本發(fā)明涉及一種卡巴他賽液體制劑及其制備方法，具體涉及一種卡巴他賽脂質(zhì)體注射劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：卡巴他賽(cabazitaxol)屬于紫杉烷類抗腫瘤藥物，是由紫杉的針葉中提取的化合物半合成的紫杉醇衍生物，由sanofi-aventis公司開發(fā)并上市。其作用機(jī)理與其它紫杉烷類藥物相似，通過促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管，同時(shí)防止去多聚化過程而使微管穩(wěn)定，阻滯細(xì)胞于g2和m期，抑制細(xì)胞進(jìn)一步分裂，從而抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和增殖。卡巴他賽與多藥耐藥蛋白atp依賴的藥物外排泵p-糖蛋白(p-gp)的親和力較差，因此可以克服由于p-gp的表達(dá)而造成的腫瘤細(xì)胞的耐藥。2010年6月，美國fda批準(zhǔn)卡巴他賽與潑尼松聯(lián)合用于治療經(jīng)多西他賽治療過的激素難治性轉(zhuǎn)移性前列腺癌?？ò退惪沽鲎V廣、抗腫瘤作用強(qiáng)，對(duì)難治性的乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性胃癌等的療效均較突出，臨床應(yīng)用潛力深厚。sanofi-aventis公司開發(fā)的卡巴他賽注射液，存在以下缺陷：(1)溶媒的毒性和致敏性：卡巴他賽水溶性太差，現(xiàn)有注射劑是采用100％的吐溫-80作溶劑。研究發(fā)現(xiàn)，吐溫-80誘導(dǎo)的短暫適中的超敏反應(yīng)與吐溫-80可能造成的體液滯留有關(guān)。因此，在使用前須使用抗組胺類藥物和非甾體抗炎藥物進(jìn)行預(yù)處理，即使處理后，患者仍有可能出現(xiàn)不同程度的過敏反應(yīng)，需隨時(shí)進(jìn)行觀察。此外，吐溫-80還具有輕微的溶血性。(2)穩(wěn)定性比較差：上市的卡巴他賽制劑僅有法國賽諾菲公司研制的卡巴他賽注射液(商品名為jevtan)。該注射液先將藥物溶解于吐溫-80中，臨床使用前，用13％乙醇稀釋至10mg/ml，而在給藥前，進(jìn)一步用5％葡萄糖或生理鹽水稀釋至臨床使用濃度，稀釋后注射液需在4小時(shí)內(nèi)使用，否則將會(huì)產(chǎn)生沉淀。另外，卡巴他賽吐溫-80溶液在低溫15℃以下易析出。本品臨床使用前需進(jìn)行兩步稀釋，即先用13％乙醇稀釋，再用葡萄糖稀釋，且需過濾，臨床使用步驟繁瑣，易析出，存在用藥方面的安全隱患。(3)臨床劑量準(zhǔn)確性較差：本品臨床使用前需進(jìn)行兩步稀釋，且裝量比較小，存在不同護(hù)士在配藥時(shí)劑量有差異，存在影響療效和安全性。專利cn201210394958.4公開了一種卡巴他賽脂質(zhì)體注射劑及其制備方法，該脂質(zhì)體包括卡巴他賽、磷脂、膽固醇、甘露醇或葡萄糖，該技術(shù)方案解決了原研普通注射液配方中含有吐溫-80的過敏風(fēng)險(xiǎn)，并提高了藥物在動(dòng)物體內(nèi)的暴露量。但是該組成制備的脂質(zhì)體成品質(zhì)量可控性較差，穩(wěn)定性不佳。本發(fā)明針對(duì)上述缺陷，提供了一種注射用卡巴他賽脂質(zhì)體，解決了原研注射液存在的問題：降低溶媒引發(fā)的過敏風(fēng)險(xiǎn)；增強(qiáng)藥物在體內(nèi)的靶向性，提高體內(nèi)生物利用度；改善臨床順應(yīng)性和藥物的穩(wěn)定性。同時(shí)，進(jìn)一步提高了卡巴他賽脂質(zhì)體成品質(zhì)量可控性和穩(wěn)定性。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供了一種注射用卡巴他賽脂質(zhì)體劑型的制備方法，包括卡巴他賽、磷脂、膽固醇、凍干支撐劑、水性介質(zhì)、穩(wěn)定劑，六者的重量比為1∶20～80∶0.2～4∶12～32∶200～1000∶0.5～10；優(yōu)選上述六者的重量比為1∶30～60∶0.25～2.5∶16～28∶300～600∶1.0～6；更優(yōu)選上述六者的重量比為1∶40～50∶0.35～0.8∶18～24∶400～500∶1.5～3.0。