發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于治療聽力疾病的4-苯基-四氫吡啶衍生物，特別是用于治療單側(cè)或雙側(cè)感覺(jué)神經(jīng)性聽力損失和/或治療單側(cè)或雙側(cè)耳蝸突觸病、任選地與單側(cè)或雙側(cè)耳鳴相結(jié)合的單側(cè)或雙側(cè)耳蝸突觸病的4-苯基-四氫吡啶衍生物。本發(fā)明還涉及允許經(jīng)鼓室施用4-苯基-四氫吡啶衍生物的藥物組合物，并涉及用于治療聽力疾病的所述藥物組合物、特別是用于治療單側(cè)或雙側(cè)感覺(jué)神經(jīng)性聽力損失和/或治療單側(cè)或雙側(cè)耳蝸突觸病、任選地與單側(cè)或雙側(cè)耳鳴相結(jié)合的單側(cè)或雙側(cè)耳蝸突觸病的所述藥物組合物。

背景技術(shù)：

0、發(fā)明背景

1、在聽力疾病中，感覺(jué)神經(jīng)性聽力損失(snhl)是最常見(jiàn)的永久性聽力損失類型，占已報(bào)告的聽力損失的約90％。在大多數(shù)情況下，snhl是由衰老(老年性耳聾)或暴露于過(guò)高的噪音水平或耳毒性化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)的，導(dǎo)致內(nèi)毛細(xì)胞和外毛細(xì)胞受損，從而導(dǎo)致短暫性或永久性聽力損失(聽力閾值增加)。目前尚無(wú)可用于snhl的藥物治療，聽力醫(yī)療設(shè)備(如助聽器或人工耳蝸)是幫助患者聽到聲音的唯一解決方案。

2、除了破壞耳蝸毛細(xì)胞外，過(guò)度暴露于噪音還會(huì)導(dǎo)致螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元內(nèi)毛細(xì)胞與聽覺(jué)神經(jīng)纖維之間的突觸連接中斷，即所謂的興奮性毒性。然后，斷開連接的螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元會(huì)隨著時(shí)間的推移逐漸死亡和消失。其后果是耳蝸突觸病，這可能是聽力損失的隱性形式或與聽力損失有關(guān)?；加卸佂挥|病的患者具有噪聲下言語(yǔ)可懂度缺陷。此外，耳蝸突觸病通常與耳鳴和/或聽覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生有關(guān)。然而，目前還沒(méi)有可用于治療耳蝸突觸病的方法。

3、因此，本發(fā)明的目的在于提供用于治療聽力疾病如聽力損失、耳蝸突觸病和耳鳴的方法，特別地所述聽力損失是感覺(jué)神經(jīng)性聽力損失。

4、現(xiàn)有技術(shù)中，wo9848802描述了四氫吡啶衍生物在制備用于治療如多發(fā)性硬化癥等誘發(fā)脫髓鞘的疾病的藥物中的用途。然而，現(xiàn)有技術(shù)中沒(méi)有任何證據(jù)表明4-苯基-四氫吡啶衍生物能夠?qū)е侣犃δ艿母纳啤?/p>

5、然而，本發(fā)明的發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)，4-苯基-四氫吡啶衍生物如paliroden和xaliproden導(dǎo)致聽力功能的改善、靜音下言語(yǔ)可懂度的改善、噪音下言語(yǔ)可懂度的改善并在噪音暴露后表現(xiàn)出聽性腦干反應(yīng)(abr)閾值偏移減少的有益效果。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明涉及用于治療對(duì)象的聽力疾病的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物，其中式(i)為：

2、

3、其中

4、r1為鹵素原子、cf3基團(tuán)、(c1-c4)烷基或(c1-c4)烷氧基；

5、r2和r3獨(dú)立地為氫原子或(c1-c3)烷基；并且

6、a為：

7、-經(jīng)取代基x取代的苯基自由基，其中x為：

8、(a)選自(c3-c6)環(huán)烷基、(c3-c6)環(huán)烷基甲基、(c3-c6)環(huán)烷氧基、(c3-c6)環(huán)烷基氨基和環(huán)己烯基的基團(tuán)；或

