲酰氧基，N- (C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C6-C12)-芳基氨 基甲酰氧基，N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)_芳氧基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷基) 氨基甲酰氧基，N-((C6-C12)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳 烷氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((Cl-ClO)-烷氧基 (Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰氧基，^((1-(10)-烷基4-(化6-(12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰氧基，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基 甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基， (C3-C12)-烯基氨基，(C3-C12)-炔基氨基，N-(C6-C12)-芳基氨基，N-(C7_C11)-芳烷基 氨基，N-烷基-芳烷基氨基，N-烷基-芳基氨基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷 氧基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷醇基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基， (C6-C12)-芳醇基氨基，(C7-C16)-芳烷醇基氨基，(C1-C12)-烷?；?N-(C1-C10)-烷基 氨基，(C3-C8)-環(huán)烷?；?N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C6-C12)-芳?；?N-(Cl-ClO)-烷基 氨基，(C7-C11)-芳烷酰基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷醇基氨基(C1-C8)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳醇基氨基(C1-C8)-烷基， (C7-C16)-芳烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，胺基(Cl-ClO)-烷基，N-(Cl-ClO)-烷基氨基 (Cl-ClO)-烷基，N，N-二-(Cl-ClO)-烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基 (Cl-ClO)-烷基，(CI-C12)-烷基巰基，(CI-C12)-烷基亞硫?；?，(CI-C12)-烴基磺?；?， (C6-C16)-芳基巰基，(C6-C16)-芳基亞硫酰基，(C6-C16)-芳基硫酰基，(C7-C16)-芳烷基 巰基，(C7-C16)-芳烷基亞硫?；?C7-C16)-芳烷基硫?；?； 或者上述化合物衍生的生理活性鹽或前藥。
42.權(quán)利要求41的用途，其中 Q和X是氧；A 是-CH2 ； B 是-COOH ； R4是氫； R16是氫； R17是氫； R19是氫；R18是氧，(C1-CJ-烷基，任選地被氟原子取代的(C1-CJ-烷氧基或者(C6-C12)-芳氧 基；及R3是甲基。
43.權(quán)利要求38-42任一項(xiàng)的用途，其中所述鐵的吸收是腸道鐵的吸收。
44.權(quán)利要求38-42任一項(xiàng)的用途，其中所述鐵的吸收是飲食中鐵的吸收。
45.權(quán)利要求38-42任一項(xiàng)的用途，其中所述鐵的吸收是在十二指腸腸細(xì)胞內(nèi)吸收。
46.一種抑制HIF脯氨酰羥化酶活性的雜環(huán)氨基甲?；衔镌谥苽溆糜谠黾訉?duì)象中血 清鐵水平的藥物的用途。
47.權(quán)利要求46的用途，其中所述雜環(huán)氨基甲?；衔锸且浑s環(huán)羰基甘氨酸化合物。
48.權(quán)利要求46的用途，其中所述雜環(huán)氨基甲酰化合物是一異喹啉-3-羰基-氨基-乙酸。
49.權(quán)利要求46的用途，其中所述雜環(huán)氨基甲?；衔锸且皇?Ib)的化合物 其中A是1，2-亞芳基，1，3-亞芳基，1，4-亞芳基；或(C1-C4)-亞烴基，任選為一或二個(gè)鹵 素，氰基，硝基，三氟甲基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-羥烷基，(C1-C6)-烷氧基，-0-[CH2] x-CfH(2f+l-g)鹵素 g，(C1-C6)-氟烷氧基，(C1-C8)-氟烯氧基，(C1-C8)-氟炔氧 基，-0CF2C1, -0-CF2-CHFC1 ； (C1-C6)-烷基巰基，(C1-C6)-烷基亞硫?；?C1-C6)-烴 基磺?；?C1-C6)-烴基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(C1-C4)_烷基氨基甲 酰基，N, N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲?；?C1-C6)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基，苯 基，苯甲基，苯氧基，芐氧基，苯胺基，N-甲基苯胺基，苯氫硫基，苯磺?；?，苯亞硫酰基，氨 磺酰基，N-(C1-C4)_烷基氨磺?；琋, N-二-(C1-C4)-烷基氨磺酰基取代；或者被取代 的(C6-C12)-芳氧基，(C7-C11)-芳烷氧基，(C6-C12)-芳基，(C7-C11)-芳烷基自由基， 這些用于取代的取代基團(tuán)在芳環(huán)上帶有1-5個(gè)相同的或不同的取代基，所述取代基選自鹵 素，氰基，硝基，三氟甲基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，-0-[CH2]x-CfH(2f+l-g)鹵素 g, -0CF2C1, -0-CF2-CHFC1, (C1-C6)-烷基巰基，(C1-C6)-烷基亞硫?；?，(C1-C6)-烷基磺 ?；?，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(C1-C4)_烷基氨基甲酰基， 隊(duì)^二-((1義4)-烷基氨基甲?；?，(C1-C6)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基，氨磺?；?N- (C1-C4)-烷基氨磺?；?，N，N- 二- (C1-C4)-烷基氨磺酰基；或者A為-CR5R6, R5和R6各 自獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，芳香基，或者α氨基酸的α-碳原子的 取代基，其中氨基酸是天然L-氨基酸或其D型異構(gòu)體；B是-C02H，-ΝΗ2, -NHS02CF3, 四唑基，咪唑基，3-羥異惡唑 基，-C0NHC0R ‘‘ ‘，-C0NHS0R ‘‘ ‘，C0NHS02R ‘‘‘，其中 R 〃 ‘是芳香基，雜芳基， (C3-C7)-環(huán)烷基，或(C1-C4)-烷基，任選地被(C6-C12)-芳香基單替代，雜芳基，OH, SH, (C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-硫代烷基，(C1-C4)-亞磺?；?C1-C4)-磺 ?；?，CF3，Cl，Br, F，I，Ν02, -C00H, (C2-C5)-烷氧基羰基，ΝΗ2，單-(C1-C4-烷基)-氨 基，二 - (C1-C4-烷基)_氨基，或(C1-C4)-全氟代烷基；或者B是C02-G羧基而其中G是 一酒精G-OH的自由基，而其中G選自(C1-C20)-烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C2-C20)-烯基， (C3-C8)-環(huán)烯基，視黃基，(C2-C20)-炔基，(C4-C20)-鏈多烯基，其中所述烯基，環(huán)烯基， 炔基，和鏈多烯基包含一個(gè)或更多的多鍵；(C6-C16)-碳環(huán)芳基，(C7-C16)-碳環(huán)芳烷基，雜 芳基，或雜芳烷基，其中一雜芳基或一雜芳烷基的雜芳基部分包含5或6環(huán)原子；和其中G 的自由基定義是可以替代自一或更多羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C5-C8)-環(huán)烯基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷基，(C2-C12)-烯 基，(C2-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷 氧基-(C1-C12)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羥烷 基，-0- [CH2] x-CfH (2f+l-g) -Fg, -0CF2C1，-0CF2-CHFC1，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán)烴基羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，肉桂酰，(C2-C12)-烯基羰基， (C2-C12)-炔基羰基，(C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基， (C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基，(C2-C12)-烯 氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，酰氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)芳烷氧基羰基氧 基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基 氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲?；?，N. N- 二 -(C1-C12)-烷基氨基甲酰基， N-(C3-C8)_環(huán)烷基-氨基甲酰，N-(C6-C16)_芳基氨基甲酰，N-(C7-C16)_芳烷基氨基甲酰， N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C6-C16)-芳基氨基甲酰，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C7-C16)-芳烷基氨 基甲酰，N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰，N- ((C6-C12)-芳氧基(Cl-ClO) 烷基)_氨基甲酰，N-((C7-C16)_芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷 基-N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，N- (C1-C10)-烷基-N- ((C6-C16)-芳 氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((C7-C16)_芳烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰氧基，N. N-二-(C1-C12)-烷 基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)_芳基氨基甲酰氧基， N- (C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基， N(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)_芳氧基氨基甲酰氧基，N-((Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰 氧基，N-((C6-C12)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基 (Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)-氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C6-C12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲 酰氧基，^((1-(10)-烷基4-((07-(16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，氨 基，(C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基，(C2-C12)-烯基 氨基，(C2-C12)-炔基氨基，N- (C6-C12)-芳基氨基，N- (C-C11)-芳烷基氨基，N-烷基-芳 烷基氨基，N-烷基-芳基氨基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N- (Cl-ClO)-烷 基氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氨基，(C6-C12)芳基羰基氨基， (C7-C16)-芳烷基羰基氨基，(C1-C12)-烴基羰基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烴 基羰基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C6-C12)-芳基羰基-N-(Cl-ClO)烷基氨基，(C7-C11)-芳 烷基羰基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán) 烷基羰基氨基(C1-C8)烷基，(C6-C12)-芳基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷 基羰基氨基(C1-C8)-烷基，胺基(Cl-ClO)-烷基，N-(Cl-ClO)烷基氨基(Cl-ClO)-烷 基，N. N-二-(Cl-ClO)-烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C3-C8)環(huán)烷基氨基(Cl-ClO)-烷基， (C1-C12)-烷基巰基，(C1-C12)-烷基亞硫?；?，(C1-C12)-烴基磺?；?，(C6-C16)-芳 基巰基，(C6-C16)-芳基亞硫?；?，(C6-C12)-芳基硫?；?，(C7-C16)-芳烷基巰基， (C7-C16)-芳烷基亞硫酰基，(C7-C16)-芳烷基硫?；?，氨磺?；?，N-(Cl-ClO)-烷基氨 磺酰基，N. N-二(Cl-ClO)-烷基氨磺?；?，(C3-C8)-環(huán)烷基氨磺酰基，N-(C6_C12)_烷 基氨磺?；?，N- (C7-C16)-芳烷基氨磺?；?，N- (Cl-ClO)-烷基_N_ (C6-C12)-芳基氨 磺?；?，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C7-C16)-芳烷基氨磺?；?，(Cl-ClO)-烷基磺酰胺 基，N-((C1-C10)_烷基)-(Cl-C10)_烷基磺酰胺基，(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基，或 N-((C1-C10)_烷基-(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基；其中芳基或包含一芳基部份的自由基，可選自芳基上替代自以1-5個(gè)相同的或不同的羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基， (C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷基，(C1-C12)-烷 氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)烷基，(C1-C12)-烷氧基(C1C12)烷氧基，(C6-C12)-芳 氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羥烷基，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基-羰 基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)芳烷基羰基，(C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán) 烷氧基羰基，(C2-C12)-烯氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧 基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧 基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基 氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧 基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲?；?N. N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲?；?，N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；?，N-(C6-C12)-芳基 氨基甲酰，N-(C7-C16)_芳烷基氨基甲酰，^((1-(10)-烷基4-化6-(12)-芳基氨基甲 酰，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，N- ((C6-C12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰，N- ((C7-C16)-芳烷氧 基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，^((1-(10)-烷基4-((06-(12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰， N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰，氨基甲酰氧基， N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰氧基，N. N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N-(C3_C8)_環(huán) 烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)_芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-C16)_芳氧基氨基甲酰氧基， N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基，N(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳 氧基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)_烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C6-C12)_芳氧基 (Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)_芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲 酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰氧基， N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C6-C12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷 基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷基氨基， 二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基，(C3-C12)-烯基氨基，(C3-C12)-炔基氨 基，N- (C6-C12)-芳基氨基，N- (C7-C11)-芳烷基氨基，N-烷基芳烷基氨基，N-烷基芳基氨 基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷基羰 基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氨基，(C6-C12)-芳基羰基氨基，(C7-C16)-烷基羰基氨基， (C1-C12)-烴基羰基-N- (Cl-ClO)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烴基羰基_N_ (Cl-ClO)-烷基氨 基，(C6-C12)-芳基羰基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C7-C11)-芳烷基羰基-N-(Cl-ClO)-烷 基氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氨基(C1-C8)-烷 基，(C6-C12)-芳基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷基羰基氨基(C1-C8)-烷 基，胺基(Cl-ClO)-烷基，N-(Cl-ClO)-烷基氨基(Cl-ClO)烷基，N. N-二-(Cl-ClO)-烷 基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C1-C12)-烷基巰基， (C1-C12)-烷基亞硫?；?C1-C12)-烴基磺?；?C6-C12)-芳基巰基，(C6-C12)-芳基 亞硫?；?，(C6-C12)-芳基硫酰基，(C7-C16)-芳烷基巰基，(C7-C16)-芳烷基亞硫酰基，或(C7-C16)-芳烷基硫?；?X是0或S ；Q是0，S，NR，，或一化學(xué)鍵；其中，如果Q是化學(xué)鍵，則R4是鹵素，腈，或三氟甲基；或者，如果Q是0，S，或NR，，則R4是氫，(Cl-ClO)-烷基，(C2-C10)-烯基， (C2-C10)-炔基，其中烯基或炔基自由基包含一個(gè)或二個(gè)C-C多鍵；具有化學(xué)式-[CH2] x-CfH(2f+l-g)-Fg的未取代氟烷基，(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧 基-(C1-C4)-烷氧基(C1-C4)-烷基，芳基，雜芳基，(C7-C11)-芳烷基，或具有化學(xué)式的基 團(tuán)Z-[CH2]v-
w-[CH2]t-E (Z)其中，E是雜芳基，(C3-C8)-環(huán)烷基或具有式F所示化學(xué)式的苯基 ν 是 0-6， w是0或1， t是0-3，和；R7，R8，R9，R1Q和R11可以相同或不同，可以是氧，商素，氰基，硝基，三氟甲基，(C1-C6)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C1-C6)-烷氧基，-0- [CH2] χ-CfH (2f+l-g) -Fg, -0CF2-C1，-0-CF2-CH FCl, (C1-C6)-烷基巰基，(C1-C6)-羥烷基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-烷 氧基(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基亞硫酰基，(C1-C6)-烴基磺?；?C1-C6)-烴基羰基， (C1-C8)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(Cl-CS)-烷基氨基甲?；琋，N-二-(C1-C8)-烷基 氨基甲酰基，或(C7-C11)-芳烷基氨基甲酰，任選為以下基團(tuán)所取代，即氟，氯，溴，三氟甲 基，(C1-C6)-烷氧基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；琋-(C3-C8)_環(huán)烷基(C1-C4)-烷基 氨基甲?；?，(C1-C6)-烷基羰基氧基，苯基，苯甲基，苯氧基，芐氧基，NRYRZ其中NRYRZ，其 中Ry和Rz獨(dú)立選自氫，(C1-C12)-烷基，(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷 氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷基，(C3-C10)-環(huán)烷基，(C3-C12)-烯 基，(C3-C12)-炔基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C11)-芳烷基，(C1-C12)-烷氧基，(C7-C12) 芳烷氧基，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán)烴基羰基，(C6-C12)芳基羰基，(C7-C16)-芳 烷基羰基；或者Ry和Rz都是_[CH2]h，其中CH2可為0，S, N-(C1_C4)_烷基羰基亞胺 基，或N-(C1-C4)_烷氧基羰基亞胺基；苯氫硫基，苯磺?；?，苯亞硫?；?，氨磺酰基， N- (C1-C8)-烷基氨磺?；騈，N- 二- (C1-C8)-烷基氨磺?；?；或者R7和R8，R8和R9，R9 和 R10，或 R10 和 R11 均選自-[CH2]n-或-CH = CH-CH = CH-，其中 CH2 任選為 0，S, SO, S02, 或NRy ;n是3，4或5 ；如果E是雜芳基，則所述基團(tuán)可含1-3個(gè)為R7-R11所定義的取代基，或 者如果E是環(huán)烷基，則所述基團(tuán)可含一個(gè)為R7-R11所定義的取代基；或者當(dāng)Q是NR，，R4是R"，其中R^R"可以相同或不同，具體可以是氫，(C6-C12)-芳 香基，(C7-C11)-芳烷基，(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷 氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷基，(Cl-ClO)-烴基羰基，任選取代的R7 R8R11 Rio(C7-C16)-芳烷基羰基，(C6-C12)-芳基羰基；或R’和R"均為_[CH2]h，其中CH2為0，S， N-酰亞氨基或N- (Cl-ClO)-烷氧基羰基亞氨基，h是3-7.R3，R16, R17, R18和R19可以相同或不同，具體為氧，羥基，商素，氰基，三氟甲基，硝基， 羧基，(C1-C20)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán) 烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C12)-烷基， (C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C8)-烷基(C1-C6)-烷氧基， (C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C8)-烷氧基 (C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷氧基，(C6-C12)-芳香基， (C7-C16)-芳烷基，(C7-C16)-芳烯基，(C7-C16)-芳炔基，(C2-C20)-烯基，(C2-C20)-炔 基，(C1-C20)-烷氧基，(C2-C20)-烯氧基，(C2-C20)-炔氧基，視黃氧基，(C1-C20)-烷氧基 (C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C8)-烷氧 基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C6)-烷 氧基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基，(C1-C16)-羥烷基，(C6-C16)-芳氧基 (C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷氧 基(C1-C6)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C2-C20)-烯 基氧基(C1-C6)-烷基，(C2-C20)-炔基氧基(C1-C6)-烷基，視黃基氧基(C1-C6)-烷 基，-0- [CH2] xCfH (2f+l-g) Fg, -0CF2C1, -0CF2-CHFC1，(C1-C20)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán) 烴基羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，肉桂酰，(C2-C20)-烯基羰基， (C2-C20)-炔基羰基，(C1-C20)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基， (C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基，(C2-C20)-烯 氧基羰基，視黃基氧基羰基，(C2-C20)-炔氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C6)-烷氧基羰 基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷氧基羰基， (C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰 基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯 基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基 氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基 氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲?；?，N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲?；?， N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；?，N，N-雙環(huán)(C3-C8)-烷基氨基甲?；?，N-(Cl-ClO)-烷 基-N- (C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲酰基，N-((C3-C8)-環(huán)烷基(Cl -C6)-烷基)_氨基甲酰， N- (C1-C6)-烷基-N- ((C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷基)_氨基甲酰，N- (+)-脫氫揪酸 基氨基甲酰，N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脫氫揪酸基氨基甲酰，N-(C6-C12)-芳基氨基 甲酰，N-(C7-C16)_芳烷基氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基_N_(C6-C16)-芳基氨基甲酰， N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-((C1_C18)_ 烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，N- ((C6-C16)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰，N- ((C7-C16)-芳烷氧 基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，^((1-(10)-烷基4-((06-(12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰， N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)_ 氨基甲酰；CON(CH2) h，其 中CH2可為0，S，N- (C1-C8)-烷基亞氨基，N- (C3-C8)-環(huán)烷基亞氨基，N- (C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C4)-烷基亞氨基，N- (C6-C12)-芳亞氨基，N- (C7-C16)-芳烷亞氨基，N- (C1-C4)-烷氧 基(C1-C6)-烷基亞氨基，h是3-7 ；具有化學(xué)式R的氨基甲酰氧基 Rx和Rv各自獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，芳基或α-氨基酸的α 碳原子的取代基，其中氨基酸是屬于天然L-氨基酸或其D-型異構(gòu)體，T是0Η，或NR*R**，R*，R**和R***可以相同或不同，選自于氫，(C6-C12)-芳香基， (C7-C11)-芳烷基，(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(+)-脫氫揪酸基，(C1-C8)-烷氧基 (C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷基， (Cl-ClO)-烷醇基，任選取代(C7-C16)-芳烷醇基，任選取代(C6-C12)-芳醇基；或者R*和 均為-[CH2]h，其中CH2可為0，S，S0，S02，N-酰亞氨，N-(Cl-ClO)-烷氧基羰基亞胺基， N-(C1-C8)_烷基亞氨基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基亞氨基，N-(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C4)-烷基亞 氨基，N- (C6-C12)-芳亞氨基，N- (C7-C16)-芳烷亞氨基，N- (C1-C4)-烷氧基(C1-C6)-烷基 亞氨基，h是3-7 ；氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰氧基，N, N-二-(C1-C12)-烷基氨 基甲酰氧基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)_芳基氨基甲酰氧基， N- (C7-cl6)-芳氧基氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基， N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷基)-氨基甲酰 氧基，N-((C6-C12)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基 (Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C6-C12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰 氧基，^((1-(10)-烷基4-((07-(16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基氨基， (C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基，(C3-C12)-烯基氨基， (C3-C12)-炔基氨基，N- (C6-C12)-芳基氨基，N- (C7-C11)-芳烷基氨基，N-烷基-芳烷基氨 基，N-烷基-芳基氨基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基， (C1-C12)-烷醇基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基，(C6-C12)-芳醇基氨基，(C7-C16)-芳烷 醇基氨基，(C1-C12)-烷醇基-N- (Cl-ClO)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基_N_ (Cl-ClO)-烷 基氨基，(C6-C12)-芳醇基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C7-C11)-芳烷醇基-N-(Cl-ClO)-烷 基氨基，(C1-C12)-烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基(C1-C8)-烷基， (C6-C12)-芳醇基氨基(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，胺基 (Cl-ClO)-烷基，N-(Cl-ClO)-烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，N，N-二 -(C1-C10)-烷基氨基 (Cl-ClO)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C1-C20)-烷基巰基，(C1-C20)-烷 基亞硫酰基，(C1-C20)-烴基磺酰基，(C6-C12)-芳基巰基，(C6-C12)-芳基亞硫?