本發(fā)明涉及一種治療糖尿病的藥物組合物及其制備方法，特別地，是涉及一種包含利格列汀環(huán)糊精包合物和二甲雙胍顆粒的藥物組合物及制備方法。

背景技術(shù)：

糖尿病是一組由于胰島素分泌缺陷和/或胰島素作用障礙所致的以高血糖為特征的代謝性疾病。持續(xù)高血糖與長期代謝紊亂等可導(dǎo)致全身組織器官，特別是眼、腎、心血管及神經(jīng)系統(tǒng)的損害及其功能障礙和衰竭。嚴重者可引起失水，電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡失調(diào)等急性并發(fā)癥酮癥酸中毒和高滲昏迷。目前臨床上主要有I型(胰島素依賴型)和II型(非胰島素依賴型)兩種類型。隨著人民生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率也在逐年增加，已成為繼腫瘤、心腦血管疾病之后第三位嚴重危害人類健康的慢性疾病。

糖尿病是一種慢性疾病，患者需長期服藥，然而單一降糖藥對于血糖的控制往往并不理想，因此臨床上采用聯(lián)合用藥方式來降低血糖，尤其是具有協(xié)同作用的兩種及以上降糖藥的聯(lián)用，有著較好的臨床治療效果。利格列汀是一種二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，它通過選擇性抑制DPP-4，可以升高內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like Peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽(Glucose-dependent InsulinotropicPeptide，GIP)水平，進而可以調(diào)節(jié)血糖水平。鹽酸二甲雙胍可降低II型糖尿病患者空腹及餐后高血糖，HbAlc可下降1％～2％。將利格列汀和二甲雙胍制成復(fù)方制劑，對糖尿病的治療更加有利。

然而，本發(fā)明人在嘗試制備包含著兩種活性成分的藥物組合物時發(fā)現(xiàn)，利格列汀與鹽酸二甲雙胍易發(fā)生相互作用而產(chǎn)生雜質(zhì)，藥物組合物穩(wěn)定性差，不利于長期儲存。為了解這問題，提供一種包含利格列汀和二甲雙胍穩(wěn)定的藥物組合物。為此，藥學(xué)工作者進行了大量研究。譬如，CN 101983073B公開了包含DPP-4抑制劑(利格列汀)、組合藥物(鹽酸二甲雙胍)、一種或多種藥物賦形劑，和用于穩(wěn)定DPP-4抑制劑的親核試劑和/或堿性試劑的藥物組合物，所述親核試劑和/或堿性試劑選自L-精氨酸、L-賴氨酸和L-組氨酸。WO2014080383公開了包含DPP-4抑制劑(利格列汀)、組合藥物(鹽酸二甲雙胍)、一種或多種藥物賦形劑、親核試劑和/或堿性試劑的藥物組合物，所述親核試劑和/或堿性試劑選自非堿性氨基酸。上述解決問題的思路在于：在含有利格列汀和鹽酸二甲雙胍藥物組合物中，添加適于穩(wěn)定DPP-4抑制劑的試劑，如堿性氨基酸、碳酸鹽等，然而所添加的穩(wěn)定劑，一方面增加了復(fù)方制劑藥物組合物的成分，增加后期藥物質(zhì)量研究難度，增加質(zhì)量控制項目；同時其穩(wěn)定劑本身的穩(wěn)定性也會給藥物組合物穩(wěn)定性帶來安全隱患。

為解決利格列汀和鹽酸二甲雙胍復(fù)方制劑的穩(wěn)定性，尤其是DPP-4抑制利格列汀的降解的問題，本發(fā)明試圖采用一種不含化學(xué)穩(wěn)定劑，以一種藥劑學(xué)上常用的包合材料，將利格列汀分子包裹，以達到與鹽酸二甲雙胍完全隔離，進而使得藥物組合物穩(wěn)定的目的。