9、(b)選自苯基、苯甲基、苯甲?；?、苯氧基、苯氨基、n-(c1-c3)烷基-苯氨基、苯硫基、苯基亞磺?；捅交酋；幕鶊F(tuán)；或

10、-1-萘基自由基或2-萘基自由基，其未經(jīng)取代或者在5-、6-、7-和/或8-位經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)羥基、一個(gè)或兩個(gè)(c1-c4)烷氧基或6,7-亞甲二氧基取代。

11、優(yōu)選地，r1為cf3基團(tuán)。

12、優(yōu)選地，r2和r3中的至少一個(gè)為氫原子，更優(yōu)選地r2和r3各自為氫原子。

13、優(yōu)選地，a為聯(lián)苯自由基或未經(jīng)取代的2-萘基自由基。

14、優(yōu)選地，所述鹽為式(i)的化合物的鹽酸鹽或富馬酸鹽。

15、有利地，所述化合物通過(guò)口服途徑或經(jīng)鼓室途徑施用于對(duì)象。更有利地，所述化合物通過(guò)口服途徑或經(jīng)鼓室途徑施用于對(duì)象，其中經(jīng)鼓室途徑施用在于通過(guò)穿過(guò)耳膜的針頭在耳膜和圓窗之間進(jìn)行注射。甚至更有利地，所述化合物經(jīng)鼓室途徑施用于對(duì)象，其中經(jīng)鼓室途徑施用在于通過(guò)穿過(guò)耳膜的針頭在耳膜和圓窗之間進(jìn)行注射。

16、有利地，所述化合物經(jīng)鼓室途徑施用，劑量范圍為10μg至400mg，每月一次至每12個(gè)月一次。優(yōu)選地，所述經(jīng)鼓室途徑施用在于通過(guò)穿過(guò)耳膜的針頭在耳膜和圓窗之間進(jìn)行注射。

17、優(yōu)選地，聽力疾病選自單側(cè)或雙側(cè)聽力損失、單側(cè)或雙側(cè)耳鳴、單側(cè)或雙側(cè)聽覺(jué)過(guò)敏、隱性聽力損失如與正常閾值相關(guān)的耳蝸突觸病、言語(yǔ)可懂度缺陷、單側(cè)或雙側(cè)暫時(shí)性聽覺(jué)閾值偏移、中樞聽覺(jué)處理障礙、單側(cè)或雙側(cè)聽覺(jué)重振(audirary?auditory)、聽神經(jīng)瘤、單側(cè)耳聾、興奮性毒性、耳毒性如藥物誘發(fā)的耳毒性、及其任意組合。更優(yōu)選地，聽力疾病選自單側(cè)或雙側(cè)聽力損失如單側(cè)或雙側(cè)感覺(jué)神經(jīng)性聽力損失、單側(cè)或雙側(cè)耳鳴、單側(cè)或雙側(cè)聽覺(jué)過(guò)敏、隱性聽力損失如與正常閾值相關(guān)的耳蝸突觸病和言語(yǔ)可懂度缺陷。

18、優(yōu)選地，聽力疾病為單側(cè)或雙側(cè)感覺(jué)神經(jīng)性聽力損失，其選自單側(cè)或雙側(cè)噪聲誘發(fā)的感覺(jué)神經(jīng)性聽力損失、單側(cè)或雙側(cè)炎癥誘發(fā)的感覺(jué)神經(jīng)性聽力損失、單側(cè)或雙側(cè)突發(fā)性特發(fā)性感覺(jué)神經(jīng)性聽力損失、單側(cè)或雙側(cè)耳毒性化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)的感覺(jué)神經(jīng)性聽力損失和單側(cè)或雙側(cè)年齡誘發(fā)的感覺(jué)神經(jīng)性聽力損失如老年性耳聾。更優(yōu)選地，聽力疾病是單側(cè)或雙側(cè)感覺(jué)神經(jīng)性聽力損失，其選自單側(cè)或雙側(cè)噪聲誘發(fā)的感覺(jué)神經(jīng)性聽力損失和單側(cè)或雙側(cè)年齡誘發(fā)的感覺(jué)神經(jīng)性聽力損失。

19、優(yōu)選地，聽力疾病為慢性炎癥性疾病導(dǎo)致的單側(cè)或雙側(cè)炎癥誘發(fā)的感覺(jué)神經(jīng)性聽力損失，更優(yōu)選地，所述慢性炎癥性疾病選自糖尿病、慢性腎病、炎癥性腸病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