；?， (C6-C12)-芳基硫?；?C7-C16)-芳烷基巰基，(C7-C16)-芳烷基亞硫?；?，(C7-C16)-芳 烷基硫?；?，(C1-C12)-烷基巰基(C1-C6)-烷基，(C1-C12)-烷基亞硫?；?C1-C6)-烷基，s 是 1-5,(C1-C12)-烷基硫?；?C1-C6)-烷基，(C6-C12)-芳基巰基(C1-C6)-烷基，(C6-C12)-芳 基亞硫酰基(C1-C6)-烷基，(C6-C12)-芳基硫?；?C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷基巰 基(C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷基亞硫酰基(C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷基硫?；?(C1-C6)-烷基，氨磺酰基，N-(Cl-ClO)-烷基氨磺?；琋, N-二 - (C1-C10)-烷基氨磺酰 基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨磺?；琋-(C6-C12)_芳基氨磺酰基，N-(C7-C16)-芳烷基氨磺酰 基，N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨磺?；?，N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳 烷基氨磺?；?Cl-ClO)-烷基磺酰胺基，N-((Cl-ClO)-烷基)-(Cl-ClO)-烷基磺酰胺 基，(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基，和N- ((Cl-ClO)-烷基-(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基；其中 芳基自由基可為1-5可代分子選自羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C2-C16)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基，(C3-C8)-環(huán) 烷基(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基 (C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C8)-烷基-(C1-C6)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基 (C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基， (C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷氧基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷 基，(C2-C16)-烯基，(C2-C12)-炔基，(C1-C16)-烷氧基，(C1-C16)-烯氧基，(C1-C12)-烷 氧基(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C8)-烷 氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C6-C12)-芳氧基 (C1-C6)-烷氧基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基，(C1-C8)-羥烷基，(C6-C16)-芳 氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷 氧基(C1-C6)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，-0_[CH2] xCfH(2f+l-g) Fg, -0CF2C1, -0CF2-CHFC1，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán)烴基羰基， (C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，(C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基 (C1-C12)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷 氧基羰基，(C2-C12)-烯氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C6)-烷 氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷氧基羰 基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰 基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯 基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基 氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基 氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲?；?，N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲?；?， N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；?，N，N-雙環(huán)(C3-C8)-烷基氨基甲?；?，N-(Cl-ClO)-烷 基-N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；?，N-((C3-C8)_環(huán)烷基(C1-C6)-烷基)氨基甲酰， N-(C1-C6)_烷基-N-((C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷基)氨基甲酰，N_(+)_脫氫揪酸 基氨基甲酰，N-(C1-C6)_烷基-N-(+)_脫氫揪酸基氨基甲酰，N-(C6-C12)_芳基氨基 甲酰，N-(C7-C16)_芳烷基氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰， N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-((C1_C16)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)氨基甲酰，N-((C6-C16)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰，N-((C7-C16)-芳烷氧 基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((C6-C12)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰， N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，CON (CH2) h，其中 CH2可取代自0，S，N-(C1-C8)_烷基亞氨基，N-(C3-C8)-環(huán)烷基亞氨基，N-(C3_C8)-環(huán)烷 基(C1-C4)-烷基亞氨基，N- (C6-C12)-芳亞氨基，N- (C7-C16)-芳烷亞氨基，N- (C1-C4)-烷 氧基(C1-C6)-烷基亞氨基，h是3-7 ；氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰氧基，N， N- 二- (C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N- (C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲酰氧基，N- (C6-C16)-芳基 氨基甲酰氧基，N- (C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C6-C12)-芳基氨 基甲酰氧基，N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷基) 氨基甲酰氧基，N-((C6-C12)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳 烷氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((Cl-ClO)-烷氧基 (Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰氧基，^((1-(10)-烷基4-(化6-(12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷 基)氨基甲酰氧基，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基 甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基， (C3-C12)-烯基氨基，(C3-C12)-炔基氨基，N-(C6-C12)-芳基氨基，N-(C7-C11)-芳烷基 氨基，N-烷基-芳烷基氨基，N-烷基-芳基氨基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷 氧基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷醇基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基， (C6-C12)-芳醇基氨基，(C7-C16)-芳烷醇基氨基，(C1-C12)-烷?；?N-(C1-C10)-烷基 氨基，(C3-C8)-環(huán)烷酰基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C6-C12)-芳酰基-N-(Cl-ClO)-烷基 氨基，(C7-C11)-芳烷?；?N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷醇基氨基(C1-C8)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳醇基氨基(C1-C8)-烷基， (C7-C16)-芳烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，胺基(Cl-ClO)-烷基，N-(Cl-ClO)-烷基氨基 (Cl-ClO)-烷基，N，N-二-(Cl-ClO)-烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基 (Cl-ClO)-烷 基，(C1-C12)-烷基巰基，(C1-C12)-烷基亞硫?；?，(C1-C12)-烴基磺?；?， (C6-C16)-芳基巰基，(C6-C16)-芳基亞硫?；?C6-C16)-芳基硫?；?，(C7-C16)-芳烷基 巰基，(C7-C16)-芳烷基亞硫?；?，或(C7-C16)-芳烷基硫酰基； 或者上述化合物衍生的生理活性鹽或前藥。
50.權(quán)利要求49的用途，其中 Q和X是氧；A 是-CH2 ； B 是-COOH ； R4是氫； R16是氫； R17是氫； R19是氫；R18是氧，(C1-CJ-烷基，任選地被氟原子取代的(C1-CJ-烷氧基或者(C6-C12)-芳氧 基；及R3是甲基。
51.權(quán)利要求46-50任一項(xiàng)的用途，其中所述對(duì)象有一選自如下的病癥貧血、慢性疾 病性貧血、小紅細(xì)胞性貧血、缺鐵及功能性缺鐵。
52.權(quán)利要求46-50任一項(xiàng)的用途，其中所述血清鐵水平增加至介乎50-150μ g/dL。
53.一種抑制HIF脯氨酰羥化酶活性的雜環(huán)氨基甲?；衔镌谥苽溆糜谥委煂?duì)象中貧 血的藥物的用途，其技術(shù)特征在對(duì)所述對(duì)象施用所述藥物后，所述對(duì)象的血清鐵蛋白水平 維持高于100ng/ml。
54.權(quán)利要求53的用途，其中所述雜環(huán)氨基甲?；衔锸且浑s環(huán)羰基甘氨酸化合物。
55.權(quán)利要求53的用途，其中所述雜環(huán)氨基甲?；衔锸且划愢?3-羰基-氨基-乙酸。
56.權(quán)利要求53的用途，其中所述雜環(huán)氨基甲?；衔锸且皇?Ib)的化合物其中A是1，2-亞芳基，1，3-亞芳基，1，4-亞芳基；或(C1-C4)-亞烴基，任選為一或二個(gè)鹵 素，氰基，硝基，三氟甲基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-羥烷基，(C1-C6)-烷氧基，-0-[CH2] x-CfH(2f+l-g)鹵素 g，(C1-C6)-氟烷氧基，(C1-C8)-氟烯氧基，(C1-C8)-氟炔氧 基，-0CF2C1, -0-CF2-CHFC1 ； (C1-C6)-烷基巰基，(C1-C6)-烷基亞硫?；?，(C1-C6)-烴 基磺?；?，(C1-C6)-烴基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(C1-C4)_烷基氨基甲 ?；?，N, N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基，(C1-C6)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基，苯 基，苯甲基，苯氧基，芐氧基，苯胺基，N-甲基苯胺基，苯氫硫基，苯磺?；絹喠蝓；?，氨 磺?；琋-(C1-C4)_烷基氨磺?；?，N, N-二-(C1-C4)-烷基氨磺?；〈?；或者被取代 的(C6-C12)-芳氧基，(C7-C11)-芳烷氧基，(C6-C12)-芳基，(C7-C11)-芳烷基自由基， 這些用于取代的取代基團(tuán)在芳環(huán)上帶有1-5個(gè)相同的或不同的取代基，所述取代基選自鹵 素，氰基，硝基，三氟甲基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，-0-[CH2]x-CfH(2f+l-g)鹵素 g, -0CF2C1, -0-CF2-CHFC1, (C1-C6)-烷基巰基，(C1-C6)-烷基亞硫酰基，(C1-C6)-烷基磺 ?；?C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(C1-C4)_烷基氨基甲?；?隊(duì)^二-((1義4)-烷基氨基甲?；?C1-C6)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基，氨磺?；?， N- (C1-C4)-烷基氨磺?；?，N，N- 二- (C1-C4)-烷基氨磺?