環(huán)糊精包合技術(shù)是一種分子的空間結(jié)構(gòu)中全部或部分包入另一種分子而成。環(huán)糊精分子具有略呈錐形的中空圓筒立體環(huán)狀結(jié)構(gòu)，在其空洞結(jié)構(gòu)中，外側(cè)上端(較大開口端)由C2和C3的仲羥基構(gòu)成，下端(較小開口端)由C6的伯羥基構(gòu)成，具有親水性，而空腔內(nèi)由于受到C-H鍵的屏蔽作用形成了疏水區(qū)。它的疏水性空洞內(nèi)可嵌入各種有機化合物，形成包接復(fù)合物，并改變被包合物的物理化學(xué)性質(zhì)。CN 101134108B和CN 104162167A均公開了采用環(huán)糊精包合技術(shù)增加藥物溶解性，提高藥物穩(wěn)定性，用于注射劑和外用制劑中。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為解決利格列汀和二甲雙胍復(fù)方制劑的穩(wěn)定性，尤其是利格列汀或其可藥用鹽的降解問題，本發(fā)明采用環(huán)糊精包合技術(shù)，先將利格列汀或其可藥用鹽采用環(huán)糊精進行包合制得利格列汀環(huán)糊精包合物，再與二甲雙胍顆?；旌现频盟幬锝M合物，減少利格列汀或其可藥用鹽與二甲雙胍或可藥用鹽直接接觸，在不需要添加任何化學(xué)穩(wěn)定劑條件下，可顯著提高利格列汀和二甲雙胍顆粒混合制得藥物組合物的穩(wěn)定性，這可能是環(huán)糊精將利格列汀或其可藥用鹽分子進行包裹后，與二甲雙胍或其可藥用鹽分子實現(xiàn)了較大程度上的隔離。該組合物克服了現(xiàn)有技術(shù)中必須添加化學(xué)穩(wěn)定劑避免利格列汀或其可藥用鹽和二甲雙胍或其可藥用鹽發(fā)生反應(yīng)，而產(chǎn)生雜質(zhì)，便于獲得穩(wěn)定的復(fù)方藥物組合物，制備工藝簡單，易于產(chǎn)業(yè)化。本發(fā)明的目的在于提供一種治療糖尿病的含有利格列汀環(huán)糊精包合物和二甲雙胍顆粒的復(fù)方制劑以及其制備方法。

因此，本發(fā)明一方面提供一種包含利格列汀環(huán)糊精包合物和二甲雙胍顆粒的藥物組合物，該組合物包含利格列汀或其可藥用鹽和二甲雙胍或其可藥用鹽兩種活性成分，優(yōu)選二甲雙胍的可藥用鹽為鹽酸二甲雙胍。所述的藥物組合物具有優(yōu)異的長期穩(wěn)定性。

本發(fā)明所述的利格列汀和鹽酸二甲雙胍的復(fù)方制劑，規(guī)格分別為利格列汀2.5mg和鹽酸二甲雙胍500mg、利格列汀2.5mg和鹽酸二甲雙胍850mg以及利格列汀2.5mg和鹽酸二甲雙胍1000mg。

本發(fā)明所述的環(huán)糊精選自α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精和γ-環(huán)糊精中的至少一種。更優(yōu)選地選自羥乙基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精和甲基-β-環(huán)糊精中的一種或多種。

本發(fā)明所述的利格列汀環(huán)糊精包合物，包含基于重量份計的利格列汀或其可藥用鹽1份，環(huán)糊精3～50份。

更優(yōu)選的方案，基于重量份計，利格列汀或其可藥用鹽1份，環(huán)糊精10～30份，最優(yōu)選的是利格列汀1份，環(huán)糊精20份。

本發(fā)明所述的二甲雙胍顆粒中，還任選地包含一種或多種賦形劑，所述賦形劑選自一種或多種填充劑、一種或多種粘合劑或稀釋劑、一種或多種潤滑劑、一種或多種崩解劑，一種或多種助流劑。

本發(fā)明所述填充劑(二甲雙胍顆粒中)選自微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、甘露醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣中的一種或多種；優(yōu)選玉米淀粉、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素的一種或多種。所述填充劑的用量在整個藥物組合物中的重量百分比為1％～20％。優(yōu)選用量為2％～10％。

本發(fā)明所述崩解劑(二甲雙胍顆粒中)選自預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素納、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮中的一種或多種；優(yōu)選玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉的一種或多種。所述崩解劑的用量在整個藥物組合物中的重量百分比為1％～20％。優(yōu)選用量為2％～10％。

本發(fā)明所述粘合劑(二甲雙胍顆粒中)選自聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉的一種或多種，優(yōu)選共聚維酮。所述粘合劑的用量在整個藥物組合物中的重量百分比為2％～10％。優(yōu)選用量為5％～10％。

本發(fā)明所述潤滑劑(二甲雙胍顆粒中)選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇6000、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯中的一種或多種，優(yōu)選硬脂酸鎂。所述潤滑劑的用量在整個藥物組合物中的重量百分比為0.5％～3％，優(yōu)選用量為0.8％～2％。

本發(fā)明所述助流劑(二甲雙胍顆粒中)選自微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或多種。優(yōu)選微粉硅膠。所述助流劑的用量在整個藥物組合物中的重量百分比為0.1％～3％。優(yōu)選用量為0.3％～2％。

