專利名稱：一種復(fù)方α酮酸藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種復(fù)方a酮酸藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
復(fù)方a酮酸藥物組合物包含4種酮代氨基酸鈣、I種羥代氨基酸鈣和5種氨基酸，其分別是a-消旋酮異亮氨酸鈣，a-酮亮氨酸鈣，a-酮苯丙氨酸鈣，a -酮纈氨酸鈣，a -消旋羥蛋氨酸鈣，L-醋酸賴氨酸,L-蘇氨酸,L-色氨酸,L-組氨酸,L-酪氨酸。該制劑配合低蛋白飲食用于預(yù)防和治療因慢性腎功能不全而造成蛋白質(zhì)代謝失調(diào)引起的損害。復(fù)方a酮酸藥物組合物是營養(yǎng)治療藥，臨床應(yīng)用于慢性腎衰患者的營養(yǎng)，延緩腎衰進展，糾正代謝紊亂，其口號是撥慢腎衰進展的時鐘。本品可向人體提供必需氨基酸并盡量減少氨基氮的攝入。酮基或羥氨基酸本身不含有氨基，其利用體內(nèi)非必需氨基酸的氮轉(zhuǎn)化為氨基酸，因此可減少尿素合成，減少尿毒癥毒性產(chǎn)物的蓄積。酮基或羥氨基酸不引起殘存腎單位的高濾過，并可改善腎性高磷血癥和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，改善腎性骨營養(yǎng)不良。該制劑配合低蛋白飲食，可減少氮的攝入，同時可避免因蛋白攝入不足及營養(yǎng)不良引起的后果。中國專利申請公開說明書CN102018704A公開了一種治療慢性腎臟病的復(fù)方制劑及其制備方法，該復(fù)方制劑包括酮酸鈣和氨基酸兩部分，通過加入聚乙二醇和滑石粉改善制粒過程中出現(xiàn)的成團現(xiàn)象，使所制得粒子能夠滿足壓片要求，此工藝采用將粉末狀主藥成分與輔料直接混合，主要成分具有吸濕性，而且混合種類達(dá)10余種，且各成分用量差異較大，無法保證混合均勻，同時，酮酸鈣和氨基酸兩部分所用的輔料種差異較大，可能會影響該制劑在體內(nèi)的崩解及溶出，從而影響藥物的療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種含量均勻、穩(wěn)定性良好、溶出度高的復(fù)方a-酮酸藥物組合物。本發(fā)明的另一個目的是提供一種適合于工業(yè)生產(chǎn)的、簡便的此復(fù)方a-酮酸藥物組合物的制備方法。具體技術(shù)方案如下本發(fā)明一方面提供了一種復(fù)方a酮酸藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物主要由酮酸鈣部分和氨基酸部分制成，其中酮酸鈣部分由按重量份計的以下成分組成a -消旋酮異亮氨酸鈣60-70份，a -酮売氨酸95-105份，a -酮苯丙氨酸|丐65-73份，a -酮纟顏氨酸|丐80-90份，a -消旋羥蛋氨酸鈣55-62份，淀粉40-80份和粘合劑；氨基酸部分由按重量份計的以下成分組成L_醋酸賴氨酸100-112份，L-蘇氨酸52-59份，L-色氨酸21-28份，L-組氨酸31-41份，L-酪氨酸26-34份,淀粉20-40份和粘合劑。
本發(fā)明的藥物組合物中，酮酸鈣部分與氨基酸部分的重量比優(yōu)選為1. O 2.1。更優(yōu)選的，所述藥物組合物中的酮酸鈣部分與氨基酸部分的重量比為1. 4 1. 6。酮酸鈣部分和氨基酸部分中所加粘合劑優(yōu)選為聚維酮K3tl，優(yōu)選使用聚維酮K3tl的異丙醇溶液。所述助流劑可選自滑石粉和二氧化硅中的一種或兩種。所述崩解劑可選自交聯(lián)聚維酮、干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種。所述的潤滑劑可以是硬脂酸鎂。所述本發(fā)明的藥物組合物可為包衣片劑或膠囊劑劑型。優(yōu)選的，本發(fā)明藥物組合物包含如下酮酸鈣部分和氨基酸部分，以及按重量份計 的助流劑15-45份，潤滑劑5-15份和崩解劑2-16份，其中酮酸鈣部分由按重量份計的以下成分組成α -消旋酮異亮氨酸鈣65-70份，α -酮亮氨酸鈣98-103份，α -酮苯丙氨酸鈣65-71份，α -酮纈氨酸鈣84-88份，α -消旋羥蛋氨酸鈣55-62份，淀粉55-65份，和粘合劑10-15份；氨基酸部分由按重量份計的以下成分組成L-醋酸賴氨酸102-107份，L-蘇氨酸 52-57 份，L-色氨酸 21-26 份，L-組氨酸 36-40 份，L-酪氨酸 28-32 份，淀粉25-35份，和粘合劑5-10份。