20、優(yōu)選地，聽力疾病是單側(cè)或雙側(cè)聽力損失，其在3個(gè)連續(xù)頻率下的音調(diào)聽力閾值高于30db，任選地伴有單側(cè)或雙側(cè)耳鳴。更優(yōu)選地，聽力疾病是單側(cè)或雙側(cè)聽力損失，其在3個(gè)連續(xù)頻率下的音調(diào)聽力閾值為30db至70db，任選地伴有單側(cè)或雙側(cè)耳鳴，所述音調(diào)聽力閾值通過(guò)聽性腦干反應(yīng)或純音測(cè)聽法測(cè)量。

21、優(yōu)選地，聽力疾病選自迷路功能障礙、前庭神經(jīng)元炎、急性單側(cè)前庭病、良性陣發(fā)性位置性眩暈、中樞性眩暈、梅尼埃病、梅尼埃綜合征、及其任意組合。

22、在一個(gè)實(shí)施方案中，所述對(duì)象佩戴至少一種聽力設(shè)備。

23、有利地，在耳蝸手術(shù)期間，例如在人工耳蝸手術(shù)期間，向?qū)ο笫┯檬?i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物。

24、有利地，所述對(duì)象為具有耳膜的哺乳動(dòng)物，優(yōu)選地，所述具有耳膜的哺乳動(dòng)物選自人類、貓、狗和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物，更優(yōu)選地，所述具有耳膜的哺乳動(dòng)物為狗。

25、本發(fā)明還涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)本發(fā)明的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑選自泊洛沙姆、聚乙氧基化蓖麻油、磷脂類、甘油三酯類、及其任意組合。

26、本發(fā)明還涉及經(jīng)鼓室藥物組合物，所述經(jīng)鼓室藥物組合物包含根據(jù)本發(fā)明的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物，以及聚氧乙基化甘油三酯類的混合物和泊洛沙姆的組合，所述藥物組合物為熱可逆凝膠。

27、本發(fā)明還涉及用于治療對(duì)象的聽力疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)本發(fā)明的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。優(yōu)選地，所述聽力疾病如本說(shuō)明書中所定義。

28、定義

29、在本發(fā)明中，以下術(shù)語(yǔ)具有以下含義：

30、數(shù)字或數(shù)量前的術(shù)語(yǔ)“約”是指所述數(shù)字或數(shù)量的值加10％或減10％。在一個(gè)實(shí)施方案中，數(shù)字或數(shù)量前的術(shù)語(yǔ)“約”是指所述數(shù)字或數(shù)量的值加5％或減5％。

31、“活性劑”是指具有治療效果的藥劑。該藥劑可以是化學(xué)物質(zhì)或生物物質(zhì)。優(yōu)選地，活性劑是化學(xué)物質(zhì)。治療效果可以是預(yù)防、延遲、減輕嚴(yán)重程度和/或頻率或抑制與病理狀況相關(guān)的至少一種癥狀，或預(yù)防、減緩或抑制病理狀況的根本原因，或改善或修復(fù)損傷。

32、“烷基”本身或作為另一取代基的部分是指直鏈的飽和烴基。烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、正己基、異己基和叔己基。優(yōu)選的烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基?！碍h(huán)烷基”本身或作為另一取代基的部分是指環(huán)狀的飽和烴基。“烷氧基”指-o-烷基?！碍h(huán)烷氧基”指-o-環(huán)烷基。“環(huán)烷基氨基”指-nh-環(huán)烷基。

33、“聽力閾值”或“音調(diào)聽力閾值”或“聽覺(jué)閾值”或“閾值”是指低于該音量人耳無(wú)法檢測(cè)到任何聲音的音量，即“閾值”是剛好能聽到測(cè)試刺激的聽力水平。聽力閾值可以通過(guò)例如聽性腦干反應(yīng)客觀測(cè)量或通過(guò)純音測(cè)聽主觀測(cè)量?！癮br閾值”是指通過(guò)聽性腦干反應(yīng)測(cè)量的閾值。“純音測(cè)聽閾值”是指通過(guò)純音測(cè)聽測(cè)量的閾值?！罢ｉ撝怠睘?10db至15db?！吧叩拈撝怠笔侵复笥?6db或等于16db的閾值。

34、“聽性腦干反應(yīng)”或“abr”是指從大腦正在進(jìn)行的電活動(dòng)中提取并通過(guò)放置在頭皮上的電極記錄的聽覺(jué)誘發(fā)電位。

