專利名稱：花生四烯酸作為黃嘌呤氧化酶抑制劑的用途及在制備治療高尿酸血癥或痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于天然產(chǎn)物類黃嘌呤氧化酶抑制劑領(lǐng)域，尤其是一種花生四烯酸作為黃 嘌呤氧化酶抑制劑的用途及在制備治療高尿酸血癥或痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
花生四烯酸(Arachidonic acid，AA)，系統(tǒng)名為5，8，11，14-全順-二十碳四烯 酸，是ω-6系列的一種人體重要的多不飽和脂肪酸。由于花生四烯酸是許多二十碳衍生物 如前列腺素&、前列環(huán)素、血栓烷Α2和白三烯等物質(zhì)的前體，因此，花生四烯酸具有很多重 要的保健功能，如益智健腦、提高視敏度、酯化膽固醇、抑制血小板凝集、增加血管彈性、降 低血液黏度、調(diào)節(jié)血細(xì)胞功能、調(diào)節(jié)血脂和血糖、保護(hù)皮膚、抗炎癥等。作為人乳汁的天然成 分，花生四烯酸對嬰兒的神經(jīng)及其生理的發(fā)育必不可少，對嬰幼兒的生長發(fā)育以及大腦和 視網(wǎng)膜的功能完善具有特別重要的意義，被認(rèn)為是人類早期發(fā)育的必需營養(yǎng)素。黃嘌呤氧化酶是一種黃素蛋白，存在于各種生物體內(nèi)，可催化體內(nèi)的嘌呤底物形 成尿酸。人體內(nèi)黃嘌呤氧化酶過量會導(dǎo)致體內(nèi)尿酸含量增加，進(jìn)而引起高尿酸血癥或痛風(fēng)。 研究表明，高尿酸血癥或痛風(fēng)的形成和發(fā)展還與高血壓、腎臟疾病、代謝綜合征、高血脂癥、 糖尿病、胰島素抵抗和心腦血管疾病等多種病癥有關(guān)。近年來，在世界范圍內(nèi)痛風(fēng)發(fā)病率呈 逐年上升趨勢，30歲以上男性以及50歲以上女性的發(fā)病率均高于2%，75歲以上患者的發(fā) 病率高達(dá)4.1%，原發(fā)性痛風(fēng)發(fā)病率在過去的20年內(nèi)增加了 1倍多。在我國，痛風(fēng)的發(fā)病 率也逐年增高，據(jù)不完全統(tǒng)計，我國痛風(fēng)患者人數(shù)超過2000萬人，高尿酸血癥患者人數(shù)近 6000萬。因此，加強對痛風(fēng)的預(yù)防和治療的研究具有重要的現(xiàn)實意義。目前，對痛風(fēng)的防 治，主要是服用促尿酸排泄藥來促進(jìn)體內(nèi)尿酸排泄以及服用黃嘌呤氧化酶抑制劑藥物來抑 制體內(nèi)尿酸的過多生成，臨床應(yīng)用的促尿酸排泄藥主要有丙磺舒、苯溴馬隆和氯沙坦等，但 它們普遍存在較大的毒副作用，如嚴(yán)重的肝毒性，腎損傷等，臨床應(yīng)用受到了限制。黃嘌呤 氧化酶抑制劑由于作用機理明確、療效顯著等優(yōu)點，備受關(guān)注。自20世紀(jì)60年代以來，別嘌呤醇作為唯一上市的黃嘌呤氧化酶抑制劑藥物一直 用于治療痛風(fēng)和高尿酸血癥，雖經(jīng)長期的臨床應(yīng)用，具有良好的治療效果，但也存在著腎衰 竭、肝毒性、皮疹等嚴(yán)重的不良反應(yīng)，限制了其應(yīng)用。因此，亟需研究開發(fā)毒副作用小、療效 高的新型黃嘌呤氧化酶抑制劑來治療高尿酸血癥或痛風(fēng)。黃嘌呤氧化酶是一種非特異性酶，很多化合物可以做其底物，其中次黃嘌呤和黃 嘌呤是最佳底物，其結(jié)構(gòu)與花生四烯酸有很大的不同，花生四烯酸是長鏈脂肪烴，而黃嘌呤 氧化酶的多數(shù)底物均為含有苯環(huán)的小分子，這也是到目前為止沒有任何研究考慮到花生四 烯酸對黃嘌呤氧化酶抑制作用的原因。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種花生四烯酸作為黃嘌呤氧化酶抑制劑的用途及在制備治療高尿酸血癥或痛風(fēng)的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明實現(xiàn)目的的方案如下一種花生四烯酸作為黃嘌呤氧化酶抑制劑的用途。一種花生四烯酸在制備治療高尿酸血癥或痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的優(yōu)點和積極效果是1.本發(fā)明提供了花生四烯酸的又一重要生理功能?；ㄉ南┧釋S嘌呤氧化酶具 有抑制作用，黃嘌呤氧化酶作用的底物如黃嘌呤、次黃嘌呤、甲基硫基乙醇等都是含有苯環(huán) 的小分子，而花生四烯酸卻是長鏈狀的多不飽和脂肪酸，經(jīng)過比較發(fā)現(xiàn)，花生四烯酸的能量 打分低于黃嘌呤氧化酶作用的底物甲基硫基乙醇，說明相對于底物甲基硫基乙醇，花生四 烯酸在與黃嘌呤氧化酶進(jìn)行分子對接過程中消耗的能量更低，即花生四烯酸比黃嘌呤氧化 酶作用的底物甲基硫基乙醇更容易進(jìn)入黃嘌呤氧化酶的活性位點，起到競爭性抑制黃嘌呤 氧化酶活性的作用。2.本發(fā)明的技術(shù)方案是通過分子對接提出花生四烯酸能夠進(jìn)入黃嘌呤氧化酶的 活性中心，為該技術(shù)的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，使體外酶活力檢測更具有準(zhǔn)確性和合理性。3.本發(fā)明提供了花生四烯酸在制備治療高尿酸血癥或痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用，擴大了 治療高尿酸血癥或痛風(fēng)藥物的資源范圍。4.本發(fā)明為脂肪酸類化合物抑制黃嘌呤氧化酶研究奠定了基礎(chǔ)，具有重要意義， 為從天然產(chǎn)物中篩選黃嘌呤氧化酶抑制劑提供了更廣闊的思路。