；换蛘逜為-CR5R6, R5和R6各 自獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，芳香基，或者α氨基酸的α-碳原子的 取代基，其中氨基酸是天然L-氨基酸或其D型異構(gòu)體；B是-C02H，-ΝΗ2, -NHS02CF3, 四唑基，咪唑基，3-羥異惡唑 基，-C0NHC0R ‘‘ ‘，-C0NHS0R ‘‘ ‘，C0NHS02R ‘‘‘，其中 R 〃 ‘是芳香基，雜芳基， (C3-C7)-環(huán)烷基，或(C1-C4)-烷基，任選地被(C6-C12)-芳香基單替代，雜芳基，OH, SH, (C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-硫代烷基，(C1-C4)-亞磺?；?，(C1-C4)-磺 ?；?，CF3，Cl，Br, F，I，Ν02, -C00H, (C2-C5)-烷氧基羰基，ΝΗ2，單-(C1-C4-烷基)-氨 基，二 - (C1-C4-烷基)_氨基，或(C1-C4)-全氟代烷基；或者B是C02-G羧基而其中G是 一酒精G-OH的自由基，而其中G選自(C1-C20)-烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C2-C20)-烯基，(C3-C8)-環(huán)烯基，視黃基，(C2-C20)-炔基，(C4-C20)-鏈多烯基，其中所述烯基，環(huán)烯基， 炔基，和鏈多烯基包含一個(gè)或更多的多鍵；(C6-C16)-碳環(huán)芳基，(C7-C16)-碳環(huán)芳烷基，雜 芳基，或雜芳烷基，其中一雜芳基或一雜芳烷基的雜芳基部分包含5或6環(huán)原子；和其中G 的自由基定義是可以替代自一或更多羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C5-C8)-環(huán)烯基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷基，(C2-C12)-烯 基，(C2-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷 氧基-(C1-C12)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羥烷 基，-0- [CH2] x-CfH (2f+l-g) -Fg, -0CF2C1，-0CF2-CHFC1，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán) 烴基羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，肉桂酰，(C2-C12)-烯基羰基， (C2-C12)-炔基羰基，(C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基， (C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基，(C2-C12)-烯 氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，酰氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)芳烷氧基羰基氧 基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基 氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲?；琋. N- 二 -(C1-C12)-烷基氨基甲?；?N-(C3-C8)_環(huán)烷基-氨基甲酰，N-(C6-C16)_芳基氨基甲酰，N-(C7-C16)_芳烷基氨基甲酰， N- (C1-C10)-烷基-N- (C6-C16)-芳基氨基甲酰，N- (C1-C10)-烷基 _N_ (C7-C16)-芳烷基氨 基甲酰，N- ((C1-C10)-烷氧基(C1-C10)-烷基)_氨基甲酰，N- ((C6-C12)-芳氧基(C1-C10) 烷基)_氨基甲酰，N-((C7-C16)_芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-(CI-CIO)-烷 基-N- ((C1-C10)-烷氧基(C1-C10)-烷基)_氨基甲酰，N- (C1-C10)-烷基-N- ((C6-C16)-芳 氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-(CI-CIO)-烷基-N-((C7-C16)_芳烷氧基(C1-C10)-烷 基)_氨基甲酰，氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰氧基，N. N-二-(C1-C12)-烷 基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)_芳基氨基甲酰氧基， N- (C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N- (C1-C10)-烷基-N- (C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基， N(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)_芳氧基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)_烷基)-氨基甲酰 氧基，N-((C6-C12)_芳氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)_芳烷氧基 (C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N- (C1-C10)-烷基-N- ((C1-C10)-烷氧基(C1-C10)-烷 基)-氨基甲酰氧基，N- (C1-C10)-烷基-N- ((C6-C12)-芳氧基(C1-C10)-烷基)_氨基甲 酰氧基，N-(CI-CIO)-烷基-N-((C7-C16)_芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，氨 基，(C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基，(C2-C12)-烯基 氨基，(C2-C12)-炔基氨基，N- (C6-C12)-芳基氨基，N- (C-C11)-芳烷基氨基，N-烷基-芳 烷基氨基，N-烷基-芳基氨基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N- (C1-C10)-烷 基氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氨基，(C6-C12)芳基羰基氨基， (C7-C16)-芳烷基羰基氨基，(C1-C12)-烴基羰基-N-(CI-CIO)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烴 基羰基-N-(CI-CIO)-烷基氨基，(C6-C12)-芳基羰基-N-(CI-CIO)烷基氨基，(C7-C11)-芳 烷基羰基-N-(CI-CIO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán) 烷基羰基氨基(C1-C8)烷基，(C6-C12)-芳基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷 基羰基氨基(C1-C8)-烷基，胺基(C1-C10)-烷基，N-(CI-CIO)烷基氨基(C1-C10)-烷 基，1^二-((1-(10)-烷基氨基(C1-C10)-烷基，(C3-C8)環(huán)烷基氨基(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷基巰基，(C1-C12)-烷基亞硫?；?，(C1-C12)-烴基磺?；?，(C6-C16)-芳 基巰基，(C6-C16)-芳基亞硫?；?C6-C12)-芳基硫?；?，(C7-C16)-芳烷基巰基， (C7-C16)-芳烷基亞硫?；?，(C7-C16)-芳烷基硫?；被酋；琋-(CI-CIO)-烷基氨 磺?；?，N.N-二(C1-C10)-烷基氨磺?；?，(C3-C8)-環(huán)烷基氨磺酰基，N-(C6-C12)_烷 基氨磺酰基，N- (C7-C16)-芳烷基氨磺酰基，N- (C1-C10)-烷基-N- (C6-C12)-芳基氨 磺酰基，N- (C1-C10)-烷基-N- (C7-C16)-芳烷基氨磺?；?C1-C10)-烷基磺酰胺 基，N-((C1-C10)_烷基)-(Cl-C10)_烷基磺酰胺基，(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基，或 N-((C1-C10)_烷基-(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基；其中芳基或包含一芳基部份的自由基， 可選自芳基上替代自以1-5個(gè)相同的或不同的羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基， (C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷基，(C1-C12)-烷 氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)烷基，(C1-C12)-烷氧基(C1C12)烷氧基，(C6-C12)-芳 氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羥烷基，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基-羰 基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)芳烷基羰基，(C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán) 烷氧基羰基，(C2-C12)-烯氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧 基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧 基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基 氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧 基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰基， N. N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；琋_ (C6-C12)-芳基 氨基甲酰，N-(C7-C16)_芳烷基氨基甲酰，N-(CI-CIO)-烷基-N-(C6-C12)_芳基氨基甲 酰，N- (C1-C10)-烷基-N- (C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N- ((C1-C10)-烷氧基(C1-C10)-烷 基)_氨基甲酰，N- ((C6-C12)-芳氧基(C1-C10)-烷基)_氨基甲酰，N- ((C7-C16)-芳烷氧 基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-(CI-CIO)-烷基-N-((C1-C10)_ 烷氧基(C1-C10)-烷 基)_氨基甲酰，N-(CI-CIO)-烷基-N-((C6-C12)_芳氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰， N- (C1-C10)-烷基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)_氨基甲酰，氨基甲酰氧基， N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰氧基，N. N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N-(C3_C8)_環(huán) 烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)_芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-C16)_芳氧基氨基甲酰氧基， N-(CI-CIO)-烷基-N-(C6-C12)_ 芳基氨基甲酰氧基，N(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)_ 芳 氧基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)_烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C6-C12)_芳氧基 (C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)_芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲 酰氧基，N- (C1-C10)-烷基-N- ((C1-C10)-烷氧基(C1-C10)-烷基)_氨基甲酰氧基， N- (C1-C10)-烷基-N- ((C6-C12)-芳氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N_ (C1-C10)-烷 基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷基氨基， 二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基，(C3-C12)-烯基氨基，(C3-C12)-炔基氨 基，N-(C6-C12)_芳基氨基，N-(C7-C11)_芳烷基氨基，N-烷基芳烷基氨基，N-烷基芳基氨 基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(CI-CIO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷基羰 基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氨基，(C6-C12)-芳基羰基氨基，(C7-C16)-烷基羰基氨基，(C1-C12)-烴基羰基-N- (C1-C10)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烴基羰基_N_ (C1-C10)-烷基氨 基，(C6-C12)-芳基羰基-N-(CI-CIO)-烷基氨基，(C7-C11)-芳烷基羰基-N-(CI-CIO)-烷 基氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氨基(C1-C8)-烷 基，(C6-C12)-芳基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷基羰基氨基(C1-C8)-烷 基，胺基(C1-C10)-烷基，N-(CI-CIO)-烷基氨基(C1-C10)烷基，N.N-:-(Cl-C10)-g 基氨基(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷基巰基， (C1-C12)-烷基亞硫?；?，(C1-C12)-烴基磺?；?，(C6-C12)-芳基巰基，(C6-C12)-芳基 亞硫?；?，(C6-C12)-芳基硫?；?，(C7-C16)-芳烷基巰基，(C7-C16)-芳烷基亞硫酰基，或 (C7-C16)-芳烷基硫酰基；X是0或S ；Q是0，S，NR，，或一化學(xué)鍵；其中，如果Q是化學(xué)鍵，則R4是鹵素，腈，或三氟甲基；或者，如果Q是0，S，或NR，，則R4是氫，(C1-C10)-烷基，(C2-C10)-烯基， (C2-C10)-炔基，其中烯基或炔基自由基包含一個(gè)或二個(gè)C-C多鍵；具有化學(xué)式-[CH2] x-CfH(2f+l-g)-Fg的未取代氟烷基，(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧 基-(C1-C4)-烷氧基(C1-C4)-烷基，芳基，雜芳基，(C7-C11)-芳烷基，或具有化學(xué)式的基 團(tuán)Z-[CH2]v-