所述的磷脂可以選自大豆磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆磷脂、聚乙二醇磷脂、磷脂酰甘油等中的一種或幾種。所述的凍干支撐劑可以選自甘露醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、氨基酸、海藻糖等中的一種或幾種所述的水性介質(zhì)包括不同ph值的緩沖液，可以選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硫酸銨緩沖鹽、兩性離子有機(jī)化學(xué)緩沖液等，ph值可介于4.5～9.0之間。所述的穩(wěn)定劑可以選自edta-2na、油酸、聚氧乙烯氫化蓖麻油、羥丙基倍他環(huán)糊精等。本發(fā)明所述卡巴他賽純度要求在95％～105％之間。本發(fā)明注射用卡巴他賽脂質(zhì)體制備工藝可用真空薄膜濃縮法、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法、高速剪切法、高壓均質(zhì)法等。本發(fā)明制備過程中所用有機(jī)溶劑可以選自乙醇、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醚、異丙醇、丙酮等中的一種或幾種。本發(fā)明提供了一種制備注射用卡巴他賽脂質(zhì)體的方法：稱取處方量的磷脂、膽固醇、卡巴他賽，溶于有機(jī)溶劑后蒸干，使混合物成膜。加入水性介質(zhì)，在30～70℃下水化，取出脂質(zhì)體冷卻后，于細(xì)胞破碎儀的探頭下超聲分散或高速分散機(jī)中攪拌，加入凍干支撐劑，依次經(jīng)0.45μm、0.22μm濾膜過濾，分裝，冷凍干燥。本發(fā)明制備的注射用卡巴他賽脂質(zhì)體粒徑控制范圍為50nm～100nm；包封率大于90％；配伍穩(wěn)定性考察8h無沉淀析出；24h內(nèi)體外釋放度小于15％；比格犬體內(nèi)暴露量增加約0.85倍；長期放置6個(gè)月穩(wěn)定性良好。本發(fā)明的注射用卡巴他賽脂質(zhì)體為細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物，可用于轉(zhuǎn)移性激素難治性前列腺癌、腦癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等疾病。本發(fā)明提供的注射用卡巴他賽脂質(zhì)體，加入了水性介質(zhì)和穩(wěn)定劑，改善了脂質(zhì)體雙分子層的表面張力，降低了脂質(zhì)體膜的流動(dòng)性，不僅提高動(dòng)物體內(nèi)暴露量、降低溶媒引起的過敏風(fēng)險(xiǎn)、改善臨床順應(yīng)性，而且提高了脂質(zhì)體的質(zhì)量可控性和穩(wěn)定性。同時(shí)，脂質(zhì)體中的藥物持續(xù)釋放，延長了在血液中的循環(huán)時(shí)間，提高了藥物有效成分的利用率。因此，本品開發(fā)成注射用卡巴他賽脂質(zhì)體新劑型意義重大。附圖說明圖1為卡巴他賽脂質(zhì)體粒徑圖；圖2為不含水性介質(zhì)和穩(wěn)定劑的卡巴他賽脂質(zhì)體粒徑圖；圖3為卡巴他賽脂質(zhì)體zeta電位圖；圖4為不含水性介質(zhì)和穩(wěn)定劑的卡巴他賽脂質(zhì)體zeta電位圖；圖5為卡巴他賽標(biāo)準(zhǔn)曲線圖；圖6為卡巴他賽藥物含量檢測圖譜；圖7為卡巴他賽脂質(zhì)體體外釋放曲線對(duì)比圖；圖8為卡巴他賽藥時(shí)曲線對(duì)比圖。具體實(shí)施方式實(shí)施例1制備：稱取處方量的蛋黃卵磷脂1000mg、膽固醇10mg、卡巴他賽25mg，用無水乙醇500ml于55～60℃水浴攪拌下使溶解，后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，使磷脂的乙醇液在壁上成膜。55～60℃減壓除去無水乙醇后加入同溫度水性介質(zhì)0.01mol/l的pbs溶液(ph值5.7)100ml，60℃水浴中水化(水化時(shí)可加入適當(dāng)玻璃珠攪拌，水化均勻?yàn)橹?，注意水化時(shí)攪拌不可過于劇烈)，取出脂質(zhì)體放入燒杯中。冷卻至40℃后，于細(xì)胞破碎儀的探頭下超聲分散5min(450w×5min，工作3s，間歇1s)，加入5％乳糖凍干支撐劑，依次經(jīng)0.45μm、0.22μm濾膜過濾，分裝于西林瓶中，冷凍干燥，即得。