35、“緩沖液”是指弱酸及其共軛堿的混合物，或弱堿及其共軛酸的混合物，當(dāng)向藥物組合物中加入少量強(qiáng)酸或強(qiáng)堿時(shí)，可使藥物組合物的ph保持恒定。在實(shí)施方案中，緩沖液是磷酸鹽緩沖液。在實(shí)施方案中，緩沖液是碳酸氫鹽緩沖液。“磷酸鹽緩沖液”是包含磷酸鹽或其衍生物作為緩沖劑的緩沖液?！疤妓釟潲}緩沖液”是包含碳酸氫鹽或其衍生物作為緩沖劑的緩沖液。

36、“緩沖劑”是指緩沖液中以酸性和堿性形式存在的特定化學(xué)物質(zhì)，可使藥物組合物的ph保持恒定。在實(shí)施方案中，緩沖劑是磷酸鹽或其衍生物。在另一實(shí)施方案中，緩沖劑是碳酸氫鹽或其衍生物。

37、“慢性病”是指長(zhǎng)期、進(jìn)行性疾病，通常與缺陷和嚴(yán)重并發(fā)癥的威脅有關(guān)。慢性病至少在幾個(gè)月、特別是至少3個(gè)月會(huì)或多或少迅速發(fā)展。

38、“慢性炎癥性疾病”是指慢性疾病，其原因和/或癥狀和/或后果包括影響一個(gè)或多于一個(gè)器官或組織的慢性炎癥性反應(yīng)，所述慢性炎癥性反應(yīng)持續(xù)至少3個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，慢性炎癥性疾病選自類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性腸病(ibd)(包括克羅恩病(cd)和潰瘍性結(jié)腸炎(uc))、1型糖尿病、2型糖尿病、慢性腎病(ckd)、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、強(qiáng)直性脊柱炎、炎性肌病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、綜合征、硬皮病和甲狀腺炎。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，慢性炎癥性疾病選自類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、1型糖尿病、2型糖尿病和慢性腎病。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，慢性炎癥性疾病是2型糖尿病。

39、“耳蝸毛細(xì)胞”是指沿耳蝸分布的音調(diào)拓?fù)浣M構(gòu)中的毛細(xì)胞。它們編碼寬范圍的聲音頻率，從耳蝸底部到頂部分別編碼高頻至低頻聲音；它們包括內(nèi)毛細(xì)胞和外毛細(xì)胞?！皟?nèi)毛細(xì)胞”(ihc)將聲波編碼為電信號(hào)，通過(guò)聽覺(jué)神經(jīng)傳輸?shù)侥X干的蝸神經(jīng)核，然后通過(guò)中樞聽覺(jué)系統(tǒng)傳輸，最終到達(dá)聽覺(jué)皮質(zhì)；它們對(duì)于聽覺(jué)至關(guān)重要，并通過(guò)逐漸補(bǔ)充不同的i型傳入神經(jīng)纖維來(lái)編碼寬范圍的聲音強(qiáng)度，從高自發(fā)率和低閾值纖維編碼低強(qiáng)度聲音，到低自發(fā)率和高閾值神經(jīng)纖維編碼高強(qiáng)度聲音。“外毛細(xì)胞”(ohc)連接到ii型傳入神經(jīng)纖維以及傳出神經(jīng)纖維，通過(guò)適應(yīng)性收縮活動(dòng)放大低強(qiáng)度聲音，因此負(fù)責(zé)聽覺(jué)敏感性；ohc比ihc對(duì)過(guò)高噪音水平和/或耳毒性化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)的損傷更敏感。

40、“耳蝸突觸病”指聽力疾病。它是由于ihc和螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元(sgn)神經(jīng)纖維之間的突觸數(shù)量減少而誘發(fā)的。耳蝸突觸病的病因可能是暴露于過(guò)高的噪音水平，所述暴露導(dǎo)致內(nèi)毛細(xì)胞和sgn的聽覺(jué)神經(jīng)纖維之間的突觸連接通過(guò)過(guò)量釋放谷氨酸(稱為興奮性毒性)而中斷，然后導(dǎo)致斷開的sgn死亡并逐漸消失。耳蝸突觸病的特征在于言語(yǔ)可懂度的改變；患有耳蝸突觸病的患者在背景噪聲環(huán)境中難以正確處理言語(yǔ)信息，即他們?cè)谠胍舡h(huán)境中存在言語(yǔ)可懂度缺陷。有利地，患有耳蝸突觸病的對(duì)象可以是年齡為40歲至65歲的人。