w-[CH2]t-E (Z)其中，E是雜芳基，(C3-C8)-環(huán)烷基或具有式F所示化學(xué)式的苯基 v 是 0-6， w是0或1， t是0-3，和；R7，R8，R9，R1Q和R11可以相同或不同，可以是氧，商素，氰基，硝基，三氟甲基，(C1-C6)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C1-C6)-烷氧基，-0- [CH2] x-CfH (2f+l-g) -Fg, -0CF2-C1，-0-CF2-CH FC1，(C1-C6)-烷基巰基，(C1-C6)-羥烷基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-烷 氧基(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基亞硫酰基，(C1-C6)-烴基磺?；?，(C1-C6)-烴基羰基， (C1-C8)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(C1-C8)_烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-C8)-烷基 氨基甲?；?，或(C7-C11)-芳烷基氨基甲酰，任選為以下基團(tuán)所取代，即氟，氯，溴，三氟甲 基，(C1-C6)-烷氧基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；?，N-(C3-C8)_環(huán)烷基(C1-C4)-烷基 氨基甲?；?C1-C6)-烷基羰基氧基，苯基，苯甲基，苯氧基，芐氧基，NRYRZ其中NRYRZ，其 中Ry和Rz獨(dú)立選自氫，(C1-C12)-烷基，(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷 氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷基，(C3-C10)-環(huán)烷基，(C3-C12)-烯 基，(C3-C12)-炔基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C11)-芳烷基，(C1-C12)-烷氧基，(C7-C12) 芳烷氧基，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán)烴基羰基，(C6-C12)芳基羰基，(C7-C16)-芳 烷基羰基；或者Ry和Rz都是_[CH2]h，其中CH2可為0，S, N-(C1_C4)_烷基羰基亞胺基，或N-(C1-C4)_烷氧基羰基亞胺基；苯氫硫基，苯磺?；?，苯亞硫?；?，氨磺?；?， N- (C1-C8)-烷基氨磺酰基，或N，N- 二- (C1-C8)-烷基氨磺?；?；或者R7和R8，R8和R9，R9 和 R10，或 R10 和 R11 均選自-[CH2]n-或-CH = CH-CH = CH-，其中 CH2 任選為 0，S, SO, S02, 或NRY ;n是3，4或5 ；如果E是雜芳基，則所述基團(tuán)可含1-3個(gè)為R7-R"所定義的取代基，或 者如果E是環(huán)烷基，則所述基團(tuán)可含一個(gè)為R7-R"所定義的取代基；或者當(dāng)Q是NR，，R4是R"，其中R’和R"可以相同或不同，具體可以是氫，(C6-C12)-芳 香基，(C7-C11)-芳烷基，(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷 氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷基，(C1-C10)-烴基羰基，任選取代的 (C7-C16)-芳烷基羰基，(C6-C12)-芳基羰基；或R’和R"均為-[CH2]h，其中CH2為0，S， N-酰亞氨基或N- (C1-C10)-烷氧基羰基亞氨基，h是3-7.R3，R16，R17，R18和R19可以相同或不同，具體為氧，羥基，商素，氰基，三氟甲基，硝基， 羧基，(C1-C20)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán) 烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C12)-烷基， (C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C8)-烷基(C1-C6)-烷氧基， (C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C8)-烷氧基 (C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷氧基，(C6-C12)-芳香基， (C7-C16)-芳烷基，(C7-C16)-芳烯基，(C7-C16)-芳炔基，(C2-C20)-烯基，(C2-C20)-炔 基，(C1-C20)-烷氧基，(C2-C20)-烯氧基，(C2-C20)-炔氧基，視黃氧基，(C1-C20)-烷氧基 (C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C8)-烷氧 基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C6)-烷 氧基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基，(C1-C16)-羥烷基，(C6-C16)-芳氧基 (C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷氧 基(C1-C6)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C2-C20)-烯 基氧基(C1-C6)-烷基，(C2-C20)-炔基氧基(C1-C6)-烷基，視黃基氧基(C1-C6)-烷 基，-0- [CH2] xCfH (2f+l-g) Fg, -0CF2C1, -0CF2-CHFC1，(C1-C20)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán) 烴基羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，肉桂酰，(C2-C20)-烯基羰基， (C2-C20)-炔基羰基，(C1-C20)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基， (C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基，(C2-C20)-烯 氧基羰基，視黃基氧基羰基，(C2-C20)-炔氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C6)-烷氧基羰 基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷氧基羰基， (C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰 基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯 基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基 氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基 氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲?；琋，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基， N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；?，N，N-雙環(huán)(C3-C8)-烷基氨基甲酰基，N-(C1_C10)-烷 基-N- (C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲?；琋-( (C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷基)_氨基甲酰， N- (C1-C6)-烷基-N- ((C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷基)_氨基甲酰，N- (+)-脫氫揪酸基氨基甲酰，N-(C1-C6)_烷基-N-(+)_脫氫揪酸基氨基甲酰，N-(C6-C12)_芳基氨基 甲酰，N-(C7-C16)_芳烷基氨基甲酰，N-(CI-CIO)-烷基-N-(C6-C16)_芳基氨基甲酰， N-(CI-CIO)-烷基-N-(C7-C16)_ 芳烷基氨基甲酰，N-((C1-C18)_ 烷氧基(C1-C10)-烷 基)_氨基甲酰，N- ((C6-C16)-芳氧基(C1-C10)-烷基)_氨基甲酰，N- ((C7-C16)-芳烷氧 基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-(CI-CIO)-烷基-N-((C1-C10)_ 烷氧基(C1-C10)-烷 基)_氨基甲酰，N-(CI-CIO)-烷基-N-((C6-C12)_芳氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰， N- (C1-C10)-烷基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)_ 氨基甲酰；CON(CH2) h，其 中CH2可為0，S，N- (C1-C8)-烷基亞氨基，N- (C3-C8)-環(huán)烷基亞氨基，N- (C3-C8)-環(huán)烷基 (C1-C4)-烷基亞氨基，N- (C6-C12)-芳亞氨基，N- (C7-C16)-芳烷亞氨基，N- (C1-C4)-烷氧 基(C1-C6)-烷基亞氨基，h是3-7 ；具有化學(xué)式R的氨基甲酰氧基 其中Rx和Rv各自獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，芳基或a-氨基酸的a 碳原子的取代基，其中氨基酸是屬于天然L-氨基酸或其D-型異構(gòu)體，s 是 1-5,T是0H，或NR*R**，R*，R**和R***可以相同或不同，選自于氫，(C6-C12)-芳香基， (C7-C11)-芳烷基，(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(+)-脫氫揪酸基，(C1-C8)-烷氧基 (C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷基， (C1-C10)-烷醇基，任選取代(C7-C16)-芳烷醇基，任選取代(C6-C12)-芳醇基；或者R*和 均為-[CH2]h，其中CH2可為0，5，50，502力-酰亞氨力-((1-(10)-烷氧基羰基亞胺基， N-(C1-C8)_烷基亞氨基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基亞氨基，N_ (C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C4)-烷基亞 氨基，N- (C6-C12)-芳亞氨基，N- (C7-C16)-芳烷亞氨基，N_ (C1-C4)-烷氧基(C1-C6)-烷基 亞氨基，h是3-7 ；氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰氧基，N, N-二-(C1-C12)-烷基氨 基甲酰氧基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)_芳基氨基甲酰氧基， N- (C7-cl6)-芳氧基氨基甲酰氧基，N- (C1-C10)-烷基-N- (C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基， N-(CI-CIO)-烷基-N-(C7-C16)_芳氧基氨基甲酰氧基，^(((1-(10)-烷基)-氨基甲酰 氧基，N-((C6-C12)_芳氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)_芳烷氧基 (C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N- (C1-C10)-烷基-N- ((C1-C10)-烷氧基(C1-C10)-烷 基)_氨基甲酰氧基，N- (C1-C10)-烷基-N- ((C6-C12)-芳氧基(C1-C10)-烷基)_氨基甲酰 氧基，N-(CI-CIO)-烷基-N-((C7-C16)_芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基氨基， (C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基，(C3-C12)-烯基氨基， (C3-C12)-炔基氨基，N- (C6-C12)-芳基氨基，N_ (C7-C11)-芳烷基氨基，N-烷基-芳烷基氨 基，N-烷基-芳基氨基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(CI-CIO)-烷基氨基， (C1-C12)-烷醇基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基，(C6-C12)-芳醇基氨基，(C7-C16)-芳烷 醇基氨基，(C1-C12)-烷醇基-N- (C1-C10)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基_N_ (C1-C10)-烷57基氨基，(C6-C12)-芳醇基-N-(CI-CIO)-烷基氨基，(C7-C11)-芳烷醇基-N-(CI-CIO)-烷 基氨基，(C1-C12)-烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基(C1-C8)-烷基， (C6-C12)-芳醇基氨基(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，胺基 (C1-C10)-烷基，N-(CI-CIO)-烷基氨基(C1-C10)-烷基，N，N-二-(C1-C10)-烷基氨基 (C1-C10)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基(C1-C10)-烷基，(C1-C20)-烷基巰基，(C1-C20)-烷 基亞硫酰基，(C1-C20)-烴基磺?；?，(C6-C12)-芳基巰基，(C6-C12)-芳基亞硫?；?(C6-C12)-芳基硫?；?C7-C16)-芳烷基巰基，(C7-C16)-芳烷基亞硫?；?，(C7-C16)-芳 烷基硫?；?C1-C12)-烷基巰基(C1-C6)-烷基，(C1-C12)-烷基亞硫?；?C1-C6)-烷基， (C1-C12)-烷基硫?；?C1-C6)-烷基，(C6-C12)-芳基巰基(C1-C6)-烷基，(C6-C12)-芳 基亞硫酰基(C1-C6)-烷基，(C6-C12)-芳基硫?；?C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷基巰 基(C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷基亞硫?；?C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷基硫?；?(C1-C6)-烷基，氨磺?；琋-(CI-CIO)-烷基氨磺?；?，N, N-二-(C1-C10)-烷基氨磺酰 基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨磺?；?，N-(C6-C12)_芳基氨磺?；琋_ (C7-C16)-芳烷基氨磺酰 基，N-(CI-CIO)-烷基-N-(C6-C12)_ 芳基氨磺?；?，N-(CI-CIO)-烷基-N-(C7-C16)_ 芳 烷基氨磺?；?C1-C10)-烷基磺酰胺基，N-((C1-C10)_烷基)-(Cl-C10)_烷基磺酰胺 基，(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基，和N- ((C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基；其中 芳基自由基可為1-5可代分子選自羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C2-C16)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基，(C3-C8)-環(huán) 烷基(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基 (C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C8)-烷基-(C1-C6)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基 (C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基， (C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷氧基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷 基，(C2-C16)-烯基，(C2-C12)-炔基，(C1-C16)-烷氧基，(C1-C16)-烯氧基，(C1-C12)-烷 氧基(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C8)-烷 氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C6-C12)-芳氧基 (C1-C6)-烷氧基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基，(C1-C8)-羥烷基，(C6-C16)-芳 氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷 氧基(C1-C6)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，_0_[CH2] xCfH(2f+l-g) Fg, -0CF2C1, -0CF2-CHFC1，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán)烴基羰基， (C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，(C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基 (C1-C12)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷 氧基羰基，(C2-C12)-烯氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C6)-烷 氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷氧基羰 基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰 基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯 基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基 氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基 氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲?；?，N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲酰基，N，N-雙環(huán)(C3-C8)-烷基氨基甲?；?，N-(C1_C10)-烷 基-N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；琋-((C3-C8)_環(huán)烷基(C1-C6)-烷基)氨基甲酰， N-(C1-C6)_烷基-N-((C3-C8)_環(huán)烷基(C1-C6)-烷基)氨基甲酰，N_(+)_脫氫揪酸 基氨基甲酰，N-(C1-C6)_烷基-N-(+)_脫氫揪酸基氨基甲酰，N-(C6-C12)_芳基氨基 甲酰，N-(C7-C16)_芳烷基氨基甲酰，N-(CI-CIO)-烷基-N-(C6-C16)_芳基氨基甲酰， N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-((C1-C16)-烷氧基(C1-C10)-烷 基)氨基甲酰，N-((C6-C16)_芳氧基(C1-C10)-烷基)氨基甲酰，N-((C7-C16)_芳烷氧 基(C1-C10)-烷基)氨基甲酰，N-(CI-CIO)-烷基-N-((C1-C10)_ 烷氧基(C1-C10)-烷 基)氨基甲酰，N-(CI-CIO)-烷基-N-((C6-C12)_芳氧基(C1-C10)-烷基)氨基甲酰， N- (C1-C10)-烷基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，CON(CH2) h，其中 CH2可取代自0，S，N-(C1-C8)_烷基亞氨基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基亞氨基，N-(C3_C8)-環(huán)烷 基(C1-C4)-烷基亞氨基，N- (C6-C12)-芳亞氨基，N- (C7-C16)-芳烷亞氨基，N_ (C1-C4)-烷 氧基(C1-C6)-烷基亞氨基，h是3-7 ；氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰氧基，N， N- 二- (C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N- (C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲酰氧基，N_ (C6-C16)-芳基 氨基甲酰氧基，N- (C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N- (C1-C10)-烷基-N- (C6-C12)-芳基氨 基甲酰氧基，N-(CI-CIO)-烷基-N-(C7-C16)_芳氧基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)_烷基) 氨基甲酰氧基，N-((C6-C12)_芳氧基(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)_芳 烷氧基(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基，N- (C1-C10)-烷基-N- ((C1-C10)-烷氧基 (C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基，N-(CI-CIO)-烷基-N-((C6-C12)_ 芳氧基(C1-C10)-烷 基)氨基甲酰氧基，N-(CI-CIO)-烷基-N-((C7-C16)_芳烷氧基(C1-C10)-烷基)氨基 甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基， (C3-C12)-烯基氨基，(C3-C12)-炔基氨基，N-(C6-C12)_芳基氨基，N-(C7_C11)-芳烷基 氨基，N-烷基-芳烷基氨基，N-烷基-芳基氨基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷 氧基-N-(CI-CIO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷醇基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基， (C6-C12)-芳醇基氨基，(C7-C16)-芳烷醇基氨基，(C1-C12)-烷?；?N-(CI-CIO)-烷基 氨基，(C3-C8)-環(huán)烷?；?N-(CI-CIO)-烷基氨基，(C6-C12)-芳酰基-N-(CI-CIO)-烷基 氨基，(C7-C11)-芳烷酰基-N-(CI-CIO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷醇基氨基(C1-C8)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳醇基氨基(C1-C8)-烷基， (C7-C16)-芳烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，胺基(C1-C10)-烷基，N-(CI-CIO)-烷基氨基 (C1-C10)-烷基，N，N-二-(C1-C10)-烷基氨基(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基 (C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷基巰基，(C1-C12)-烷基亞硫?；?，(C1-C12)-烴基磺?；?(C6-C16)-芳基巰基，(C6-C16)-芳基亞硫?；?C6-C16)-芳基硫?；?，(C7-C16)-芳烷基 巰基，(C7-C16)-芳烷基亞硫酰基，或(C7-C16)-芳烷基硫?；?或者上述化合物衍生的生理活性鹽或前藥。
57.權(quán)利要求56的用途，其中 Q和X是氧； A 是 _CH2 ； B 是-C00H ； R4是氫；R16是氫； R17是氫； R19是氫；R18是氧，(Q-CJ-烷基，任選地被氟原子取代的(Q-CJ-烷氧基或者(C6-C12)_芳氧 基；及R3是甲基。
58.一種抑制HIF脯氨酰羥化酶活性的雜環(huán)氨基甲?；衔镌谥苽溆糜谥委煂?duì)象中貧 血的藥物的用途，其技術(shù)特征在對(duì)所述對(duì)象施用所述藥物后，所述對(duì)象的運(yùn)鐵蛋白飽和度 水平維持高于20 %、高于30 %、高于40 %或高于50 %。
59.權(quán)利要求58的用途，其中所述雜環(huán)氨基甲酰化合物是一雜環(huán)羰基甘氨酸化合物。
60.權(quán)利要求58的用途，其中所述雜環(huán)氨基甲?；衔锸且划愢?3-羰基-氨基-乙酸。
61.權(quán)利要求58的用途，其中所述雜環(huán)氨基甲?；衔锸且皇?lb)的化合物 其中A是1，2-亞芳基，1，3-亞芳基，1，4-亞芳基；或(C1-C4)-亞烴基，任選為一或二個(gè)鹵 素，氰基，硝基，三氟甲基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-羥烷基，(C1-C6)-烷氧基，-0-[CH2] x-CfH(2f+l-g)鹵素 g，(C1-C6)-氟烷氧基，(C1-C8)-氟烯氧基，(C1-C8)-氟炔氧 基，-0CF2C1, -0-CF2-CHFC1 ； (C1-C6)-烷基巰基，(C1-C6)-烷基亞硫?；?，(C1-C6)-烴 基磺?；?，(C1-C6)-烴基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(C1-C4)_烷基氨基甲 酰基，N, N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲?；?C1-C6)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基，苯 基，苯甲基，苯氧基，芐氧基，苯胺基，N-甲基苯胺基，苯氫硫基，苯磺?；?，苯亞硫?；?，氨 磺酰基，N-(C1-C4)_烷基氨磺酰基，N, N-二-(C1-C4)-烷基氨磺?；〈?；或者被取代 的(C6-C12)-芳氧基，(C7-C11)-芳烷氧基，(C6-C12)-芳基，(C7-C11)-芳烷基自由基， 這些用于取代的取代基團(tuán)在芳環(huán)上帶有1-5個(gè)相同的或不同的取代基，所述取代基選自鹵 素，氰基，硝基，三氟甲基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，-0-[CH2]x-CfH(2f+l-g)鹵素 g, -0CF2C1, -0-CF2-CHFC1, (C1-C6)-烷基巰基，(C1-C6)-烷基亞硫?；?C1-C6)-烷基磺 ?；?C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(C1-C4)_烷基氨基甲?；?， N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲?；?，(C1-C6)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基，氨磺?；?， N- (C1-C4)-烷基氨磺?；?，N，N- 二- (C1-C4)-烷基氨磺?；?；或者A為_CR5R6，R5和R6各 自獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，芳香基，或者a氨基酸的a-碳原子的 取代基，其中氨基酸是天然L-氨基酸或其D型異構(gòu)體；B是-C02H，-NH2, -NHS02CF3, 四唑基，咪唑基，3-羥異惡唑 基，-C0NHC0R “ ‘，-C0NHS0R “ ‘，C0NHS02R “‘，其中 R 〃 ‘是芳香基，雜芳基，(C3-C7)-環(huán)烷基，或(C1-C4)-烷基，任選地被(C6-C12)-芳香基單替代，雜芳基，OH, SH， (C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-硫代烷基，(C1-C4)-亞磺?；?C1-C4)-磺 ?；珻F3，Cl，Br, F，I，N02, -C00H, (C2-C5)-烷氧基羰基，NH2，單-(C1-C4-烷基)-氨 基，二 - (C1-C4-烷基)_氨基，或(C1-C4)-全氟代烷基；或者B是C02-G羧基而其中G是 一酒精G-0H的自由基，而其中G選自(C1-C20)-烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C2-C20)-烯基， (C3-C8)-環(huán)烯基，視黃基，(C2-C20)-炔基，(C4-C20)-鏈多烯基，其中所述烯基，環(huán)烯基， 炔基，和鏈多烯基包含一個(gè)或更多的多鍵；(C6-C16)-碳環(huán)芳基，(C7-C16)-碳環(huán)芳烷基，雜 芳基，或雜芳烷基，其中一雜芳基或一雜芳烷基的雜芳基部分包含5或6環(huán)原子；和其中G 的自由基定義是可以替代自一或更多羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C5-C8)-環(huán)烯基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷基，(C2-C12)-烯 基，(C2-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷 氧基-(C1-C12)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羥烷 基，-0- [CH2] x-CfH (2f+l-g) -Fg, -0CF2C1，-0CF2-CHFC1，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán) 烴基羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，肉桂酰，(C2-C12)-烯基羰基， (C2-C12)-炔基羰基，(C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基， (C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基，(C2-C12)-烯 氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，酰氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)芳烷氧基羰基氧 基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基 氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲?；琋. N- 二 -(C1-C12)-烷基氨基甲?；?， N-(C3-C8)_環(huán)烷基-氨基甲酰，N-(C6-C16)_芳基氨基甲酰，N-(C7-C16)_芳烷基氨基甲酰， N- (C1-C10)-烷基-N- (C6-C16)-芳基氨基甲酰，N- (C1-C10)-烷基 _N_ (C7-C16)-芳烷基氨 基甲酰，N- ((C1-C10)-烷氧基(C1-C10)-烷基)_氨基甲酰，N- ((C6-C12)-芳氧基(C1-C10) 烷基)_氨基甲酰，N-((C7-C16)_芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-(CI-CIO)-烷 基-N- ((C1-C10)-烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N- (C1-C10)-烷基-N- ((C6-C16)-芳 氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-(CI-CIO)-烷基-N-((C7-C16)_芳烷氧基(C1-C10)-烷 基)_氨基甲酰，氨基甲酰氧基，N- (C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N. N- 二- (C1-C12)-烷 基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)_芳基氨基甲酰氧基， N- (C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N- (C1-C10)-烷基-N- (C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基， N(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)_芳氧基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)_烷基)-氨基甲酰 氧基，N-((C6-C12)_芳氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)_芳烷氧基 (C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N- (C1-C10)-烷基-N- ((C1-C10)-烷氧基(C1-C10)-烷 基)_氨基甲酰氧基，N-(CI-CIO)-烷基-N-((C6-C12)_芳氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲 酰氧基，N-(CI-CIO)-烷基-N-((C7-C16)_芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，氨 基，(C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基，(C2-C12)-烯基 氨基，(C2-C12)-炔基氨基，N- (C6-C12)-芳基氨基，N- (C-C11)-芳烷基氨基，N-烷基-芳 烷基氨基，N-烷基-芳基氨基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N- (C1-C10)-烷 基氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氨基，(C6-C12)芳基羰基氨基， (C7-C16)-芳烷基羰基氨基，(C1-C12)-烴基羰基-N-(CI-CIO)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烴基羰基-N-(CI-CIO)-烷基氨基，(C6-C12)-芳基羰基-N-(CI-CIO)烷基氨基，(C7-C11)-芳 烷基羰基-N-(CI-CIO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán) 烷基羰基氨基(C1-C8)烷基，(C6-C12)-芳基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷 基羰基氨基(C1-C8)-烷基，胺基(C1-C10)-烷基，N-(CI-CIO)烷基氨基(C1-C10)-烷 基，1^二-((1-(10)-烷基氨基(C1-C10)-烷基，(C3-C8)環(huán)烷基氨基(C1-C10)-烷基， (C1-C12)-烷基巰基，(C1-C12)-烷基亞硫?；?，(C1-C12)-烴基磺酰基，(C6-C16)-芳 基巰基，(C6-C16)-芳基亞硫?