質(zhì)控：外觀為白色疏松塊狀，粒徑為79.16nm，含量為標(biāo)示量的97.39％，包封率為94.31％。實(shí)施例2制備：稱取處方量的大豆磷脂1000mg、膽固醇50mg、卡巴他賽28mg，用二氯甲烷550ml于30℃水浴攪拌下使溶解，后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，使磷脂的二氯甲烷溶液在壁上成膜。30℃減壓除去二氯甲烷后加入同溫度水性介質(zhì)0.1mol/l的檸檬酸鹽(ph值6.6)溶液100ml，30℃水浴中水化(水化時(shí)可加入適當(dāng)玻璃珠攪拌，水化均勻?yàn)橹梗⒁馑瘯r(shí)攪拌不可過于劇烈)，取出脂質(zhì)體放入燒杯中。冷卻至室溫后，于高速分散機(jī)中10000rpm分散5min，加入4％葡萄糖凍干支撐劑，依次經(jīng)0.45μm、0.22μm濾膜過濾，分裝于西林瓶中，冷凍干燥，即得。質(zhì)控：外觀為白色疏松塊狀，粒徑為77.54nm，含量為標(biāo)示量的99.01％，包封率為93.55％。實(shí)施例3制備：稱取處方量的蛋黃卵磷脂800mg、dspe-mpeg2000200mg，膽固醇20mg、卡巴他賽30mg，用無水乙醇400ml和二氯甲烷1ooml混合溶液于45～50℃水浴攪拌下使溶解，后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，使磷脂的混合溶液在壁上成膜。45～50℃減壓除去混合溶劑后加入同溫度水性介質(zhì)0.02mol/l的pbs溶液(ph值7.4，含1.o％油酸)100ml，50℃水浴中水化(水化時(shí)可加入適當(dāng)玻璃珠攪拌，水化均勻?yàn)橹?，注意水化時(shí)攪拌不可過于劇烈)，取出脂質(zhì)體放入燒杯中。冷卻至40℃后，于細(xì)胞破碎儀的探頭下超聲分散5min(450w×5min，工作3s，間歇1s)，加入6％甘露醇凍干支撐劑，依次經(jīng)0.45μm、0.22μm濾膜過濾，分裝于西林瓶中，冷凍干燥，即得。質(zhì)控：外觀為白色疏松塊狀，粒徑為79.41nm，含量為標(biāo)示量的98.63％，包封率為93.60％。實(shí)施例4制備：稱取處方量的大豆卵磷脂700mg、dspe-mpeg2000300mg，膽固醇40mg、卡巴他賽25mg，用甲醇350ml和二氯甲烷150ml混合溶液于40～45℃水浴攪拌下使溶解，后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，使磷脂的混合溶液在壁上成膜。40～45℃減壓除去混合溶劑后加入同溫度水性介質(zhì)0.025mol/l的pbs溶液(ph值8.0，含0.5％rh-40)100ml，45℃水浴中水化(水化時(shí)可加入適當(dāng)玻璃珠攪拌，水化均勻?yàn)橹梗⒁馑瘯r(shí)攪拌不可過于劇烈)，取出脂質(zhì)體放入燒杯中。冷卻至室溫后，于高速分散機(jī)中10000rpm分散5min，加入2％甘露醇和2％葡萄糖凍干支撐劑，依次經(jīng)0.45μm、0.22μm濾膜過濾，分裝于西林瓶中，冷凍干燥，即得。質(zhì)控：外觀為白色疏松塊狀，粒徑為80.78nm，含量為標(biāo)示量的97.99％，包封率為94.05％。實(shí)施例5制備：稱取處方量的氫化大豆卵磷脂600mg、蛋黃卵磷脂300mg、dspe-mpeg20001oomg，膽固醇25mg、卡巴他賽25mg，用甲醇500ml溶液于45～50℃水浴攪拌下使溶解，后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，使磷脂的甲醇溶液在壁上成膜。45～50℃減壓除去甲醇溶劑后加入同溫度水性介質(zhì)0.5％的nahco3溶液100ml，50℃水浴中水化(水化時(shí)可加入適當(dāng)玻璃珠攪拌，水化均勻?yàn)橹?，注意水化時(shí)攪拌不可過于劇烈)，取出脂質(zhì)體放入燒杯中。冷卻至室溫后，于高速分散機(jī)中10000rpm分散5min，加入4％甘露醇和2％乳糖凍干支撐劑，依次經(jīng)0.45μm、0.22μm濾膜過濾，分裝于西林瓶中，冷凍干燥，即得。質(zhì)控：外觀為白色疏松塊狀，粒徑為72.61nm，含量為標(biāo)示量的97.58％，包封率為94.53％。