更優(yōu)選的，所述的藥物組合物包含如下酮酸鈣部分和氨基酸部分，以及按重量份計的滑石粉20份，硬脂酸鎂10份和交聯(lián)聚維酮5份，其中酮酸鈣部分由按重量份計的以下成分組成α -消旋酮異亮氨酸鈣67份，α -酮亮氨酸鈣101份，α -酮苯丙氨酸鈣68份，α -酮纈氨酸鈣86份，α -消旋羥蛋氨酸鈣59份淀粉60份，和聚維酮K3tl 13. 6 份；氨基酸部分由按重量份計的以下成分組成L-醋酸賴氨酸105份，
L-蘇氨酸53份，L-色氨酸23份，L-組氨酸38份，L-酪氨酸30份，淀粉30份，和·聚維酮K3tl 8. 8 份。本發(fā)明另一方面提供了所述的復(fù)方α酮酸藥物組合物的制備方法，包括以下步驟(I)顆粒A制備將α -消旋酮異亮氨酸鈣、α -酮亮氨酸鈣、α -酮苯丙氨酸鈣、α -酮纈氨酸鈣、α -消旋羥蛋氨酸鈣及淀粉按所需重量份粗混，將混合物粉碎，過篩，加入粘合劑制軟材，過篩制粒，干燥，得顆粒A ;(2)顆粒B制備將L-醋酸賴氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-組氨酸、L-酪氨酸和淀粉按所需重量份粗混，將混合物粉碎，過篩，加入粘合劑制軟材，過篩制粒，干燥，得顆粒B ;(3)總混混合顆粒A和顆粒B，加入助流劑、潤滑劑和崩解劑混合均勻，得到復(fù)方α酮酸藥物組合物。優(yōu)選的，所述步驟(2)之后，對得到的顆粒A和顆粒B進行整粒。優(yōu)選的，所述粘合劑是聚維酮K3tl,以異丙醇作為潤濕劑配制為質(zhì)量體積濃度(單位g/mL，下同)為5% -10%的聚維酮K3tl異丙醇溶液，更優(yōu)選的，所用聚維酮K3tl異丙醇溶液的質(zhì)量體積濃度為8%。所述步驟(3)之后，將得到的藥物組合物壓片，并用包衣劑包衣，得包衣片劑。所述步驟(3)之后，將得到的藥物組合物裝入膠囊，得膠囊劑。本發(fā)明的優(yōu)點在于1.本發(fā)明制備的復(fù)方α酮酸藥物組合物中各主藥成分含量均勻，長期放置含量穩(wěn)定，以性質(zhì)最不穩(wěn)定的α-酮苯丙氨酸鈣為例，進行含量測定在40°C ±2°C、相對濕度75% ±5%的貯存條件下放置6個月，定期抽樣，α-酮苯丙氨酸鈣的含量依然可以達(dá)到標(biāo)示量的95%以上。2.本發(fā)明制備的復(fù)方α酮酸藥物組合物的性質(zhì)穩(wěn)定，以α-酮苯丙氨酸鈣為例，經(jīng)過12個月的穩(wěn)定性試驗，它的含量依然可以達(dá)到標(biāo)示量的92%以上。溶出度高，按照藥典方法測定本發(fā)明中的α -酮苯丙氨酸鈣溶出度均可以達(dá)到99%以上。3.本發(fā)明采用輔料外加的方法，減少了制粒過程中混合物的種類及數(shù)量，從而使其更易于混合均勻，能量消耗低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。4.本發(fā)明采用異丙醇為潤濕劑，解決了制粒過程中出現(xiàn)成團的問題，并使制劑的穩(wěn)定性提聞。5.本發(fā)明所采用的制備方法操作簡便，對環(huán)境無特殊要求。
具體實施例方式以下通過具體實施方式
的描述對本發(fā)明作進一步說明，但這并非是對本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進，但是只要不脫離本發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明中所用的α-消旋酮異亮氨酸鈣，α-酮亮氨酸鈣，α-酮苯丙氨酸鈣，α-酮纈氨酸鈣，α-消旋羥蛋氨酸鈣，L-醋酸賴氨酸，L-蘇氨酸，L-色氨酸，L-組氨酸，L-酪氨酸及各種輔料等是本領(lǐng)域已知的，可通過商購得到。例如，本發(fā)明的包衣片劑中可采用胃溶性薄膜包衣預(yù)混劑包衣，其可購自天津愛勒易醫(yī)藥材料有限公司，型號為防潮GAIII。本發(fā)明中所用的α-消旋酮異亮氨酸鈣，α-酮亮氨酸鈣，α-酮苯丙氨酸鈣，α-酮纈氨酸鈣，α-消旋羥蛋氨酸鈣為自制，亦可通過商業(yè)途徑購買；L_醋酸賴氨酸，L-蘇氨酸，L-色氨酸，L-組氨酸，L-酪氨酸可購自河北天寧生物科技有限公司；淀粉可購自重慶大新藥業(yè)股份有限公司；異丙醇可購自百靈威科技有限公司；硬脂酸鎂可購自鄭州藍(lán)宇化工有限公司；聚維酮K3tl和交聯(lián)聚維酮可購自安徽山河藥用輔料股份有限公司；滑石粉可購自鄭州晨陽化工有限公司。實施例1復(fù)方α酮酸片