而，本發(fā)明所述額外的賦形劑(即，非二甲雙胍顆粒中的賦形劑)，選自一種或多種填充劑、一種或多種粘合劑或稀釋劑、一種或多種潤滑劑、一種或多種崩解劑，一種或多種助流劑、一種或多種膜包衣劑、一種或多種增塑劑、一種或多種色素等。

本發(fā)明所述填充劑(非二甲雙胍顆粒中)選自微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、甘露醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣中的一種或多種；優(yōu)選玉米淀粉、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素的一種或多種。所述填充劑的用量在整個藥物組合物中的重量百分比為1.0％～20.0％。優(yōu)選用量為2％～10％。

本發(fā)明所述崩解劑(非二甲雙胍顆粒中)選自預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素納、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮中的一種或多種；優(yōu)選玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉的一種或多種。所述崩解劑的用量在整個藥物組合物中的重量百分比為1％～20％。優(yōu)選用量為2％～10％。

本發(fā)明所述粘合劑(非二甲雙胍顆粒中)選自聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉的一種或多種，優(yōu)選共聚維酮。所述粘合劑的用量在整個藥物組合物中的重量百分比為2％～10％。優(yōu)選用量為5％～10％。

本發(fā)明所述潤滑劑(非二甲雙胍顆粒中)選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇6000、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯中的一種或多種，優(yōu)選硬脂酸鎂。所述潤滑劑的用量在整個藥物組合物中的重量百分比為0.5％～3％，優(yōu)選用量為0.8％～2％。

本發(fā)明所述助流劑(非二甲雙胍顆粒中)選自微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或多種。優(yōu)選微粉硅膠。所述助流劑的用量在整個藥物組合物中的重量百分比為0.1％～3％。優(yōu)選用量為0.3％～2％。

本發(fā)明所述膜包衣劑(非二甲雙胍顆粒中)選自羥丙甲纖維素、聚乙烯醇、藥用丙烯酸樹酯中的一種或多種。優(yōu)選羥丙甲纖維素。所述膜包衣劑的用量在整個藥物組合物中的重量百分比為0.1％～3％。優(yōu)選用量為0.3％～2％。

本發(fā)明所述增塑劑(非二甲雙胍顆粒中)選自丙二醇、聚乙二醇、硬脂酸中的一種或多種。優(yōu)選丙二醇。所述增塑劑的用量在整個藥物組合物中的重量百分比為0.01％～0.3％。優(yōu)選用量為0.02％～0.2％。

本發(fā)明所述色素(非二甲雙胍顆粒中)選自中氧化鐵紅、氧化鐵黃、靛藍、檸檬黃、日落黃的一種或多種。優(yōu)選氧化鐵紅、氧化鐵黃。所述的色素用量在整個藥物組合物中的重量百分比為0.001％～0.05％。優(yōu)選用量為0.002％～0.03％。

本發(fā)明所述的利格列汀和二甲雙胍的復(fù)方制劑，可以制成口服固體制劑，所述口服固體制劑包括但不限于顆粒劑、散劑、片劑、膠囊劑、混懸劑、緩釋片、普通片、丸劑。優(yōu)選的口服固體制劑為片劑。

本發(fā)明還提供制備利格列汀環(huán)糊精包合物和二甲雙胍顆粒的穩(wěn)定藥物組合物的方法，該制備工藝簡便，適合工業(yè)化，所述方法包括如下步驟：

1)制備利格列汀環(huán)糊精包合物：采用溶液攪拌法或研磨法制備得到利格列汀環(huán)糊精包合物；

2)制備二甲雙胍顆粒：采用流化床制粒機將處方量的二甲雙胍或其可藥用鹽與其他的可藥用賦形劑混合，制備得到二甲雙胍顆粒；

3)混合：將利格列汀環(huán)糊精包合物與二甲雙胍顆?；旌希玫交旌项w粒；

4)混合顆粒與可選地其他賦形劑制成口服制劑。

優(yōu)選地，制備利格列汀和二甲雙胍的復(fù)方制劑的方法，包括：

1)制備利格列汀環(huán)糊精包合物：

a、稱取配方量的利格列汀和環(huán)糊精；

b、將利格列汀以適量有機溶劑溶解；

c、將環(huán)糊精以適量純水溶解；

d、攪拌下，將b步驟所得混合物緩緩加入c步驟所得混合物中，持續(xù)攪拌，過濾得到濾液；

e、取上述d步驟所得濾液進行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，旋蒸溫度為25～80℃，除去有機溶劑，剩余溶液備用。

