本發(fā)明涉及新型肽、其作為藥物的用途，諸如用于治療或預(yù)防阿爾茨海默病、亨廷頓病、帕金森病、額顳葉癡呆或抑郁癥，以及相關(guān)方面。

背景技術(shù)：

1、神經(jīng)退行性疾病是指在不同的腦區(qū)域發(fā)生神經(jīng)元功能和突觸進(jìn)行性喪失并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的疾病。這些疾病包括阿爾茨海默病(ad)、帕金森病(pd)、亨廷頓病(hd)、肌萎縮性側(cè)索硬化(als)和額顳葉癡呆(ftd)等。神經(jīng)退行性疾病的標(biāo)志包括神經(jīng)營養(yǎng)信號缺乏和錯誤折疊蛋白質(zhì)聚集，以及由于聚集物阻斷神經(jīng)營養(yǎng)信號而導(dǎo)致的神經(jīng)營養(yǎng)信號喪失。

2、在健康的神經(jīng)元中，由神經(jīng)營養(yǎng)生長因子啟動的多種信號通路匯聚于轉(zhuǎn)錄因子camp反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(creb)的活化，導(dǎo)致生長、神經(jīng)元可塑性和存活(benito,2010；sakamoto,2011)。與此一致，在亨廷頓病、阿爾茨海默病和ftd中觀察到下游轉(zhuǎn)錄因子creb的活化減少(sugars,2004；pugazhenthi,2011；ljungberg,2012)。

3、令人關(guān)注的是，與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的獨(dú)特突變削弱了細(xì)胞中錯誤折疊蛋白質(zhì)和受損細(xì)胞器的一般清除機(jī)制(boland,2018)。這些機(jī)制包括溶酶體網(wǎng)絡(luò)、蛋白酶體系統(tǒng)和伴侶介導(dǎo)的自噬。例如，在亨廷頓病中，涉及htt基因外顯子1中cag重復(fù)的異常重復(fù)的突變導(dǎo)致亨廷頓蛋白在細(xì)胞核內(nèi)聚集，這破壞了自溶體網(wǎng)絡(luò)并減少了自噬體的軸突運(yùn)輸(qin,2004；wong,2014)。類似地，grn基因中功能突變的雜合性缺失與ftld相關(guān)，其中突變導(dǎo)致溶酶體功能障礙，這導(dǎo)致tdp-43蛋白的聚集(van?swieten,2008；beel,2018)。

4、因此，治療神經(jīng)退行性疾病的策略可以包括增加creb的活化以及增加錯誤折疊蛋白質(zhì)聚集物的清除。

5、最近，vps10p-結(jié)構(gòu)域受體家族中的sortilin相關(guān)的含有vps10p結(jié)構(gòu)域的受體2(sorcs2)已出現(xiàn)在神經(jīng)科學(xué)中，已顯示其與神經(jīng)元生存力和功能密切相關(guān)(glerup,2014；glerup,2016；leloup,2018；ma,2017；malik,2019；yang,2021)。sorcs2受體介導(dǎo)多種配體和受體的分類和運(yùn)輸，這對神經(jīng)突形成、突觸可塑性和軸突生長至關(guān)重要。大型隊(duì)列研究強(qiáng)調(diào)了sorcs2的臨床相關(guān)性，將其與幾種神經(jīng)退行性和精神疾病聯(lián)系起來，包括雙相情感障礙、ad、hd、ftd、抑郁癥、精神分裂癥和注意力缺陷/多動癥(adhd)(baum,2008；ollila,2009；christoforou,2011；alemany,2015；reitz,2015)。此外，sorcs2在功能上與als和hd的嚴(yán)重神經(jīng)蛋白質(zhì)構(gòu)象病(proteinopathy)(mori,2015；ma,2017；

6、2021)以及疼痛相關(guān)疾病(諸如神經(jīng)性疼痛(richner,2012；ma,2017；miki,2018))相關(guān)。在蛋白質(zhì)構(gòu)象病中，已顯示sorcs2錯誤定位于疾病聚集物，從而導(dǎo)致其缺陷并加速疾病進(jìn)展。