41、耳蝸突觸病可能是聽力損失的隱性形式(即與正常閾值相關(guān)的耳蝸突觸病)，也可能與聽力損失相關(guān)(即與升高的閾值相關(guān)的耳蝸突觸病)。

42、患有“與正常閾值相關(guān)的耳蝸突觸病”的患者的聽力閾值正常。與正常閾值相關(guān)的耳蝸突觸病是聽力損失的隱性形式，也稱為聽力損失的亞臨床形式。與正常閾值相關(guān)的耳蝸突觸病是聽力疾病，其特征在于言語(yǔ)可懂度發(fā)生改變，但聽力能力保持在正常閾值。因此，患有與正常閾值相關(guān)的耳蝸突觸病的患者在背景噪聲環(huán)境中難以正確處理言語(yǔ)信息，即他們?cè)谠胍舡h(huán)境中存在言語(yǔ)可懂度缺陷，同時(shí)具有正常的聽力閾值。

43、患有“與升高的閾值相關(guān)的耳蝸突觸病”的患者聽力閾值升高，特別是聽力閾值從16db至40db。與升高的閾值相關(guān)的耳蝸突觸病是與言語(yǔ)可懂度改變相關(guān)的聽力損失?；加信c升高的閾值相關(guān)的耳蝸突觸病的患者在背景噪聲環(huán)境中難以正確處理言語(yǔ)信息，即他們?cè)谠胍舡h(huán)境中存在言語(yǔ)可懂度缺陷，并且聽力閾值升高。

44、“包括”或“包含”應(yīng)以開放、包容性的含義來(lái)解釋，但不限于此。在某些實(shí)施方案中，“包括”表示“基本組成為”。在某些實(shí)施方案中，“包括”表示“組成為”，其應(yīng)被解釋為限于此。

45、“三個(gè)連續(xù)頻率”是指選自以下頻率中的三個(gè)連續(xù)頻率：0.25khz、0.5khz、1khz、2khz、3khz、4khz、6khz、8khz、12khz和16khz。優(yōu)選地，所述三個(gè)連續(xù)頻率選自以下頻率：0.25khz、0.5khz、1khz、2khz、3khz、4khz、6khz和8khz。例如，3個(gè)連續(xù)頻率可以選自以下：

46、-0.5khz、1khz和2khz(對(duì)應(yīng)于言語(yǔ)頻率范圍)；

47、-1khz、2khz和4khz(對(duì)應(yīng)于中頻范圍)；

48、-4khz、6khz和8khz(對(duì)應(yīng)于高頻范圍)；以及

49、-8khz、12khz和16khz(對(duì)應(yīng)于擴(kuò)展的高頻范圍)。

50、“db?spl”是指相對(duì)于人類聽覺(jué)聲壓閾值的分貝?！癲b?spl?rms”是指平均db?spl的測(cè)量值。spl＝聲壓級(jí)。rms＝均方根。

51、“劑量”是指一次施用的活性劑的量。在一個(gè)實(shí)施方案中，間隔8小時(shí)至1周、優(yōu)選間隔12小時(shí)至24小時(shí)、更優(yōu)選間隔約24小時(shí)，向一個(gè)對(duì)象施用兩次口服劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，間隔1周至12個(gè)月，例如間隔1周、間隔12周、間隔1個(gè)月、間隔3個(gè)月、間隔6個(gè)月或間隔12個(gè)月，向一個(gè)對(duì)象施用兩次經(jīng)鼓室劑量；優(yōu)選地，間隔1個(gè)月向一個(gè)對(duì)象施用兩次經(jīng)鼓室劑量。有利地，人類劑量是體重70kg的男性的標(biāo)準(zhǔn)人類劑量。

52、“耳膜”是指分隔外耳和中耳的膜。

53、“賦形劑”是指任何非活性成分，其是將活性劑配制成合適劑型所需的。在一個(gè)實(shí)施方案中，“賦形劑”是指任何和所有溶劑、稀釋劑載體、填充劑、膨脹劑、黏合劑、崩解劑、聚合物、潤(rùn)滑劑、助流劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑或乳化劑、穩(wěn)定劑、吸收促進(jìn)劑、芳香劑、防腐劑、抗氧化劑、緩沖劑、膠凝劑、增溶劑或其任意組合。賦形劑根據(jù)定義是非活性的；然而，為了以防萬(wàn)一，根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)“賦形劑”是指無(wú)耳毒性賦形劑。