f、取e步驟所得剩余溶液，冷凍干燥，得到利格列汀環(huán)糊精包合物。

2)制備二甲雙胍顆粒：采用流化床制粒機將處方量的二甲雙胍或其可藥用鹽與其他的可藥用賦形劑混合，制備得到二甲雙胍顆粒；

3)混合：將利格列汀環(huán)糊精包合物與二甲雙胍顆粒混合，得到混合顆粒；

4)混合顆粒與可選地賦形劑制成膠囊劑、顆粒劑、散劑、片劑、膠囊劑、混懸劑等。

其中，b步驟所述的有機溶劑，選自甲醇、乙醇和乙酸乙酯中的一種或多種，優(yōu)選的有機溶劑為乙醇。所述的環(huán)糊精選自α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精和γ-環(huán)糊精中的至少一種。更優(yōu)選地選自羥乙基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精和甲基-β-環(huán)糊精中的一種或多種。

進一步，制備利格列汀和二甲雙胍的復(fù)方制劑的方法，包括：

1)制備利格列汀環(huán)糊精包合物：

a、基于重量計，稱取1份利格列汀和環(huán)糊精3～50份；

b、將利格列汀溶解于無水乙醇中；

c、將β-環(huán)糊精以適量純水溶解；

d、攪拌下，將b步驟所得混合物緩緩加入c步驟所得混合物中，持續(xù)攪拌，過濾得到濾液；

e、取上述d步驟所得濾液進行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，旋蒸溫度為25～80℃，除去無水乙醇，剩余溶液備用。

f、取e步驟所得剩余溶液，冷凍干燥，得到利格列汀-β-環(huán)糊精包合物。

2)制備二甲雙胍顆粒：將處方量粘合劑溶于水中配制成溶液后，通過流化床制粒機，噴至二甲雙胍或其可藥用鹽與填充劑中，制備得到二甲雙胍顆粒；

3)混合：將利格列汀-β-環(huán)糊精包合物與二甲雙胍顆粒混合，得到混合顆粒；

4)混合顆粒與可選地賦形劑制成膠囊劑、顆粒劑、散劑、片劑、膠囊劑、混懸劑等。

進一步，制備利格列汀和二甲雙胍的復(fù)方制劑的方法，包括：

1)制備利格列汀環(huán)糊精包合物：

a、基于重量計，稱取1份利格列汀和環(huán)糊精10～30份；

b、將利格列汀溶解于無水乙醇中；

c、將羥丙基-β-環(huán)糊精以適量純水溶解；

d、攪拌下，將b步驟所得混合物緩緩加入c步驟所得混合物中，持續(xù)攪拌，過濾得到濾液；

e、取上述d步驟所得溶液進行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，旋蒸溫度為25～80℃，除去無水乙醇，剩余溶液備用。

f、取e步驟所得剩余溶液，冷凍干燥，得到利格列汀-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。

2)制備二甲雙胍顆粒：將處方量粘合劑溶于水中配制成溶液后，通過流化床制粒機，噴至二甲雙胍或其可藥用鹽與填充劑中，制備得到二甲雙胍顆粒；

3)混合：將利格列汀-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物與二甲雙胍顆?；旌?，得到混合顆粒；

4)混合顆粒與可選地賦形劑制成膠囊劑、顆粒劑、散劑、片劑、膠囊劑、混懸劑等。

進一步，制備利格列汀和二甲雙胍的復(fù)方制劑的方法，包括：

1)制備利格列汀環(huán)糊精包合物：

a、基于重量計，稱取1份利格列汀和環(huán)糊精3～50份；

b、將少量純水加入羥丙基-β-環(huán)糊精中，攪拌至稠糊狀；

c、將利格列汀加入b步驟所得混合物中，共研磨；

d、取上述c步驟所得混合物，40～80℃下進行真空干燥，得到利格列汀-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。

2)制備二甲雙胍顆粒：將處方量粘合劑溶于水中配制成溶液后，通過流化床制粒機，噴至二甲雙胍或其可藥用鹽與填充劑中，制備得到二甲雙胍顆粒；

3)混合：將利格列汀-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物與二甲雙胍顆粒混合，得到混合顆粒；

4)混合顆粒與可選地填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、膜包衣劑、增塑劑、色素制成片劑。

所述的填充劑選自微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、甘露醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣中的一種或多種；所述崩解劑選自預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素納、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮中的一種或多種；所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉的一種或多種；所述潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇6000、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯中的一種或多種；所述助流劑選自微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或多種；所述膜包衣劑選自羥丙甲纖維素、聚乙烯醇、藥用丙烯酸樹酯中的一種或多種；所述增塑劑選自丙二醇、聚乙二醇、硬脂酸中的一種或多種；所述色素選自中氧化鐵紅、氧化鐵黃、靛藍、檸檬黃、日落黃的一種或多種。