7、進(jìn)一步顯示sorcs2在介導(dǎo)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(bdnf)的信號傳導(dǎo)中至關(guān)重要，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子是一種神經(jīng)營養(yǎng)蛋白，其通過活化creb啟動存活和突觸可塑性(glerup,2016)。令人關(guān)注的是，sorcs2的這種介導(dǎo)作用僅限于其細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。在類似的程度上，先前已將vps10p結(jié)構(gòu)域受體家族、sorcs1和sorcs3受體中的其它家族成員的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域與其功能相關(guān)聯(lián)(savas,2015；hermey,2003；oetjen,2014)。

8、sorcs2途徑的調(diào)節(jié)劑也可用作診斷或研究工具。

9、wo2017101956涉及用于調(diào)節(jié)含vps10結(jié)構(gòu)域的受體sorcs1、sorcs2或sorcs3的磷酸化的線性肽和方法。

10、wo2022029281描述了用于調(diào)節(jié)sorcs1、sorcs2或sorcs3的環(huán)肽和方法。

11、仍然需要sorcs2通路的替代或改進(jìn)的調(diào)節(jié)劑。此類調(diào)節(jié)劑可以更方便地制造，表現(xiàn)出高效能、選擇性、改善的安全性或期望的藥物動力學(xué)參數(shù)，例如高腦利用率和/或低清除率，其降低了體內(nèi)治療效果所需的劑量或給藥頻率。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在第一方面，提供了一種脂化環(huán)肽，其包含以下序列：

2、

3、其中：

4、x2代表p、d、q、k、g

5、x3代表i、l、a、t、v

6、x4代表e、a

7、或所述肽的保守置換變體。

8、在第二方面，提供了一種環(huán)肽，其包含以下序列：

9、

10、其中：

11、x2代表p、d、q、k、g

12、x3代表i、l、a、t、v

13、x4代表e、a

14、或所述肽的保守置換變體，其中當(dāng)x2代表p時，則x3不是v。

15、在第三方面，提供了一種環(huán)肽，其在環(huán)內(nèi)包含10個或更少的氨基酸殘基，并且包含以下序列：

16、

17、其中：

18、x2代表p、d、q、k、g

19、x3代表i、l、a、t、v

20、x4代表e、a

21、或所述肽的保守置換變體。

22、在第四方面，提供了一種脂化線性肽，其包含以下序列：

23、

24、其中：

25、x2代表p、d、q、k、g

26、x3代表i、l、a、t、v

27、x4代表e、a

28、或所述肽的保守置換變體。

29、在第五方面，提供了一種線性肽，其包含以下序列：

30、

31、其中：

32、x2代表p、d、q、k、g

33、x3代表i、l、a、t、v

34、x4代表e、a

35、或所述肽的保守置換變體，其中當(dāng)x2代表p時，則x3不是v。

36、在第六方面，提供了一種線性肽，其在主鏈內(nèi)包含10個或更少的氨基酸殘基，并且包含以下序列：

37、

38、其中：

39、x2代表p、d、q、k、g

40、x3代表i、l、a、t、v

41、x4代表e、a

42、或所述肽的保守置換變體。

43、應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的肽可以在適當(dāng)條件下形成鹽，因此也提供了本發(fā)明的肽的鹽，特別是藥學(xué)上可接受的鹽。肽及其鹽(諸如藥學(xué)上可接受的鹽)可以在適當(dāng)溶劑(諸如水)中以解離形式存在。

44、sorcs2通路的調(diào)節(jié)劑可用于醫(yī)學(xué)。因此，本發(fā)明提供了上述脂化環(huán)肽、脂化線性肽、環(huán)肽和線性肽及其藥學(xué)上可接受的鹽作為藥物的用途，特別是用于治療或預(yù)防阿爾茨海默病、亨廷頓病、帕金森病、額顳葉癡呆或抑郁癥。

45、還提供了受保護(hù)的環(huán)肽、受保護(hù)的線性肽以及當(dāng)環(huán)化時提供如上所述環(huán)肽的線性肽，所有這些都可用于制備上述環(huán)肽和線性肽。