酮酸鈣部分組成為α -消旋酮異亮氨酸鈣 670g，α-酮亮氨酸鈣IOlOg,α-酮苯氨酸鈣680g，α -酮纈氨酸鈣860g，α -消旋羥蛋氨酸鈣590g，聚維酮K3。136g，淀粉600g ；氨基酸部分組成為L-醋酸賴氨酸1050g，L-蘇氨酸530g，L-色氨酸230g，L-組氨酸380g，L-酪氨酸300g，聚維酮K3。88g，淀粉300g ；和滑石粉200g ；硬脂酸鎂IOOg ；交聯(lián)聚維酮50g。制備方法(I)顆粒A制備將α -消旋酮異亮氨酸鈣、α -酮亮氨酸鈣、α -酮苯丙氨酸鈣、α -酮纈氨酸鈣、α -消旋羥蛋氨酸鈣及淀粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入質(zhì)量體積濃度為8%的聚維酮K3tl異丙醇溶液制軟材，過篩制粒，干燥，得顆粒A ；(2)顆粒B制備將L-醋酸賴氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-組氨酸、L-酪氨酸和淀粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入質(zhì)量體積濃度為8%的聚維酮K3tl異丙醇溶液制軟材，過篩制粒，干燥，得顆粒B;
(3)整粒顆粒A和顆粒B分別整粒；(4)總混混合顆粒A和顆粒B，加入處方量的交聯(lián)聚維酮、滑石粉、硬脂酸鎂混合均勻；(5)將步驟(4)所得混合物壓片，得片劑；(6)用防潮GAIII包衣粉對步驟(5)所得片劑進行包衣，得包衣片劑。
實施例2復(fù)方α酮酸膠囊酮酸鈣部分組成為α -消旋酮異亮氨酸鈣 670g，α-酮亮氨酸鈣IOlOg,α -酮苯氨酸鈣680g，α-酮纈氨酸鈣860g，α-消旋輕蛋氨酸I丐 590g,聚維酮K3。136g,淀粉600g;氨基酸部分組成為L-醋酸賴氨酸1050g,L-蘇氨酸530g，L-色氨酸230g，L-組氨酸380g，L-酪氨酸300g，聚維酮K3tl88g，淀粉300g ;和滑石粉450g;硬脂酸鎂150g;交聯(lián)聚維酮20g。制備方法(I)顆粒A制備將α -消旋酮異亮氨酸鈣、α -酮亮氨酸鈣、α -酮苯丙氨酸鈣、α -酮纈氨酸鈣、α -消旋羥蛋氨酸鈣及淀粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入質(zhì)量體積濃度為8%的聚維酮K3tl異丙醇溶液制軟材，過篩制粒，干燥，得顆粒A ；(2)顆粒B制備將L-醋酸賴氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-組氨酸、L-酪氨酸和淀粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入質(zhì)量體積濃度為8%的聚維酮K3tl異丙醇溶液制軟材，過篩制粒，干燥，得顆粒B;(3)總混混合顆粒A和顆粒B，加入處方量的交聯(lián)聚維酮、滑石粉、硬脂酸鎂混合均勻；(4)將步驟(3)所得混合物填裝至膠囊殼中，得復(fù)方α _酮酸膠囊。實施例3復(fù)方α酮酸片酮酸鈣部分組成為α-消旋酮異亮氨酸鈣 61g，
α-酮亮氨酸鈣96g，α -酮苯氨酸I丐66g,α-酮纈氨酸鈣81g，α-消旋羥蛋氨酸鈣56g，聚維酮K3tl15g，·