進一步，制備利格列汀和二甲雙胍的復(fù)方制劑的方法，包括：

1)制備利格列汀環(huán)糊精包合物：

a、基于重量計，稱取1份利格列汀和環(huán)糊精3～50份；

b、將少量純水加入羥丙基-β-環(huán)糊精中，攪拌至稠糊狀；

c、將利格列汀加入b步驟所得混合物中，研磨；

d、取上述c步驟所得混合物，40～80℃下進行真空干燥，得到利格列汀-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。

2)制備二甲雙胍顆粒：將處方量共聚維酮溶于水中配制成溶液后，通過流化床制粒機，噴至二甲雙胍或其可藥用鹽與玉米淀粉中，制備得到二甲雙胍顆粒；

3)混合：將利格列汀-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物與二甲雙胍顆粒混合，得到混合顆粒；

4)壓片：混合顆粒加入潤滑劑、助流劑制成片劑；

5)包衣：以膜包衣劑、增塑劑、色素的水性溶液進行包衣制得利格列汀和二甲雙胍的復(fù)方薄膜包衣片。

更進一步，制備利格列汀和二甲雙胍的復(fù)方制劑的方法，包括：

1)制備利格列汀環(huán)糊精包合物：

a、基于重量計，稱取1份利格列汀和環(huán)糊精3～50份；

b、將利格列汀溶解于無水乙醇中；

c、將羥丙基-β-環(huán)糊精以適量純水溶解；

d、攪拌下，將b步驟所得混合物緩緩加入c步驟所得混合物中，持續(xù)攪拌，過濾得到濾液；

e、取上述d步驟所得溶液進行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，旋蒸溫度為25～80℃，除去無水乙醇，剩余溶液備用。

f、取e步驟所得剩余溶液，冷凍干燥，得到利格列汀-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。

2)制備二甲雙胍顆粒：將處方量共聚維酮溶于水中配制成溶液后，通過流化床制粒機，噴至二甲雙胍或其可藥用鹽與玉米淀粉中，制備得到二甲雙胍顆粒；

3)混合：將利格列汀-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物與二甲雙胍顆?；旌?，得到混合顆粒；

4)壓片：混合顆粒加入潤滑劑、助流劑制成片劑；

5)包衣：以羥丙甲基纖維素、丙二醇、氧化鐵紅、氧化鐵黃、二氧化鈦的水性溶液進行包衣制得利格列汀和二甲雙胍的復(fù)方薄膜包衣片。

附圖說明

圖1：為利格列汀的XRD圖譜；

圖2：為利格列汀的DSC圖譜；

圖3：為利格列汀的紅外圖譜；

圖4：為羥丙基-β-環(huán)糊精的XRD圖譜；

圖5：為羥丙基-β-環(huán)糊精的DSC圖譜；

圖6：為羥丙基-β-環(huán)糊精的紅外圖譜；

圖7：為利格列汀與羥丙基-β-環(huán)糊精混合物(1:20)的XRD圖譜；

圖8：為利格列汀與羥丙基-β-環(huán)糊精混合物(1:20)的DSC圖譜；

圖9：為利格列汀與羥丙基-β-環(huán)糊精混合物(1:20)的紅外圖譜；

圖10：為利格列汀與羥丙基-β-環(huán)糊精包合物(1:20)的XRD圖譜；

圖11：為利格列汀與羥丙基-β-環(huán)糊精包合物(1:20)的DSC圖譜；

圖12：為利格列汀與羥丙基-β-環(huán)糊精包合物(1:20)的紅外圖譜。

具體實施方式

實施例1

制備方法：

1)制備利格列汀環(huán)糊精包合物：

稱取配方量的利格列汀和羥丙基-β-環(huán)糊精；將利格列汀溶解于無水乙醇中；將羥丙基-β-環(huán)糊精以適量純水溶解；攪拌下，將利格列汀溶液緩緩加入羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，持續(xù)攪拌1h，過濾得到濾液；取上述濾液進行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，旋蒸溫度為25～80℃，除去無水乙醇，剩余溶液冷凍干燥48h，得到利格列汀-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。

2)制備鹽酸二甲雙胍顆粒：

將處方量共聚維酮S630溶于水中配制成粘合劑溶液后，通過流化床制粒機，設(shè)定進風(fēng)溫度60℃～70℃，風(fēng)機風(fēng)量根據(jù)物料流化狀態(tài)調(diào)節(jié)，進風(fēng)溫度達到設(shè)定值后，將預(yù)先混合好的鹽酸二甲雙胍和預(yù)膠化淀粉混合物加入其中并預(yù)熱10～20min，當(dāng)物料溫度升至40℃，開始噴粘合劑溶液至鹽酸二甲雙胍與玉米淀粉的預(yù)混粉中，噴液完畢后干燥水分至0.5％～2.0％，過20目篩整粒得到鹽酸二甲雙胍顆粒。