；?，(C6-C12)-芳基硫?；?，(C7-C16)-芳烷基巰基， (C7-C16)-芳烷基亞硫?；?，(C7-C16)-芳烷基硫?；?，氨磺?；?，N-(CI-CIO)-烷基氨 磺酰基，N.N-二(C1-C10)-烷基氨磺?；?，(C3-C8)-環(huán)烷基氨磺?；?，N-(C6-C12)_烷 基氨磺?；?，N- (C7-C16)-芳烷基氨磺酰基，N- (C1-C10)-烷基-N- (C6-C12)-芳基氨 磺?；琋- (C1-C10)-烷基-N- (C7-C16)-芳烷基氨磺?；?C1-C10)-烷基磺酰胺 基，N-((C1-C10)_烷基)-(Cl-C10)_烷基磺酰胺基，(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基，或 N-((C1-C10)_烷基-(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基；其中芳基或包含一芳基部份的自由基， 可選自芳基上替代自以1-5個(gè)相同的或不同的羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基， (C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷基，(C1-C12)-烷 氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)烷基，(C1-C12)-烷氧基(C1C12)烷氧基，(C6-C12)-芳 氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羥烷基，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基-羰 基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)芳烷基羰基，(C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán) 烷氧基羰基，(C2-C12)-烯氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧 基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧 基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基 氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧 基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲?；?N. N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲?；?，N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；?，N_ (C6-C12)-芳基 氨基甲酰，N-(C7-C16)_芳烷基氨基甲酰，N-(CI-CIO)-烷基-N-(C6-C12)_芳基氨基甲 酰，N- (C1-C10)-烷基-N- (C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N- ((C1-C10)-烷氧基(C1-C10)-烷 基)_氨基甲酰，N- ((C6-C12)-芳氧基(C1-C10)-烷基)_氨基甲酰，N- ((C7-C16)-芳烷氧 基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-(CI-CIO)-烷基-N-((C1-C10)_ 烷氧基(C1-C10)-烷 基)_氨基甲酰，N-(CI-CIO)-烷基-N-((C6-C12)_芳氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰， N- (C1-C10)-烷基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)_氨基甲酰，氨基甲酰氧基， N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰氧基，N. N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N-(C3_C8)_環(huán) 烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)_芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-C16)_芳氧基氨基甲酰氧基， N-(CI-CIO)-烷基-N-(C6-C12)_ 芳基氨基甲酰氧基，N(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)_ 芳 氧基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)_烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C6-C12)_芳氧基 (C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)_芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲 酰氧基，N- (C1-C10)-烷基-N- ((C1-C10)-烷氧基(C1-C10)-烷基)_氨基甲酰氧基， N- (C1-C10)-烷基-N- ((C6-C12)-芳氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N_ (C1-C10)-烷基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷基氨基， 二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基，(C3-C12)-烯基氨基，(C3-C12)-炔基氨 基，N- (C6-C12)-芳基氨基，N- (C7-C11)-芳烷基氨基，N-烷基芳烷基氨基，N-烷基芳基氨 基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷基羰 基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氨基，(C6-C12)-芳基羰基氨基，(C7-C16)-烷基羰基氨基， (C1-C12)-烴基羰基-N- (Cl-ClO)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烴基羰基_N_ (Cl-ClO)-烷基氨 基，(C6-C12)-芳基羰基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C7-C11)-芳烷基羰基-N-(Cl-ClO)-烷 基氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氨基(C1-C8)-烷 基，(C6-C12)-芳基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷基羰基氨基(C1-C8)-烷 基，胺基(Cl-ClO)-烷基，N-(Cl-ClO)-烷基氨基(Cl-ClO)烷基，N. N-二-(Cl-ClO)-烷 基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C1-C12)-烷基巰基， (C1-C12)-烷基亞硫?；?，(C1-C12)-烴基磺?；?C6-C12)-芳基巰基，(C6-C12)-芳基 亞硫酰基，(C6-C12)-芳基硫?；?，(C7-C16)-芳烷基巰基，(C7-C16)-芳烷基亞硫?；?，或 (C7-C16)-芳烷基硫?；?；X是0或S ；Q是0，S，NR，，或一化學(xué)鍵；其中，如果Q是化學(xué)鍵，則R4是鹵素，腈，或三氟甲基；或者，如果Q是0，S，或NR，，則R4是氫，(Cl-ClO)-烷基，(C2-C10)-烯基， (C2-C10)-炔基，其中烯基或炔基自由基包含一個(gè)或二個(gè)C-C多鍵；具有化學(xué)式-[CH2] x-CfH(2f+l-g)-Fg的未取代氟烷基，(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧 基-(C1-C4)-烷氧基(C1-C4)-烷基，芳基，雜芳基，(C7-C11)-芳烷基，或具有化學(xué)式的基 團(tuán)Z-[CH2]v-
w-[CH2]t-E (Z)其中，E是雜芳基，(C3-C8)-環(huán)烷基或具有式F所示化學(xué)式的苯基 ν 是 0-6， w是0或1， t是0-3，和；R7，R8，R9，R1Q和R11可以相同或不同，可以是氧，商素，氰基，硝基，三氟甲基，(C1-C6)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C1-C6)-烷氧基，-0- [CH2] χ-CfH (2f+l-g) -Fg, -0CF2-C1，-0-CF2-CH FCl, (C1-C6)-烷基巰基，(C1-C6)-羥烷基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-烷 氧基(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基亞硫酰基，(C1-C6)-烴基磺?；?C1-C6)-烴基羰基， (C1-C8)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(Cl-CS)-烷基氨基甲?；琋，N-二-(C1-C8)-烷基 氨基甲酰基，或(C7-C11)-芳烷基氨基甲酰，任選為以下基團(tuán)所取代，即氟，氯，溴，三氟甲 基，(C1-C6)-烷氧基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基(C1-C4)-烷基 氨基甲?；?，(C1-C6)-烷基羰基氧基，苯基，苯甲基，苯氧基，芐氧基，NRYRZ其中NRYRZ，其中Ry和Rz獨(dú)立選自氫，(C1-C12)-烷基，(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷 氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷基，(C3-C10)-環(huán)烷基，(C3-C12)-烯 基，(C3-C12)-炔基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C11)-芳烷基，(C1-C12)-烷氧基，(C7-C12) 芳烷氧基，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán)烴基羰基，(C6-C12)芳基羰基，(C7-C16)-芳 烷基羰基；或者Ry和Rz都是_[CH2]h，其中CH2可為0，S, N-(C1_C4)_烷基羰基亞胺 基，或N-(C1-C4)_烷氧基羰基亞胺基；苯氫硫基，苯磺酰基，苯亞硫酰基，氨磺?；?， N- (C1-C8)-烷基氨磺?；?，或N，N- 二- (C1-C8)-烷基氨磺?；?；或者R7和R8，R8和R9，R9 和 R10，或 R10 和 R11 均選自-[CH2]n-或-CH = CH-CH = CH-，其中 CH2 任選為 0，S, SO, S02, 或NRy ;n是3，4或5 ；如果E是雜芳基，則所述基團(tuán)可含1-3個(gè)為R7-R11所定義的取代基，或 者如果E是環(huán)烷基，則所述基團(tuán)可含_個(gè)為R7-R11所定義的取代基；或者當(dāng)Q是NR，，R4是R"，其中R^R"可以相同或不同，具體可以是氫，(C6-C12)-芳 香基，(C7-C11)-芳烷基，(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷 氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷基，(Cl-ClO)-烴基羰基，任選取代的 (C7-C16)-芳烷基羰基，(C6-C12)-芳基羰基；或R’和R"均為_[CH2]h，其中CH2為0，S， N-酰亞氨基或N- (Cl-ClO)-烷氧基羰基亞氨基，h是3-7.R3，R16, R17, R18和R19可以相同或不同，具體為氧，羥基，商素，氰基，三氟甲基，硝基， 羧基，(C1-C20)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán) 烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C12)-烷基， (C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C8)-烷基(C1-C6)-烷氧基， (C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C8)-烷氧基 (C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷氧基，(C6-C12)-芳香基， (C7-C16)-芳烷基，(C7-C16)-芳烯基，(C7-C16)-芳炔基，(C2-C20)-烯基，(C2-C20)-炔 基，(C1-C20)-烷氧基，(C2-C20)-烯氧基，(C2-C20)-炔氧基，視黃氧基，(C1-C20)-烷氧基 (C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C8)-烷氧 基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C6)-烷 氧基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基，(C1-C16)-羥烷基，(C6-C16)-芳氧基 (C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷氧 基(C1-C6)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C2-C20)-烯 基氧基(C1-C6)-烷基，(C2-C20)-炔基氧基(C1-C6)-烷基，視黃基氧基(C1-C6)-烷 基，-0- [CH2] xCfH (2f+l-g) Fg, -0CF2C1, -0CF2-CHFC1，(C1-C20)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán) 烴基羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，肉桂酰，(C2-C20)-烯基羰基， (C2-C20)-炔基羰基，(C1-C20)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基， (C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基，(C2-C20)-烯 氧基羰基，視黃基氧基羰基，(C2-C20)-炔氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C6)-烷氧基羰 基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷氧基羰基， (C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰 基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯 基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基 氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲?；琋，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基， N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；琋，N-雙環(huán)(C3-C8)-烷基氨基甲?；?