淀粉49g ;氨基酸部分組成為L-醋酸賴氨酸101g，L-蘇氨酸54g，L-色氨酸22g，L-組氨酸32g，L-酪氨酸27g，聚維酮K3tlIOg,淀粉20g;和微粉娃膠15g ;硬脂酸鎂5g;交聯(lián)聚維酮8g。制備方法(I)顆粒A制備將α -消旋酮異亮氨酸鈣、α -酮亮氨酸鈣、α -酮苯丙氨酸鈣、α -酮纈氨酸鈣、α -消旋羥蛋氨酸鈣及淀粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入質(zhì)量體積濃度為5%的聚維酮K3tl異丙醇溶液制軟材，過篩制粒，干燥，得顆粒A ;(2)顆粒B制備將L-醋酸賴氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-組氨酸、L-酪氨酸和淀粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入質(zhì)量體積濃度為5%的聚維酮K3tl異丙醇溶液制軟材，過篩制粒，干燥，得顆粒B;(3)整粒顆粒A和顆粒B分別整粒；(4)總混混合顆粒A和顆粒B，加入交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠、硬脂酸鎂混合均勻；(5)將步驟(4)所得混合物壓片，得片劑；(6)用防潮GAIII包衣粉包衣對步驟(5)所得片劑進行包衣，得包衣片劑。實施例4復(fù)方α酮酸片酮酸鈣部分組成為α-消旋酮異亮氨酸鈣 690g，α-酮亮氨酸鈣1040g，α-酮苯氨酸鈣720g，α-酮纈氨酸鈣890g，α-消旋羥蛋氨酸鈣 610g，聚維酮K3tlIOg,淀粉450g;氨基酸部分組成為
L-醋酸賴氨酸lllOg，L-蘇氨酸580g，L-色氨酸270g，L-組氨酸400g，L-酪氨酸330g，聚維酮K3tl5g，淀粉310g ;和 滑石粉450g;硬脂酸鎂80g;干淀粉150g。制備方法(I)顆粒A制備將α -消旋酮異亮氨酸鈣、α -酮亮氨酸鈣、α -酮苯丙氨酸鈣、α -酮纈氨酸鈣、α -消旋羥蛋氨酸鈣及淀粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入適量質(zhì)量體積濃度為10%的聚維酮K3tl異丙醇溶液制軟材，過篩制粒，干燥，得顆粒A ;(2)顆粒B制備將L-醋酸賴氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-組氨酸、L-酪氨酸和淀粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入適量質(zhì)量體積濃度為10 %的聚維酮K3tl異丙醇溶液制軟材，過篩制粒，干燥，得顆粒B ;(3)整粒顆粒A和顆粒B分別整粒；(4)總混混合顆粒A和顆粒B，加入干淀粉、滑石粉、硬脂酸鎂混合均勻；(5)將步驟(4)所得混合物壓片，得片劑；(6)用防潮GAIII包衣粉包衣對步驟(5)所得片劑進行包衣，得包衣片劑。實施例5復(fù)方α -酮酸片酮酸鈣部分組成為α-消旋酮異亮氨酸鈣 600g，α-酮亮氨酸鈣950g，α -酮苯氨酸1丐650g,α-酮纈氨酸鈣800g，α-消旋輕蛋氨酸I丐550g,聚維酮K3tl13g，淀粉800g ;氨基酸部分組成為L-醋酸賴氨酸1120g，L-蘇氨酸590g，L-色氨酸280g，L-組氨酸410g，L-酪氨酸340g，聚維酮k3Q8g，淀粉400g ;
和滑石粉IOOg ;微粉娃膠60g ;硬脂酸鎂70g;低取代羥丙基纖維素鈉 60g。制備方法(1)顆粒A制備將α -消旋酮異亮氨酸鈣、α -酮亮氨酸鈣、α -酮苯丙氨酸鈣、α -酮纈氨酸鈣、α -消旋羥蛋氨酸鈣及淀粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入質(zhì)量體積濃度為9 %的異丙醇溶液制軟材，過篩制粒，干燥，得顆粒A ；(2)顆粒B制備將L-醋酸賴氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-組氨酸、L-酪氨酸和淀粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入質(zhì)量體積濃度為9%的聚維酮K3tl異丙醇溶液制軟材，過篩制粒，干燥，得顆粒B;(3)整粒顆粒A和顆粒B分別整粒；(4)總混混合顆粒A和顆粒B，加入低取代羥丙基纖維素鈉、滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂混合均勻；(5)將步驟(4)所得混合物壓片，得片劑；(6)用防潮GAIII包衣粉包衣對步驟(5)所得片劑進行包衣，得包衣片劑。實施例6復(fù)方α酮酸片酮酸鈣部分組成為α -消旋酮異亮氨酸鈣600g，α -酮亮氨酸鈣950g，α -酮苯氨酸I丐650g,α-酮纈氨酸鈣800g，α-消旋輕蛋氨酸I丐550g,聚維酮K3tl12g，淀粉700g ；氨基酸部分組成為L-醋酸賴氨酸lOOOg，L-蘇氨酸520g，L-色氨酸210g，L-組氨酸310g，L-酪氨酸260g，聚維酮K3tl6g，淀粉3IOg ；和滑石粉300g ；硬脂酸鎂190g ；交聯(lián)聚維酮IOOg ；干淀粉20g。