3)混合：將利格列汀-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物與鹽酸二甲雙胍顆?；旌希玫交旌项w粒。

4)壓片：混合顆粒外加硬脂酸鎂和膠態(tài)二氧化硅，混勻后進行壓片。沖模16mm*8.5mm，橢圓形，淺凹。壓片硬度為8～15kg。

實施例2

制備方法：

1)制備利格列汀環(huán)糊精包合物：

稱取配方量的利格列汀和羥乙基-β-環(huán)糊精；將利格列汀溶解于無水乙醇中；將羥乙基-β-環(huán)糊精以適量純水溶解；攪拌下，將利格列汀溶液緩緩加入羥乙基-β-環(huán)糊精水溶液中，持續(xù)攪拌1h，過濾得到濾液；取上述濾液進行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，旋蒸溫度為25～80℃，除去無水乙醇，剩余溶液置冷凍干燥48h，得到利格列汀-羥乙基-β-環(huán)糊精包合物。

2)制備鹽酸二甲雙胍顆粒：

將處方量共聚維酮S630溶于水中配制成粘合劑溶液后，通過流化床制粒機，設(shè)定進風(fēng)溫度60℃～70℃，風(fēng)機風(fēng)量根據(jù)物料流化狀態(tài)調(diào)節(jié)，進風(fēng)溫度達到設(shè)定值后，將預(yù)先混合好的鹽酸二甲雙胍和預(yù)膠化淀粉混合物加入其中并預(yù)熱10～20min，當(dāng)物料溫度達到40℃，開始噴粘合劑溶液至鹽酸二甲雙胍與玉米淀粉的預(yù)混粉中，噴液完畢后干燥水分至0.5％～2.0％，過20目篩整粒得到鹽酸二甲雙胍顆粒。

3)混合：將利格列汀-羥乙基-β-環(huán)糊精包合物粉碎，過20目篩，與鹽酸二甲雙胍顆?；旌希玫交旌项w粒。

4)壓片：混合顆粒外加硬脂酸鎂和膠態(tài)二氧化硅，混勻后進行壓片。沖模19mm*9.5mm，橢圓形，淺凹，壓片硬度為10～20kg。

實施例3

制備方法：

1)制備利格列汀環(huán)糊精包合物：

稱取配方量的利格列汀和甲基-β-環(huán)糊精；將少量純水加入甲基-β-環(huán)糊精，攪拌至稠糊狀；將利格列汀加至甲基-β-環(huán)糊精中，共研磨2h；取上述共研磨物40～80℃下進行真空干燥，得到利格列汀-甲基-β-環(huán)糊精包合物。

2)制備鹽酸二甲雙胍顆粒：

將處方量共聚維酮S630溶于水中配制成粘合劑溶液后，通過流化床制粒機，設(shè)定進風(fēng)溫度60℃～70℃，風(fēng)機風(fēng)量根據(jù)物料流化狀態(tài)調(diào)節(jié)，進風(fēng)溫度達到設(shè)定值后，將預(yù)先混合好的鹽酸二甲雙胍和預(yù)膠化淀粉混合物加入其中并預(yù)熱10～20min，當(dāng)物料溫度達到40℃，開始噴粘合劑溶液至鹽酸二甲雙胍與玉米淀粉的預(yù)混粉中，噴液完畢后干燥水分至0.5％～2.0％，過20目篩整粒得到鹽酸二甲雙胍顆粒。

3)混合：將利格列汀-甲基-β-環(huán)糊精包合物粉碎，過20目篩，與鹽酸二甲雙胍顆?；旌?，得到混合顆粒。

4)壓片：混合顆粒外加硬脂酸鎂和膠態(tài)二氧化硅，混勻后進行壓片。沖模21mm*9.5mm，橢圓形，淺凹，壓片硬度為13～25kg。

實施例4

制備方法：

1)制備利格列汀環(huán)糊精包合物：

稱取配方量的利格列汀和羥丙基-β-環(huán)糊精；將少量純水加入羥丙基-β-環(huán)糊精，攪拌至稠糊狀；將利格列汀加至羥丙基-β-環(huán)糊精中，共研磨2h；取上述共研磨物40～80℃下進行真空干燥，得到利格列汀-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。