54、“從x至y”是指x與y之間的值的范圍，其中限定值x和y被包括在所述范圍內(nèi)。

55、“凝膠”是指稀釋在液體(起發(fā)泡劑作用)中的固體元素(形成基質(zhì))的三維網(wǎng)絡(luò)，凝膠在穩(wěn)定狀態(tài)下不流動(dòng)，其具有柔軟并韌性至堅(jiān)硬并易碎的性質(zhì)。“熱可逆凝膠”是指具有熔融溫度的凝膠，當(dāng)溫度高于所述熔融溫度時(shí)，凝膠處于黏稠流體狀態(tài)并流動(dòng)，當(dāng)溫度低于所述熔融溫度時(shí)，凝膠處于凝膠狀態(tài)，所述熱可逆凝膠的接點(diǎn)是熱可逆的。

56、“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。

57、“聽力疾病”是指影響聽力或耳朵的疾病(例如耳部感染如外耳炎)。在一個(gè)實(shí)施方案中，“聽力疾病”是指影響聽力的疾病。影響聽力的疾病可能會(huì)影響聽力閾值或言語(yǔ)可懂度，如噪聲中的言語(yǔ)可懂度。

58、“聽力損失”是指聽力閾值升高(大于16db或等于16db)的聽力疾病。聽力損失可以是暫時(shí)性的或永久性的。輕微聽力損失的特征在于閾值為16db至25db。輕度聽力損失的特征在于閾值為26db至40db。中度聽力損失的特征在于閾值為41db至55db。中重度聽力損失的特征在于閾值為56db至70db。重度聽力損失的特征在于閾值為71db至90db。極度聽力損失的特征在于閾值大于91db或等于91db。

59、“聽力損失的隱性形式”或“聽力損失的亞臨床形式”是指聽力能力保持在正常閾值的同時(shí)，言語(yǔ)可懂度發(fā)生改變的聽力疾病。因此，患有聽力損失的隱性形式如與正常閾值相關(guān)的耳蝸突觸病的患者在背景噪聲環(huán)境中難以正確處理言語(yǔ)信息，即他們?cè)谠胍舡h(huán)境中存在言語(yǔ)可懂度缺陷，同時(shí)具有正常的聽力閾值。

60、“基于脂質(zhì)的溶液”是指溶劑包括至少一種脂質(zhì)的溶液。優(yōu)選地，溶劑包括占溶劑總重量至少20％、更優(yōu)選至少40％、甚至更優(yōu)選至少50％的至少一種脂質(zhì)。

61、“黏膜黏附劑”是指黏附于耳黏膜的物質(zhì)或組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，“黏膜黏附劑”是指黏附于中耳黏膜的物質(zhì)或組合物。

62、“耳毒性化學(xué)物質(zhì)”是指當(dāng)被吸收到對(duì)象的血液中時(shí)可導(dǎo)致對(duì)象聽力損失的化學(xué)物質(zhì)。耳毒性化學(xué)物質(zhì)可以是溶劑(例如丁醇、二硫化碳、乙醇)、重金屬(例如砷、鉛、錳)、窒息劑(例如丙烯腈、一氧化碳、氰化氫)或藥物(例如鉑類抗腫瘤藥物、氨基糖苷類)。在一個(gè)實(shí)施方案中，“耳毒性化學(xué)物質(zhì)”是指耳毒性藥物，例如鉑類抗腫瘤藥物或氨基糖苷類。

63、“paliroden”是指化學(xué)分子1-[2-(4-聯(lián)苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶，其化學(xué)式如下：

64、

65、“藥物組合物”是指至少一種活性劑與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合。

66、“藥學(xué)上可接受的”是指對(duì)哺乳動(dòng)物，特別是人類、狗、貓和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物，通常是安全、無(wú)毒的，并且沒(méi)有生物學(xué)或生理學(xué)上的不良影響。

67、“苯甲?；笔侵?co-苯基?！氨窖趸笔侵?o-苯基。“苯氨基”是指-nh-苯基?！氨搅蚧笔侵?s-苯基?！氨交鶃喕酋；笔侵?so-苯基?！氨交酋；笔侵?so2-苯基。