制備方法(I)顆粒A制備將α -消旋酮異亮氨酸鈣、α -酮亮氨酸鈣、α -酮苯丙氨酸鈣、α -酮纈氨酸鈣、α -消旋羥蛋氨酸鈣及淀粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入質(zhì)量體積濃度為6%的聚維酮K3tl異丙醇溶液制軟材，過篩制粒，干燥，得顆粒A ；(2)顆粒B制備將L-醋酸賴氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-組氨酸、L-酪氨酸和淀粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入質(zhì)量體積濃度為6%的聚維酮K3tl異丙醇溶液制軟材，過篩制粒，干燥，得顆粒B;(3)整粒顆粒A和顆粒B分別整粒；(4)總混混合顆粒A和顆粒B，加入交聯(lián)聚維酮、滑石粉、硬脂酸鎂、干淀粉混合均勻；
(5)將步驟(4)所得混合物壓片，得片劑；(6)用防潮GAIII包衣粉包衣對步驟(5)所得片劑進行包衣，得包衣片劑。實施例7復(fù)方α酮酸片酮酸鈣部分組成為α -消旋酮異亮氨酸鈣670g，α-酮亮氨酸鈣IOlOg,α -酮苯氨酸鈣680g，α -酮纈氨酸鈣860g，α-消旋輕蛋氨酸I丐590g,聚維酮K3tl14g，淀粉500g ；氨基酸部分組成為L-醋酸賴氨酸1050g,L-蘇氨酸530g，L-色氨酸230g，L-組氨酸380g，L-酪氨酸300g，聚維酮K3tl6g，淀粉250g;和滑石粉400g ；硬脂酸鎂150g ；交聯(lián)聚維酮160g。制備方法(I)顆粒A制備將α -消旋酮異亮氨酸鈣、α -酮亮氨酸鈣、α -酮苯丙氨酸鈣、α -酮纈氨酸鈣、α -消旋羥蛋氨酸鈣及淀粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入質(zhì)量體積濃度為7%的聚維酮K3tl異丙醇溶液制軟材，過篩制粒，干燥，得顆粒A ;(2)顆粒B制備將L-醋酸賴氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-組氨酸、L-酪氨酸和淀粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入質(zhì)量體積濃度為7 %的聚維酮K3tl異丙醇溶液制軟材，過篩制粒，干燥，得顆粒B;(3)整粒顆粒A和顆粒B分別整粒；(4)總混混合顆粒A和顆粒B，加入交聯(lián)聚維酮、滑石粉、硬脂酸鎂混合均勻；(5)將步驟(4)所得混合物壓片，得片劑；(6)用防潮GAIII包衣粉包衣對步驟(5)所得片劑進行包衣，得包衣片劑。試驗例I含量測定測定實施例1得到的復(fù)方α酮酸片中各主藥成分的含量，結(jié)果見表I。
測定方法α -酮(或羥)代氨基酸鈣、L-酪氨酸與L-色氨酸照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用親水性的十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(5C18-PAQ，250mmX4. 6mm)，以O(shè). 05mol/L磷酸二氫鈉和O. 02mol/L的高氯酸鈉的混和溶液(用磷酸調(diào)節(jié)PH至2.5±0.05)_乙腈(96 4)為流動相，柱溫為30°C，檢測波長為210nm。理論板數(shù)按α-酮苯丙氨酸鈣峰計算，應(yīng)不低于2000，各種α-酮(或羥)代氨基酸鈣峰與相鄰色譜峰的分離度應(yīng)符合要求。