2)制備鹽酸二甲雙胍顆粒：

將處方量共聚維酮S630溶于水中配制成粘合劑溶液后，通過流化床制粒機，設(shè)定進風(fēng)溫度60℃～70℃，風(fēng)機風(fēng)量根據(jù)物料流化狀態(tài)調(diào)節(jié)，進風(fēng)溫度達到設(shè)定值后，將預(yù)先混合好的鹽酸二甲雙胍和預(yù)膠化淀粉混合物加入其中并預(yù)熱10～20min，當(dāng)物料溫度達到40℃，開始噴粘合劑溶液至鹽酸二甲雙胍與玉米淀粉的預(yù)混粉中，噴液完畢后干燥水分至0.5％～2.0％，過20目篩整粒得到鹽酸二甲雙胍顆粒。

3)混合：將利格列汀-甲基-β-環(huán)糊精包合物粉碎，過20目篩，與鹽酸二甲雙胍顆?；旌?，得到混合顆粒。

4)壓片：混合顆粒外加硬脂酸鎂和膠態(tài)二氧化硅，混勻后進行壓片。沖模21mm*9.5mm，橢圓形，淺凹，壓片硬度為13～25kg。

實施例5

制備方法：

1)制備利格列汀環(huán)糊精包合物：

稱取配方量的利格列汀和羥丙基-β-環(huán)糊精；將少量純水加入羥丙基-β-環(huán)糊精，攪拌至稠糊狀；將利格列汀加至羥丙基-β-環(huán)糊精中，共研磨2h；取上述共研磨物40～80℃下進行真空干燥，得到利格列汀-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。

2)制備鹽酸二甲雙胍顆粒：

將處方量共聚維酮S630溶于水中配制成粘合劑溶液后，通過流化床制粒機，設(shè)定進風(fēng)溫度60℃～70℃，風(fēng)機風(fēng)量根據(jù)物料流化狀態(tài)調(diào)節(jié)，進風(fēng)溫度達到設(shè)定值后，將預(yù)先混合好的鹽酸二甲雙胍和預(yù)膠化淀粉混合物加入其中并預(yù)熱10～20min，當(dāng)物料溫度達到40℃，開始噴粘合劑溶液至鹽酸二甲雙胍與玉米淀粉的預(yù)混粉中，噴液完畢后干燥水分至0.5％～2.0％，過20目篩整粒得到鹽酸二甲雙胍顆粒。

3)混合：將利格列汀-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物粉碎，過20目篩，與鹽酸二甲雙胍顆?；旌希玫交旌项w粒；

4)壓片：混合顆粒外加硬脂酸鎂和膠態(tài)二氧化硅，混勻后進行壓片。沖模16mm*8.5mm，橢圓形，淺凹，壓片硬度為8～15kg。

5)包衣：將羥丙甲基纖維素、丙二醇、氧化鐵黃、二氧化鈦依處方量配成固含量為10％的均勻混懸液，對以上素片進行包衣，包衣鍋轉(zhuǎn)速10rpm，噴液速度5～20rpm，包衣溫度40℃，制得利格列汀和鹽酸二甲雙胍的復(fù)方薄膜包衣片。

實施例6

制備方法：

1)制備利格列汀環(huán)糊精包合物：

稱取配方量的利格列汀和羥丙基-β-環(huán)糊精；將少量純水加入羥丙基-β-環(huán)糊精，攪拌至稠糊狀；將利格列汀加至羥丙基-β-環(huán)糊精中，共研磨2h；取上述共研磨物40～80℃下進行真空干燥，得到利格列汀-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。

2)制備鹽酸二甲雙胍顆粒：

將處方量共聚維酮S630溶于水中配制成粘合劑溶液后，通過流化床制粒機，設(shè)定進風(fēng)溫度60℃～70℃，風(fēng)機風(fēng)量根據(jù)物料流化狀態(tài)調(diào)節(jié)，進風(fēng)溫度達到設(shè)定值后，將預(yù)先混合好的鹽酸二甲雙胍和預(yù)膠化淀粉混合物加入其中并預(yù)熱10～20min，當(dāng)物料溫度達到40℃，開始噴粘合劑溶液至鹽酸二甲雙胍與玉米淀粉的預(yù)混粉中，噴液完畢后干燥水分至0.5％～2.0％，過20目篩整粒得到鹽酸二甲雙胍顆粒。

3)混合：將利格列汀-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物粉碎，過20目篩，與鹽酸二甲雙胍顆?；旌?，得到混合顆粒。

4)壓片：混合顆粒外加硬脂酸鎂和膠態(tài)二氧化硅，混勻后進行壓片。沖模19mm*9.5mm，橢圓形，淺凹，壓片硬度為10～20kg。

5)包衣：將羥丙甲基纖維素、丙二醇、氧化鐵紅、氧化鐵黃、二氧化鈦依處方量配成固含量為10％的均勻混懸液，對以上素片進行包衣，包衣鍋轉(zhuǎn)速10rpm，噴液速度5～20rpm，包衣溫度40℃，制得利格列汀和鹽酸二甲雙胍的復(fù)方薄膜包衣片。