實(shí)施例6制備：稱取處方量的氫化大豆卵磷脂200mg、蛋黃卵磷脂900mg，膽固醇20mg、卡巴他賽30mg，用甲醇200ml和無水乙醇350ml混合溶液于50～55℃水浴攪拌下使溶解，后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，使磷脂的混合溶液在壁上成膜。50～55℃減壓除去混合溶劑后加入同溫度水性介質(zhì)0.5％的nahco3+0.1mol/l的羥丙基倍他環(huán)糊精的混合水溶液1ooml，55℃水浴中水化(水化時(shí)可加入適當(dāng)玻璃珠攪拌，水化均勻?yàn)橹?，注意水化時(shí)攪拌不可過于劇烈)，取出脂質(zhì)體放入燒杯中。冷卻至室溫后，于細(xì)胞破碎儀的探頭下超聲分散5min(450w×5min，工作3s，間歇1s)，加入4.5％乳糖凍干支撐劑，依次經(jīng)0.45μm、0.22μm濾膜過濾，分裝于西林瓶中，冷凍干燥，即得。質(zhì)控：外觀為白色疏松塊狀，粒徑為78.16nm，含量為標(biāo)示量的98.37％，包封率為93.84％。實(shí)施例7制備：稱取處方量的氫化大豆卵磷脂800mg、dspe-mpeg2000300mg，膽固醇50mg、卡巴他賽35mg，用無水乙醇500ml和二氯甲烷50ml混合溶液于45～50℃水浴攪拌下使溶解，后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，使磷脂的混合溶液在壁上成膜。45～50℃減壓除去混合溶劑后加入同溫度水性介質(zhì)0.2mol/l硫酸銨溶液(ph值7.4)100ml，50℃水浴中水化(水化時(shí)可加入適當(dāng)玻璃珠攪拌，水化均勻?yàn)橹?，注意水化時(shí)攪拌不可過于劇烈)，取出脂質(zhì)體放入燒杯中。冷卻至室溫后，于細(xì)胞破碎儀的探頭下超聲分散5min(450w×5min，工作3s，間歇1s)，加入7％甘露醇凍干支撐劑，依次經(jīng)0.45μm、0.22μm濾膜過濾，分裝于西林瓶中，冷凍干燥，即得。質(zhì)控：外觀為白色疏松塊狀，粒徑為79.41nm，含量為標(biāo)示量的98.11％，包封率為93.26％。實(shí)施例8制備：稱取處方量的大豆卵磷脂100mg、蛋黃卵磷脂900mg、dspe-mpeg200050mg，膽固醇10mg、卡巴他賽25mg，用無水乙醇400ml和甲醇100ml以及二氯甲烷50ml混合溶液于45～50℃水浴攪拌下使溶解，后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，使磷脂的混合溶液在壁上成膜。45～50℃減壓除去混合溶劑后加入同溫度水性介質(zhì)0.1mol/lpbs溶液(ph值5.0，含0.2％油酸)100ml，50℃水浴中水化(水化時(shí)可加入適當(dāng)玻璃珠攪拌，水化均勻?yàn)橹?，注意水化時(shí)攪拌不可過于劇烈)，取出脂質(zhì)體放入燒杯中。冷卻至室溫后，于高速分散機(jī)中10000rpm分散5min，加入2％甘露醇和3％蔗糖凍干支撐劑，依次經(jīng)0.45μm、0.22μm濾膜過濾，分裝于西林瓶中，冷凍干燥，即得。質(zhì)控：外觀為白色疏松塊狀，粒徑為77.70nm，含量為標(biāo)示量的97.57％，包封率為93.08％。實(shí)施例9制備：稱取處方量的氫化大豆卵磷脂125mg、dspe-mpeg200050mg、dspg-na50mg，膽固醇10mg、卡巴他賽25mg，用無水乙醇400ml混合溶液于55～60℃水浴攪拌下使溶解，后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，使磷脂的混合溶液在壁上成膜。55～60℃減壓除去混合溶劑后加入同溫度水性介質(zhì)0.01mol/lpbs溶液(ph值7.4，含hepes100mg)100ml，50℃水浴中水化(水化時(shí)可加入適當(dāng)玻璃珠攪拌，水化均勻?yàn)橹?，注意水化時(shí)攪拌不可過于劇烈)，取出脂質(zhì)體放入燒杯中。冷卻至室溫后，于高速分散機(jī)中10000rpm分散5min，加入4％蔗糖凍干支撐劑，依次經(jīng)0.45μm、0.22μm濾膜過濾，分裝于西林瓶中，冷凍干燥，即得。質(zhì)控：外觀為白色疏松塊狀，粒徑為84.33nm，含量為標(biāo)示量的98.70％，包封率為93.28％。