對照品溶液的制備取α -酮纈氨酸鈣對照品約43mg，α -消旋酮異亮氨酸鈣對照品約34mg, α -酮亮氨酸I丐對照品51mg, α -消旋輕蛋氨酸I丐對照品30mg, α -酮苯丙氨酸隹丐對照品35mg(以上對照品均按無水物計算)，L-酪氨酸15mg, L-色氨酸11. 5mg,精密稱定，置同一 IOOml量瓶中，加O. lmol/L鹽酸溶液使溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取IOml，置50ml量瓶中，加O. lmol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。供試品溶液的制備取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取細(xì)粉適量(約相當(dāng)于酮纈氨酸鈣8. 6mg)，置IOOml量瓶中，加O. lmol/L鹽酸溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，作為供試品溶液。測定法供試品溶液和對照品溶液配室溫放置至少I小時后，量取各20 μ 1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計算各種α-酮(或羥)鈣、L-酪氨酸與L-色氨酸的含量。L-組氨酸、L-蘇氨酸與L-醋酸賴氨酸含量的測定取藥品10片，除去包衣，精密稱定，研細(xì)，取所得細(xì)粉適量(約相當(dāng)于L-醋酸賴氨酸10. 5mg)，精密稱定，置IOOml量瓶中，加O. lmol/L的鹽酸溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，用適宜的氨基酸分析儀或高效液相色譜儀進行分離測定；另取相應(yīng)的氨基酸對照品適量，用O. lmol/L的鹽酸溶液溶解并稀釋制成相應(yīng)濃度的對照品溶液，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計算各種氨基酸的含量。表1.含量測定結(jié)果(相當(dāng)于標(biāo)示量％ )
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方α酮酸藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物主要由酮酸鈣部分和氨基酸部分制成，其中 酮酸鈣部分由按重量份計的以下成分組成 α -消旋酮異亮氨酸鈣60-70份， α -酮亮氨酸1丐95-105份， α -酮苯丙氨酸鈣65-73份， α -酮纟顏氨酸韓80-90份， α -消旋羥蛋氨酸鈣55-62份， 淀粉40-80份，和 粘合劑； 氨基酸部分由按重量份計的以下成分組成 L-醋酸賴氨酸100-112份， L-蘇氨酸52-59份， L-色氨酸21-28份， L-組氨酸31-41份， L-酪氨酸26-34份， 淀粉20-40份，和 粘合劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中的酮酸鈣部分與氨基酸部分的重量比為1. O 2.1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中的酮酸鈣部分與氨基酸部分的重量比為1. 4 1. 6。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包含助流劑、潤滑劑和崩解劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述助流劑選自滑石粉和二氧化硅中的一種或兩種。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述粘合劑為聚維酮1(3(|。