本發(fā)明涉及一種pi3k/mtor抑制劑在制備治療胰腺癌的藥物中的用途。

背景技術(shù)：

胰腺癌是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，約90％為起源于腺管上皮的導(dǎo)管腺癌。2000年～2011年中國胰腺癌發(fā)病率和死亡率明顯上升。5年生存率<1％，是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一。胰腺癌早期的確診率不高，手術(shù)死亡率較高，而治愈率很低。本病發(fā)病率男性高于女性，男女之比為1.5～2:1，男性患者遠(yuǎn)較絕經(jīng)前的婦女多見，絕經(jīng)后婦女的發(fā)病率與男性相仿。

cn103282363a公開了一類pi3k/mtor雙重抑制劑，它們對pi3k和mtor激酶具有很強的抑制作用，其中包括下式(i)所示的化合物，其化學(xué)名為1-甲基-3-[5-[3-甲基-2-氧-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]脲，還指出了此類化合物可能應(yīng)用于治療黑素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌、惡性淋巴腫瘤、肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺癌和肉瘤、以及皮膚、結(jié)腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發(fā)和復(fù)發(fā)性實體瘤或者白血病。

cn103261198a公開了一類hedgehog信號通路抑制劑，其中包括如下式(ii)的化合物，其化學(xué)名為n-(2-乙基-5-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基)-1-甲基環(huán)丙基甲酰胺，并公開了hedgehog信號通路可能與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、基底細(xì)胞癌以及胰腺癌有關(guān)。

但上述文獻(xiàn)均沒有公開特定的pi3k/mtor與hedgehog抑制劑的組合能否用于胰腺癌的治療。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明驚奇地發(fā)現(xiàn)，pi3k/mtor抑制劑對于胰腺癌具有良好的治療效果。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述的pi3k/mtor抑制劑為如下的式(i)所示化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明中，所述的pi3k/mtor抑制劑的用量可以在0.1－1000mg/kg，優(yōu)選1－100mg/kg，更優(yōu)選5－20mg/kg，所述的用量以化合物(i)的形式計量。

在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述的pi3k/mtor抑制劑與hedgehog信號通路抑制劑聯(lián)合使用，二者聯(lián)用，對于胰腺癌效果更佳，特別優(yōu)選地，所述的hedgehog信號通路抑制劑為如下式(ii)所示化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明中，所述的hedgehog信號通路抑制劑的用量可以在1－1000mg/kg，優(yōu)選5－500mg/kg，更優(yōu)選10－200mg/kg，最優(yōu)選20－150mg/kg，所述的用量以化合物(ii)的形式計量。本發(fā)明中，聯(lián)合使用指是是兩種或多種藥物在同一給藥周期內(nèi)都施予給藥對象，但二者是否同時施用則不受限制，可以有先有后，可以有一定的時間間隔。

本發(fā)明中的式(i)、式(ii)化合物的可藥用鹽可以選自本領(lǐng)域公知的各種無機酸或有機酸鹽。

式(i)和(ii)化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽也可以與藥學(xué)上可接受的載體一起制成本領(lǐng)域熟知的組合物形式，如片劑、膠囊、顆粒劑、注射劑等。本發(fā)明還涉及含有選自式(i)和式(ii)化合物或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽的組合物在制備治療前述胰腺癌的藥物中的用途。

附圖說明

圖1顯示化合物(i)、(ii)單用或二者合用對人胰腺癌bxpc-3裸小鼠移植瘤的療效。

圖2顯示化合物(i)、(ii)單用或二者合用對人胰腺癌bxpc-3裸小鼠移植瘤的療效(腫瘤照片)。

具體實施方式

以下結(jié)合實施例用于進(jìn)一步描述本發(fā)明，但這些實施例并非限制本發(fā)明的范圍。

實施例1：評價化合物(i)、化合物(ii)單用或二者合用對人胰腺癌bxpc-3裸小鼠移植瘤的療效。

1受試藥物

受試化合物(i)、化合物(ii)分別參照cn103282363a和cn103261198a公開的內(nèi)容合成。配制方法：化合物(i)用70％peg400配制，化合物(ii)用30％peg400配制。

2實驗動物

balb/ca-nude裸小鼠，6-7周，♀，購自上海斯萊克實驗動物有限責(zé)任公司。合格證號：scxk(滬)2007－0005。飼養(yǎng)環(huán)境：spf級。

3實驗步驟

裸小鼠皮下接種人胰腺癌bxpc-3細(xì)胞，待腫瘤生長至100-200mm³后，將動物隨機分組(d0)。給藥劑量和給藥方案見表1。每周測2－3次瘤體積，稱鼠重，記錄數(shù)據(jù)。腫瘤體積(v)計算公式為：

v＝1/2×a×b²其中a、b分別表示長、寬。

t/c(％)＝(t-t0)/(c-c0)×100其中t、c為實驗結(jié)束時的腫瘤體積；t0、c0為實驗開始時的腫瘤體積。

4結(jié)果

化合物(ii)(75mg/kg,po,qd×16)和化合物(i)(10mg/kg,po,qd×16)單用均對人胰腺癌bxpc-3裸小鼠移植瘤生長有一定抑制作用，抑瘤率分別為33％和40％；二者合用，抑瘤作用明顯增強，抑瘤率達(dá)到77％，明顯強于二藥單用療效)。

表1化合物(i)、化合物(ii)單用或二者合用對人胰腺癌bxpc-3裸小鼠移植瘤的療效

d0:第一次給藥時間。p值指與對照相比；*p<0.05vs化合物(i)+化合物(ii),student’st’檢驗。對照組n＝10，治療組n＝6。

5結(jié)論

化合物(i)和(ii)單用均對人胰腺癌bxpc-3裸小鼠移植瘤生長有一定抑制作用，二者合用，抑瘤作用明顯增強。