試驗(yàn)例1：注射用卡巴他賽脂質(zhì)體質(zhì)量控制1.試驗(yàn)藥物注射用卡巴他賽脂質(zhì)體(按照實(shí)施例3制備)不含水性介質(zhì)和穩(wěn)定劑的卡巴他賽脂質(zhì)體(自制，參照實(shí)施例3)，將配方中水性介質(zhì)和穩(wěn)定劑刪除，制備即得。2.質(zhì)量控制(1)外觀本品為白色疏松塊狀物。(2)粒徑儀器：zetasize動(dòng)態(tài)光散射粒度儀，型號(hào)：nanozs型，廠家：malvern。樣品制備：取注射用卡巴他賽脂質(zhì)體適量，加pbs緩沖液稀釋至2.5ml，經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，吸取其1ml于樣品池中，用粒度分析儀進(jìn)行測定，結(jié)果如表1，附圖1和圖2所示。表1卡巴他賽脂質(zhì)體粒徑檢測結(jié)果樣品注射用卡巴他賽脂質(zhì)體卡巴他賽脂質(zhì)體(不含水性介質(zhì)和穩(wěn)定劑)平均粒徑79.41nm125.2nm注：脂質(zhì)體平均粒徑越小，靶向性越強(qiáng)，膜的穩(wěn)定性越好。(3)zeta電位儀器：zetasize動(dòng)態(tài)光散射粒度儀，型號(hào)：nanozs型，廠家：malvern。樣品制備：取注射用卡巴他賽脂質(zhì)體適量，加pbs緩沖液稀釋至2.5ml，經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，吸取其1ml于樣品池中，用電位分析儀進(jìn)行測定，結(jié)果如表2，附圖3和圖4所示。表2卡巴他賽脂質(zhì)體zeta電位檢測結(jié)果樣品注射用卡巴他賽脂質(zhì)體卡巴他賽脂質(zhì)體(不含水性介質(zhì)和穩(wěn)定劑)zetapotential-43.5mv-12.5mv注：脂質(zhì)體電荷能夠減少相互間的聚集和融合，增加穩(wěn)定性，zeta電位絕對(duì)值在30-60mv時(shí)，荷電位子比較穩(wěn)定。(4)含量儀器：高效液相色譜儀，型號(hào)：agilent1260。色譜柱：zorbaxeclipseplusc18，150*4.6mm，5um樣品制備：取注射用卡巴他賽脂質(zhì)體適量，加注射用水使其溶解，精密量取樣品溶液0.2ml，置10ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，進(jìn)樣，hplc測定，如附圖5和圖6所示。結(jié)果：本品含量為標(biāo)示量的98.63％。(5)包封率透析法：精密量取卡巴他賽脂質(zhì)體2ml，置透析袋中，將透析袋置于燒杯中，加入水合介質(zhì)200ml，放入攪拌子，密封好，將燒杯置于磁力攪拌器上，啟動(dòng)攪拌，分別于0.5、1、2、4、6、8、10、12、24h取透析外液2ml，并同時(shí)補(bǔ)充水合介質(zhì)2ml。透析外液經(jīng)0.22μm濾過，取續(xù)濾液按上述色譜條件進(jìn)樣。計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)累計(jì)含量，并對(duì)時(shí)間作圖，尋找透析平衡點(diǎn)。結(jié)果：本品包封率為93.60％。(6)體外釋放度裝置：模范體內(nèi)環(huán)境進(jìn)行無菌操作，將樣品置透析袋中，再置37℃水浴中，取透析外液進(jìn)行測定。釋放介質(zhì)：用牛血清白蛋白模仿體內(nèi)蛋白環(huán)境，用磷酸鹽緩沖液(pbs，ph＝7.4)維持細(xì)胞滲透壓，調(diào)節(jié)培養(yǎng)液酸堿平衡，故選用含5％小牛血清的pbs作為體外釋放介質(zhì)。測定方法：取注射用卡巴他賽脂質(zhì)體適量，置透析袋中，將透析袋置50ml含5％牛血清白蛋白的pbs中，再將上述溶液置37℃水浴中，磁力攪拌，分別于0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、6.0h、8.0h、10.0h、12.0h、24.0h時(shí)取1ml滲出液，同時(shí)補(bǔ)充1ml原液。按hplc法測定，計(jì)算釋放度，結(jié)果如表3、表4和附圖7所示。