68、“安慰劑”或“載劑”是指僅包含藥學(xué)上可接受的賦形劑而不含活性劑的藥物組合物。

69、“泊洛沙姆”是指聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段三元共聚物。

70、“泊洛沙姆188”是平均分子量為8400g/mol的泊洛沙姆。

71、“泊洛沙姆407”是平均分子量為12600g/mol、兩個(gè)peg嵌段的長(zhǎng)度約為101個(gè)重復(fù)單元、丙二醇嵌段的長(zhǎng)度約為56個(gè)重復(fù)單元的泊洛沙姆。

72、“純音測(cè)聽”是指測(cè)量個(gè)人對(duì)校準(zhǔn)純音的聽覺(jué)敏感度。

73、“殘留聽力”是指聽力損失患者的生理聽力能力，因此不考慮助聽器最終誘發(fā)的聽力增益，如果患者佩戴了助聽器如人工耳蝸。

74、“化合物的鹽”是指所述化合物的酸加成鹽或堿加成鹽。酸加成鹽是由藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸形成的；堿加成鹽是在化合物中存在的酸質(zhì)子被金屬離子取代或與藥學(xué)上可接受的有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿配位時(shí)形成的。在一個(gè)實(shí)施方案中，酸加成鹽選自乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥苯酰苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽和昔萘酸鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，堿加成鹽選自鋁鹽、精氨酸鹽、芐星鹽、鈣鹽、膽堿、二乙胺、2-(二乙胺基)乙醇、二乙醇胺、氨基乙醇、甘氨酸鹽、4-(2-羥乙基)-嗎啉、賴氨酸鹽、鎂鹽、葡甲胺、嗎啉、乙醇胺、鉀鹽、鈉鹽、氨丁三醇和鋅鹽。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，鹽選自苯磺酸鹽、富馬酸鹽和鹽酸鹽/氯化物。

75、“感覺(jué)神經(jīng)性聽力損失”或“snhl”是指成人中最常見(jiàn)類型的聽力疾病，由耳蝸中感覺(jué)毛細(xì)胞功能喪失誘發(fā)。snhl的病因可能是暴露于過(guò)高的噪音水平和/或耳毒性化學(xué)物質(zhì)(如鉑類抗腫瘤藥物和氨基糖苷類)，所述暴露會(huì)損害內(nèi)毛細(xì)胞和外毛細(xì)胞，導(dǎo)致暫時(shí)性或永久性聽力損失。

76、“化合物的溶劑合物”是指包括所述化合物與一種或多于一種藥學(xué)上可接受的溶劑分子的分子復(fù)合物?！盎衔锏乃衔铩笔侵赴ㄋ龌衔锱c一種或多于一種藥學(xué)上可接受的溶劑分子的分子復(fù)合物，其中溶劑為水。

77、“對(duì)象”或“患者”是指哺乳動(dòng)物，其中“哺乳動(dòng)物”是指人類或非人類哺乳動(dòng)物。優(yōu)選地，“對(duì)象”是指具有耳膜的哺乳動(dòng)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，“對(duì)象”是指人類(男性或女性)。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，“對(duì)象”是指年齡超過(guò)18歲、優(yōu)選地年齡超過(guò)40歲、更優(yōu)選地年齡超過(guò)50歲、甚至更優(yōu)選地年齡超過(guò)65歲的人。特別地，“對(duì)象”可以指年齡為40歲至65歲的人。在另一實(shí)施方案中，“對(duì)象”是指非人類哺乳動(dòng)物，優(yōu)選地指選自貓、狗、馬和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物如猴子的非人類哺乳動(dòng)物。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，“對(duì)象”是指選自貓和狗的非人類哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選地，“對(duì)象”是指非人類哺乳動(dòng)物，其中所述非人類哺乳動(dòng)物是狗。

78、“緩釋組合物”是指允許其活性劑釋放較長(zhǎng)時(shí)間、優(yōu)選至少12小時(shí)，更優(yōu)選至少24小時(shí)，甚至更優(yōu)選至少一周的組合物。

79、活性劑或組合物的“治療有效量”或“有效量”是指所述活性劑或組合物無(wú)毒但足以提供所期治療效果的量。

80、“耳鳴”是指患者間歇性或持續(xù)性聽到幻聽噪音的聽力疾病，所述噪音不是由外界聲音誘發(fā)的，因此除了患者之外其他人聽不到這些噪音。這些噪音可能是鈴聲、嗡嗡聲、哼唱聲、嘶嘶聲、悸動(dòng)聲、音樂(lè)聲或歌聲。耳鳴是常見(jiàn)問(wèn)題，其影響著約15％的人。