圖1為本發(fā)明花生四烯酸與黃嘌呤氧化酶活性中心的作用方式示意圖。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明進(jìn)一步說明，下述實施例是說明性的，不是限定性的，不 能以下述實施例來限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。本發(fā)明思想為發(fā)現(xiàn)花生四烯酸對黃嘌呤氧化酶具有抑制作用，先通過分子對接 提出花生四烯酸能夠進(jìn)入黃嘌呤氧化酶的活性中心，再通過體外酶活力檢測驗證花生四烯 酸的黃嘌呤氧化酶抑制活性。一種花生四烯酸作為黃嘌呤氧化酶抑制劑的用途以及在制備治療高尿酸血癥或 痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用，作用原理及方法如下1.黃嘌呤氧化酶三維結(jié)構(gòu)的處理從網(wǎng)站PDB下載黃嘌呤氧化酶的三維結(jié)構(gòu)， 利用iGEMDOCK構(gòu)建底物的立體坐標(biāo)，根據(jù)坐標(biāo)在受體的活性位點設(shè)定半徑8 A的對接區(qū) 域?；钚灾行挠?Arg880, ThrlOlO, Glul261, Glu802, Phe914, Lysl045, Alal078, Serl008, Phel009, Alal079, Tyrl083, Glnll94 構(gòu)成。2.花生四烯酸三維結(jié)構(gòu)的處理從化合物數(shù)據(jù)庫PubChem下載花生四烯酸三維 結(jié)構(gòu)，利用軟件 Openbabel (http//openbabel. org/wiki/install)進(jìn)行結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換、結(jié)構(gòu)優(yōu) 化、去氫等操作，將化合物結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換為可以用于對接的MOL格式。3.分子對接利用iGEMDOCK進(jìn)行黃嘌呤氧化酶與花生四烯酸的分子對接，計算 對接能量(_118.37;3Kcal/m0l)。花生四烯酸在黃嘌呤氧化酶的活性位點處，通過羰基與Tyrl083和Lysl045鏈接，并通過羥基與Lysl045以及Glnll94鏈接。對接圖見圖1。從圖 1可以看出，花生四烯酸在黃嘌呤氧化酶的活性位點處，通過羰基與Tyrl083和Lysl045鏈 接，并通過羥基與Lysl045以及Glnll94鏈接。采用iGEMDOCK軟件將花生四烯酸與黃嘌呤氧化酶進(jìn)行分子對接，經(jīng)打分和排序， 結(jié)果如表1所示。表1花生四烯酸與黃嘌呤氧化酶進(jìn)行分子對接的得分
權(quán)利要求
1.一種花生四烯酸作為黃嘌呤氧化酶抑制劑的用途。
2.一種花生四烯酸在制備治療高尿酸血癥或痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種花生四烯酸作為黃嘌呤氧化酶抑制劑的用途及在制備治療高尿酸血癥或痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用。黃嘌呤氧化酶是高尿酸血癥或痛風(fēng)發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵酶，其底物多數(shù)是環(huán)狀小分子，而花生四烯酸是長鏈狀多不飽和脂肪酸，從網(wǎng)站PDB下載黃嘌呤氧化酶的三維結(jié)構(gòu)；從pubchem中下載花生四烯酸的三維結(jié)構(gòu)；利用iGEMDOCK軟件進(jìn)行花生四烯酸與黃嘌呤氧化酶的分子對接并計算對接能量；體外酶活力檢測驗證花生四烯酸對黃嘌呤氧化酶的抑制作用。本發(fā)明不僅發(fā)現(xiàn)了花生四烯酸的又一重要生理功能，同時，為從天然產(chǎn)物中篩選黃嘌呤氧化酶抑制劑以治療高尿酸血癥或痛風(fēng)提供了更廣闊的思路。
文檔編號A61P19/06GK102133214SQ20111000853
公開日2011年7月27日 申請日期2011年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月14日
發(fā)明者李亞迪, 李風(fēng)娟, 王昌祿, 王玉榮, 陳勉華 申請人:天津科技大學(xué)