實施例7

制備方法：

1)制備利格列汀環(huán)糊精包合物：

稱取配方量的利格列汀和羥丙基-β-環(huán)糊精；將少量純水加入羥丙基-β-環(huán)糊精，攪拌至稠糊狀；將利格列汀加至羥丙基-β-環(huán)糊精中，共研磨2h；取上述共研磨物40～80℃下進行真空干燥，得到利格列汀-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。

2)制備鹽酸二甲雙胍顆粒：

將處方量共聚維酮S630溶于水中配制成粘合劑溶液后，通過流化床制粒機，設(shè)定進風(fēng)溫度60℃～70℃，風(fēng)機風(fēng)量根據(jù)物料流化狀態(tài)調(diào)節(jié)，進風(fēng)溫度達到設(shè)定值后，將預(yù)先混合好的鹽酸二甲雙胍和預(yù)膠化淀粉混合物加入其中并預(yù)熱10～20min，當(dāng)物料溫度達到40℃，開始噴粘合劑溶液至鹽酸二甲雙胍與玉米淀粉的預(yù)混粉中，噴液完畢后干燥水分至0.5％～2.0％，過20目篩整粒得到鹽酸二甲雙胍顆粒。

3)混合：將利格列汀-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物粉碎，過20目篩，與鹽酸二甲雙胍顆?；旌?，得到混合顆粒。

4)壓片：混合顆粒外加硬脂酸鎂和膠態(tài)二氧化硅，混勻后進行壓片。沖模21mm*9.5mm，橢圓形，淺凹，壓片硬度為13～25kg。

5)包衣：將羥丙甲基纖維素、丙二醇、氧化鐵紅、二氧化鈦依處方量配成固含量為10％的均勻混懸液，對以上素片進行包衣，包衣鍋轉(zhuǎn)速10rpm，噴液速度5～20rpm，包衣溫度40℃，制得利格列汀和鹽酸二甲雙胍的復(fù)方薄膜包衣片。

實施例8利格列汀未被包合直接制備處方(對照組)

制備方法：

1)制備鹽酸二甲雙胍顆粒：

將處方量共聚維酮S630溶于水中配制成粘合劑溶液后，通過流化床制粒機，設(shè)定進風(fēng)溫度60℃～70℃，風(fēng)機風(fēng)量根據(jù)物料流化狀態(tài)調(diào)節(jié)，進風(fēng)溫度達到設(shè)定值后，將預(yù)先混合好的鹽酸二甲雙胍和預(yù)膠化淀粉混合物加入其中并預(yù)熱10～20min，當(dāng)物料溫度達到40℃，開始噴粘合劑溶液至鹽酸二甲雙胍與玉米淀粉的預(yù)混粉中，噴液完畢后干燥水分至0.5％～2.0％，過20目篩整粒得到鹽酸二甲雙胍顆粒。

2)混合：將利格列汀與鹽酸二甲雙胍顆?；旌希玫交旌项w粒。

3)壓片：混合顆粒外加硬脂酸鎂和膠態(tài)二氧化硅，混勻后進行壓片。沖模21mm*9.5mm，橢圓形，淺凹，壓片硬度為13～25kg。

4)包衣：將羥丙甲基纖維素、丙二醇、氧化鐵紅、二氧化鈦依處方量配成固含量為10％的均勻混懸液，對以上素片進行包衣，包衣鍋轉(zhuǎn)速10rpm，噴液速度5～20rpm，包衣溫度40℃，制得利格列汀和鹽酸二甲雙胍的復(fù)方薄膜包衣片。

實施例9處方穩(wěn)定性

將以上實施例1-8制備的利格列汀和二甲雙胍復(fù)方片置40℃/75％RH條件下放置30天，考察其穩(wěn)定性，對比結(jié)果見表1。

表1穩(wěn)定性對比結(jié)果

穩(wěn)定性測試結(jié)果顯示，經(jīng)40℃/75％RH條件下放置30天，利格列汀以環(huán)糊精包合后再制備的復(fù)方制劑，其有關(guān)物質(zhì)未增加?？梢?，環(huán)糊精包合可將利格列汀與鹽酸二甲雙胍得以隔離，減少兩者的接觸，可以大大提高組合物的穩(wěn)定性。顯而易見，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，在不背離本發(fā)明的技術(shù)思想的前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以就此進行其他多種形式的修改、替換或變更。