81、“經(jīng)鼓室施用”或“鼓室內(nèi)施用”或“通過(guò)經(jīng)鼓室途徑施用”是指活性劑或組合物從外耳道穿過(guò)耳膜的施用。

82、在一個(gè)實(shí)施方案中，經(jīng)鼓室施用包括在外耳道中施用活性劑或組合物，其中所述活性劑或所述組合物的活性劑能夠穿過(guò)耳膜，例如通過(guò)擴(kuò)散穿過(guò)耳膜?；钚詣┗蚪M合物的制劑可以是適合在外耳道中施用的任何制劑。優(yōu)選地，活性劑或組合物的制劑選自半固體制劑、凝膠制劑和液體制劑。液體制劑可以選自混懸液、乳液和溶液。凝膠制劑可選自熱可逆凝膠、水凝膠、基于甘油的凝膠、共軛凝膠、交聯(lián)凝膠和基于藻酸鹽的凝膠。活性劑或組合物的制劑可以是滲透劑量制劑、擴(kuò)散劑量制劑或可溶蝕制劑。

83、更優(yōu)選地，活性劑或組合物的制劑選自凝膠制劑和液體制劑，例如耳用凝膠劑或滴耳劑。

84、在另一實(shí)施方案中，所述經(jīng)鼓室施用在于通過(guò)穿過(guò)耳膜的針頭在耳膜和圓窗之間進(jìn)行注射。經(jīng)鼓室注射后，經(jīng)注射的物質(zhì)通過(guò)圓窗擴(kuò)散至耳蝸。優(yōu)選地，針頭的規(guī)格為21至33、更優(yōu)選為21至30、更優(yōu)選為24至30、更優(yōu)選為25至30、甚至更優(yōu)選為25至27、甚至更優(yōu)選為25至26。特別地，針頭的規(guī)格可以選自21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32和33。更優(yōu)選地，針頭為26規(guī)格針頭(＝26g針頭)。有利地，針頭選自經(jīng)鼓室注射針頭和脊椎穿刺針頭。更有利地，針頭是經(jīng)鼓室注射針頭。例如，針頭可以是公司銷售的產(chǎn)品“mediplast?ent，耳科，經(jīng)鼓室內(nèi)注射針頭，一次性使用，帶魯爾鎖0.4mm×90mm(mediplastent,otology,trans-intratympanic?injection?needle,single?use?with?luer-lock0.4x?90mm)”。

85、優(yōu)選地，活性劑或組合物的制劑選自半固體制劑、凝膠制劑和液體制劑。液體制劑可以選自混懸液、乳液和溶液。該溶液可以是黏膜黏附溶液，特別是基于脂質(zhì)的黏膜黏附溶液。凝膠制劑可選自熱可逆凝膠、水凝膠、基于甘油的凝膠、共軛凝膠、交聯(lián)凝膠和基于藻酸鹽的凝膠?；钚詣┗蚪M合物的制劑可以是滲透劑量制劑、擴(kuò)散劑量制劑或可溶蝕制劑。

86、更優(yōu)選地，活性劑或組合物的制劑選自凝膠制劑和液體制劑。甚至更優(yōu)選地，活性劑或組合物的制劑選自熱可逆凝膠和溶液；所述溶液特別是黏膜黏附溶液，更特別是基于脂質(zhì)的黏膜黏附溶液。

87、“治療”是指任何可以預(yù)防、延緩、減輕嚴(yán)重程度和/或頻率或抑制與病理狀況相關(guān)的至少一種癥狀，或預(yù)防、減緩或抑制病理狀況的根本原因，或改善或修復(fù)損害的行為。在一個(gè)實(shí)施方案中，“治療”是指治愈性治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，“治療”是指預(yù)防性治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，“治療”是指預(yù)防性和/或治愈性治療。

88、“單側(cè)或雙側(cè)”是指聽力疾病可能影響一只耳朵(這是單側(cè)聽力疾病)或兩只耳朵(這是雙側(cè)聽力疾病)。單側(cè)聽力疾病可能影響右耳或左耳。

89、“xaliproden”是指化學(xué)分子1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶，其化學(xué)式如下：

90、