，N-(Cl-ClO)-烷 基-N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；琋-((C3-C8)_環(huán)烷基(C1-C6)-烷基)-氨基甲酰， N- (C1-C6)-烷基-N- ((C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷基)_氨基甲酰，N- (+)-脫氫揪酸 基氨基甲酰，N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脫氫揪酸基氨基甲酰，N-(C6-C12)-芳基氨基 甲酰，N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基_N_(C6-C16)-芳基氨基甲酰， N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-((C1_C18)_ 烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，N- ((C6-C16)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰，N- ((C7-C16)-芳烷氧 基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰，^((1-(10)-烷基4-((06-(12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰， N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)_ 氨基甲酰；CON(CH2) h，其 中CH2可為0，S，N- (C1-C8)-烷基亞氨基，N- (C3-C8)-環(huán)烷基亞氨基，N- (C3-C8)-環(huán)烷基 (C1-C4)-烷基亞氨基，N- (C6-C12)-芳亞氨基，N- (C7-C16)-芳烷亞氨基，N- (C1-C4)-烷氧 基(C1-C6)-烷基亞氨基，h是3-7 ；具有化學(xué)式R的氨基甲酰氧基Rx 其中Rx和Rv各自獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，芳基或α-氨基酸的α 碳原子的取代基，其中氨基酸是屬于天然L-氨基酸或其D-型異構(gòu)體，s 是 1-5,T是0Η，或NR*R**，R*，R**和R***可以相同或不同，選自于氫，(C6-C12)-芳香基， (C7-C11)-芳烷基，(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(+)-脫氫揪酸基，(C1-C8)-烷氧基 (C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷基， (Cl-ClO)-烷醇基，任選取代(C7-C16)-芳烷醇基，任選取代(C6-C12)-芳醇基；或者R*和 均為-[CH2]h，其中CH2可為0，S，S0，S02，N-酰亞氨，N-(Cl-ClO)-烷氧基羰基亞胺基， N-(C1-C8)_烷基亞氨基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基亞氨基，N-(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C4)-烷基亞 氨基，N- (C6-C12)-芳亞氨基，N- (C7-C16)-芳烷亞氨基，N- (C1-C4)-烷氧基(C1-C6)-烷基 亞氨基，h是3-7 ；氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰氧基，N, N-二-(C1-C12)-烷基氨 基甲酰氧基，N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)_芳基氨基甲酰氧基， N- (C7-cl6)-芳氧基氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基， N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷基)-氨基甲酰 氧基，N-((C6-C12)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基 (Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((Cl-ClO)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)_氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C6-C12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷基)_氨基甲酰 氧基，^((1-(10)-烷基4-((07-(16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰氧基氨基，(C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基，(C3-C12)-烯基氨基， (C3-C12)-炔基氨基，N- (C6-C12)-芳基氨基，N- (C7-C11)-芳烷基氨基，N-烷基-芳烷基氨 基，N-烷基-芳基氨基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基， (C1-C12)-烷醇基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基，(C6-C12)-芳醇基氨基，(C7-C16)-芳烷 醇基氨基，(C1-C12)-烷醇基-N- (Cl-ClO)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基_N_ (Cl-ClO)-烷 基氨基，(C6-C12)-芳醇基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C7-C11)-芳烷醇基-N-(Cl-ClO)-烷 基氨基，(C1-C12)-烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基(C1-C8)-烷基， (C6-C12)-芳醇基氨基(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，胺基 (Cl-ClO)-烷基，N-(Cl-ClO)-烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，N，N-二 -(C1-C10)-烷基氨基 (Cl-ClO)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C1-C20)-烷基巰基，(C1-C20)-烷 基亞硫酰基，(C1-C20)-烴基磺酰基，(C6-C12)-芳基巰基，(C6-C12)-芳基亞硫酰基， (C6-C12)-芳基硫?；?，(C7-C16)-芳烷基巰基，(C7-C16)-芳烷基亞硫?；?，(C7-C16)-芳 烷基硫?；?，(C1-C12)-烷基巰基(C1-C6)-烷基，(C1-C12)-烷基亞硫?；?C1-C6)-烷基， (C1-C12)-烷基硫酰基(C1-C6)-烷基，(C6-C12)-芳基巰基(C1-C6)-烷基，(C6-C12)-芳 基亞硫?；?C1-C6)-烷基，(C6-C12)-芳基硫?；?C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷基巰 基(C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷基亞硫酰基(C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷基硫?；?(C1-C6)-烷基，氨磺?；琋-(Cl-ClO)-烷基氨磺?；?，N, N-二 - (C1-C10)-烷基氨磺酰 基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨磺?；琋-(C6-C12)_芳基氨磺?；琋-(C7-C16)-芳烷基氨磺酰 基，N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨磺?；琋-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳 烷基氨磺?；?，(Cl-ClO)-烷基磺酰胺基，N-((C1-C10)_烷基)-(Cl-C10)_烷基磺酰胺 基，(C7-C16)-芳烷基磺酰胺基，和^(((1-(10)-烷基-化7-(16)-芳烷基磺酰胺基；其中 芳基自由基可為1-5可代分子選自羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C2-C16)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基，(C3-C8)-環(huán) 烷基(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基 (C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C8)-烷基-(C1-C6)-烷氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基 (C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基， (C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷氧基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷 基，(C2-C16)-烯基，(C2-C12)-炔基，(C1-C16)-烷氧基，(C1-C16)-烯氧基，(C1-C12)-烷 氧基(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C8)-烷 氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C6-C12)-芳氧基 (C1-C6)-烷氧基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基，(C1-C8)-羥烷基，(C6-C16)-芳 氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷 氧基(C1-C6)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，-0_[CH2] xCfH(2f+l-g) Fg, -0CF2C1, -0CF2-CHFC1，(C1-C12)-烴基羰基，(C3-C8)-環(huán)烴基羰基， (C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，(C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基 (C1-C12)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷 氧基羰基，(C2-C12)-烯氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C6)-烷 氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷氧基羰 基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯 基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧 基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基 氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基 氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)_烷基氨基甲?；琋，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲?；?N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；?，N，N-雙環(huán)(C3-C8)-烷基氨基甲?；?，N-(Cl-ClO)-烷 基-N-(C3-C8)_環(huán)烷基氨基甲?；琋-((C3-C8)_環(huán)烷基(C1-C6)-烷基)氨基甲酰， N-(C1-C6)_烷基-N-((C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C6)-烷基)氨基甲酰，N_(+)_脫氫揪酸 基氨基甲酰，N-(C1-C6)_烷基-N-(+)_脫氫揪酸基氨基甲酰，N-(C6-C12)_芳基氨基 甲酰，N-(C7-C16)_芳烷基氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰， N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-((C1-C16)-烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)氨基甲酰，N-((C6-C16)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰，N-((C7-C16)-芳烷氧 基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((C1-C10)_ 烷氧基(Cl-ClO)-烷 基)氨基甲酰，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((C6-C12)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰， N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)-氨基甲酰，CON (CH2) h，其中 CH2可取代自0，S，N-(C1-C8)_烷基亞氨基，N-(C3-C8)-環(huán)烷基亞氨基，N-(C3_C8)-環(huán)烷 基(C1-C4)-烷基亞氨基，N- (C6-C12)-芳亞氨基，N- (C7-C16)-芳烷亞氨基，N- (C1-C4)-烷 氧基(C1-C6)-烷基亞氨基，h是3-7 ；氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)_烷基氨基甲酰氧基，N， N- 二- (C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N- (C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲酰氧基，N- (C6-C16)-芳基 氨基甲酰氧基，N- (C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- (C6-C12)-芳基氨 基甲酰氧基，N-(Cl-ClO)-烷基-N-(C7-C16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷基) 氨基甲酰氧基，N-((C6-C12)_芳氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳 烷氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰氧基，N- (Cl-ClO)-烷基-N- ((Cl-ClO)-烷氧基 (Cl-ClO)-烷基)氨基甲酰氧基，^((1-(10)-烷基4-(化6-(12)-芳氧基(Cl-ClO)-烷 基)氨基甲酰氧基，N-(Cl-ClO)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基(Cl-ClO)-烷基)氨基 甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基， (C3-C12)-烯基氨基，(C3-C12)-炔基氨基，N-(C6-C12)-芳基氨基，N-(C7_C11)-芳烷基 氨基，N-烷基-芳烷基氨基，N-烷基-芳基氨基，(C1-C12)-烷氧基氨基，(C1-C12)-烷 氧基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷醇基氨基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基， (C6-C12)-芳醇基氨基，(C7-C16)-芳烷醇基氨基，(C1-C12)-烷?；?N-(C1-C10)-烷基 氨基，(C3-C8)-環(huán)烷酰基-N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C6-C12)-芳酰基-N-(Cl-ClO)-烷基 氨基，(C7-C11)-芳烷?；?N-(Cl-ClO)-烷基氨基，(C1-C12)-烷醇基氨基(C1-C8)-烷 基，(C3-C8)-環(huán)烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳醇基氨基(C1-C8)-烷基， (C7-C16)-芳烷醇基氨基(C1-C8)-烷基，胺基(Cl-ClO)-烷基，N-(Cl-ClO)-烷基氨基 (Cl-ClO)-烷基，N，N-二-(Cl-ClO)-烷基氨基(Cl-ClO)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基氨基 (Cl-ClO)-烷基，(CI-C12)-烷基巰基，(CI-C12)-烷基亞硫?；?CI-C12)-烴基磺?；?， (C6-C16)-芳基巰基，(C6-C16)-芳基亞硫?；?C6-C16)-芳基硫?；?C7-C16)-芳烷基 巰基，(C7-C16)-芳烷基亞硫?；?，或(C7-C16)-芳烷基硫酰基； 或者上述化合物衍生的生理活性鹽或前藥。
62.權(quán)利要求61的用途，其中 Q和X是氧； A 是-CH2 ； B 是-COOH ；R4是氫；R16是氫 R17是氫 R19是氫R18是氧，(C1-CJ-烷基，任選地被氟原子取代的(C1-CJ-烷氧基或者(C6-C12)-芳氧 基；及R3是甲基。
全文摘要
增強(qiáng)紅細(xì)胞生成的HIFα穩(wěn)定劑的應(yīng)用，本發(fā)明涉及用于調(diào)節(jié)或增強(qiáng)紅細(xì)胞生成和鐵代謝、及治療或預(yù)防缺鐵和慢性疾病性貧血的方法和化合物。
文檔編號(hào)A61K31/165GK101904848SQ20101022585
公開日2010年12月8日 申請(qǐng)日期2004年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月6日
發(fā)明者克里斯托弗·J.·莫林奧克斯, 托德·W.·西利, 托馬斯·B.·內(nèi)夫, 斯蒂芬·J.·克勞斯, 福爾克馬爾·京茨勒-普卡爾, 羅伯特·C.·斯蒂芬森, 英格麗德·蘭瑟特莫帕羅布克 申請(qǐng)人:菲布羅根公司