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含下述酮酸鈣部分和氨基酸部分，以及按重量份計的助流劑15-45份，潤滑劑5-15份和崩解劑2-16份，其中 酮酸鈣部分由按重量份計的以下成分組成 α -消旋酮異亮氨酸鈣65-70份， α -酮売氨酸韓98-103份， α -酮苯丙氨酸韓65-71份， α -酮纈氨酸鈣84-88份， α -消旋羥蛋氨酸鈣55-62份，淀粉55-65份，和 粘合劑10-15份； 氨基酸部分由按重量份計的以下成分組成 L-醋酸賴氨酸102-107份， L-蘇氨酸52-57份， L-色氨酸21-26份， L-組氨酸36-40份， L-酪氨酸28-32份， 淀粉25-35份，和 粘合劑5-10份。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物包含下述酮酸鈣部分和氨基酸部分，以及按重量份計的滑石粉20份，硬脂酸鎂10份和交聯(lián)聚維酮5份，其中 酮酸鈣部分由按重量份計的以下成分組成 α -消旋酮異亮氨酸鈣67份， α-酮亮氨酸鈣101份， α -酮苯丙氨酸韓68份， α -酮纈氨酸鈣86份， α -消旋羥蛋氨酸鈣59份， 淀粉60份，和 聚維酮K3013. 6份； 氨基酸部分由按重量份計的以下成分組成 L-醋酸賴氨酸105份， L-蘇氨酸53份， L-色氨酸23份， L-組氨酸38份， L-酪氨酸30份， 淀粉30份，和 聚維酮K3tl 8. 8份。
11.根據(jù)權(quán)利要求1 10任一所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為包衣片劑或膠囊劑型。
12.—種制備權(quán)利要求1 10中任一所述的復(fù)方α酮酸藥物組合物的方法，其特征在于，包括以下步驟 1)顆粒A制備將α-消旋酮異亮氨酸鈣、α -酮亮氨酸鈣、α -酮苯丙氨酸鈣、α -酮纈氨酸鈣、α -消旋羥蛋氨酸鈣及淀粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入粘合劑制軟材，過篩制粒，干燥，得顆粒A ; 2)顆粒B制備將L-醋酸賴氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-組氨酸、L-酪氨酸和淀粉粗混，將混合物粉碎，過篩，加入粘合劑制軟材，過篩制粒，干燥，得顆粒B ； 3)總混混合顆粒A和顆粒B，加入助流劑、潤滑劑和崩解劑混合均勻，得到復(fù)方α酮酸藥物組合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于，所述粘合劑是聚維酮K3tl,配制為質(zhì)量體積濃度為5% -10%的聚維酮K3tl異丙醇溶液使用。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于，所述粘合劑是聚維酮K3tl,配制為質(zhì)量體積濃度為8%的聚維酮K3tl異丙醇溶液使用。
15.根據(jù)權(quán)利要求12、13或14所述的制備方法，其特征在于，在所述的步驟3)之后，將得到的藥物組合物壓片，并用包衣劑包衣，得包衣片劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求12、13或14所述的制備方法，其特征在于還在所述的步驟(3)之后，將得到的藥物組合物裝入膠囊，得膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方α酮酸藥物組合物及其制備方法，先分別制備酮酸鈣部分和氨基酸部分，然后再加助流劑、潤滑劑和崩解劑混合制備得到。本發(fā)明采用輔料外加的方法制備復(fù)方α-酮酸藥物組合物，減少了制粒過程中混合物的種類及數(shù)量，更易于混合均勻，能量消耗低，操作簡單，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，所得復(fù)方α-酮酸藥物組合物含量均勻、穩(wěn)定性良好、溶出度高，可以長期放置。
文檔編號A61K31/19GK102988357SQ20111027245
公開日2013年3月27日 申請日期2011年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月14日
發(fā)明者謝小飛, 孟宏濤, 丁繼軍, 蘭靜, 易崇勤, 王振國, 任愛國 申請人:北大方正集團有限公司, 方正醫(yī)藥研究院有限公司, 北大國際醫(yī)院集團有限公司