表3注射用卡巴他賽脂質(zhì)體體外釋放度數(shù)據(jù)時(shí)間(h)0.51.02.04.06.08.010.012.024.0釋放度(％)0.001.131.512.503.664.575.626.4012.89表4卡巴他賽脂質(zhì)體(不含水性介質(zhì)和穩(wěn)定性)體外釋放度數(shù)據(jù)時(shí)間(h)0.51.02.04.06.08.010.012.024.0釋放度(％)0.002.563.785.046.858.7210.2111.9322.63結(jié)果表明：脂質(zhì)體中藥物的釋放有明顯的緩釋效果，且本發(fā)明脂質(zhì)體緩釋效果更好。(7)配伍穩(wěn)定性取注射用卡巴他賽脂質(zhì)體適量，加5％葡萄糖或0.9％氯化鈉注射液稀釋至含卡巴他賽0.12mg/ml，考察放置8小時(shí)的穩(wěn)定性，結(jié)果如表5所示。表5注射用卡巴他賽脂質(zhì)體配伍穩(wěn)定性數(shù)據(jù)時(shí)間(h)外觀粒徑(nm)含量(％)包封率(％)0無色至乳白色澄明液體，無沉淀析出82.3297.8594.381無色至乳白色澄明液體，無沉淀析出81.5697.9694.263無色至乳白色澄明液體，無沉淀析出83.4198.7293.606無色至乳白色澄明液體，無沉淀析出83.8998.2692.968無色至乳白色澄明液體，無沉淀析出83.5397.6491.13結(jié)果表明：本品配伍穩(wěn)定性良好。試驗(yàn)例2：注射用卡巴他賽脂質(zhì)體與卡巴他賽注射液藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較1.試驗(yàn)藥物注射用卡巴他賽脂質(zhì)體(按照實(shí)施例3制備)卡巴他賽注射液(自制，參考jevtana說明書)制備方法：處方量吐溫-80與卡巴他賽超聲加熱溶解后，用13％乙醇水溶液稀釋定容，再用5％葡萄糖水溶液稀釋至給藥濃度，經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，即得。2.試驗(yàn)動(dòng)物spf級(jí)beagle犬，雄雌各半，購于：北京瑪斯生物技術(shù)有限公司，北京市昌平區(qū)流村鎮(zhèn)瓦窯村，許可證號(hào)：scxk(京)2011-0003，發(fā)證機(jī)關(guān)：北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)。3.試驗(yàn)方法將注射用卡巴他賽脂質(zhì)體與卡巴他賽注射液通過比格犬采用前肢外側(cè)靜脈給藥(n＝2)，給藥劑量1.0mg/kg，分布于給藥前后0min，2min，5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，10h，24h，48h。比格犬后肢外側(cè)小隱靜脈取血0.5ml至1.5mlep管中，肝素抗凝。4℃，條件下10000rpm離心分離血漿。上述含藥血漿經(jīng)處理后，用hplc/ms/ms測定血漿藥物濃度，繪制血藥濃度-時(shí)間曲線。藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)經(jīng)das軟件包進(jìn)行分析，兩制劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)結(jié)果如表6和附圖8所示。表6注射用卡巴他賽脂質(zhì)體與卡巴他賽注射液藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較結(jié)果表明：脂質(zhì)體與注射液相比比格犬體內(nèi)半衰期延長約1倍，暴露量增加約0.85倍。試驗(yàn)例3：注射用卡巴他賽脂質(zhì)體穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)比較按本發(fā)明專利(實(shí)施例3)制得成品分別置于4℃和25℃條件下放置6個(gè)月，考察注射用卡巴他賽脂質(zhì)體穩(wěn)定性，結(jié)果如表7所示。表7注射用卡巴他賽脂質(zhì)體穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果表明：本品放置6個(gè)月穩(wěn)定性良好。當(dāng)前第1頁12