專利名稱：S－取代的11β－苯甲醛肟－雌－4,9－二烯一硫烴酸酯、其制備方法以及包含這些化合物 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式Ⅰ的S-取代的11β-苯甲醛肟-雌-4，9-二烯-硫羥酸酯， 及其藥物學(xué)上可接受的鹽，還涉及其制備方法以及包含該化合物的藥物制劑。
從EP-A-0648778和EP-A-0648779中可知道11β-苯甲醛肟-雌-4，9-二烯的酯、碳酸酯和氨基甲酸乙酯。其中所述的化合物具有抗孕激素的作用。
如黃體酮和其他孕激素物質(zhì)一樣與黃體酮受體具有高親和性的甾體是抗孕激素性的。但與此不同，它們不產(chǎn)生典型地通過黃體酮受體介導(dǎo)的生理作用。更確切地說是抑制黃體酮在受體處的結(jié)合，并由此抑制其作用。由科學(xué)文獻(xiàn)可知，在此除抑制黃體酮的結(jié)合部位外，基因調(diào)節(jié)性受體功能紊亂也起到?jīng)Q定性的作用(Klein-Hitpass，L．，Cato，A．C．B．，Henderson，D．，Ryffel，U．Nucleic Acid Res．19(1991)，1227-1234；Horwitz，K．B．Endocrine Rev．13(1992)146；McDonnell D．P．Trends Endocrinol．Metab．6(1995)133-138)。
對于最近已知的方面，已在分子水平上區(qū)分了各種已知的拮抗劑，如ZK98299=Onapriston(DE-OS-3504421)和RU486=Mifepriston(EP-A-0057115)(Ⅰ型-／Ⅱ型-拮抗劑)，更確切地說，其中在Ⅰ型拮抗劑(如Onapriston)中，激素受體復(fù)合物不再或者不穩(wěn)定地結(jié)合DNA的激素應(yīng)答性元件，而在Ⅱ型(如RU486)中情況也是如此(Klein-Hitpass等人)。仍然使受體結(jié)合DNA的抗孕激素能夠具有類似黃體酮的作用，而這在受體的DNA結(jié)合紊亂時是不可能的。
單個黃體酮拮抗劑的基因調(diào)節(jié)性活性的調(diào)節(jié)也可通過首先攻擊受體蛋白的機(jī)理來進(jìn)行。許多工作證明，基因調(diào)節(jié)活性中的環(huán)AMP刺激拮抗劑-受體復(fù)合物。組織中存在高濃度的c-AMP表現(xiàn)出活化拮抗劑-受體復(fù)合物，而在較低的濃度時仍保持對有關(guān)受體的基因調(diào)節(jié)性活性的抑制。相應(yīng)現(xiàn)象的出現(xiàn)明顯都是物質(zhì)特異性的。高c-AMP濃度的產(chǎn)生(體外)在一些抗孕激素中導(dǎo)致部分的激動劑活性，而相反地在其他物質(zhì)中，c-AMP沒有導(dǎo)致相應(yīng)的作用(Sartorius，CA．，Tung，L．，Takimoto，GS．，Horwitz，KB．J Biol．Chem 268(1993)9262-9266；Sobek，L．，Kaufmann，G．，Schubert，G．和Oettel，M．79thAnnual Meeting of the Endocrine Society 1997，3-452，549)。
分子水平上的差異也使黃體酮拮抗劑的藥代動力學(xué)性質(zhì)低下。這使得在體內(nèi)和體外良好表征的物質(zhì)表現(xiàn)出不同的藥代動力學(xué)性質(zhì)，如Onapriston和Mifepriston(RU486)(Elger，W．，W．，Neef，G．，Beier，S．，F(xiàn)ahnrich，M．，Grundel，M．等人，在“生育力調(diào)節(jié)和生殖中的新概念(CurrentConcepts in Fertility Regulation and Reproduction)”一書中，由Puri，C．P．和Van Look，P．F．H．編輯(1994)303-328)。
黃體酮在調(diào)節(jié)參與生殖過程的器官系統(tǒng)中具有決定性的作用。這適用于生殖道和乳腺的形態(tài)學(xué)變更過程、調(diào)節(jié)垂體后葉和生殖器官的激素、或者抑制和活化分娩過程。這些功能對黃體酮的反應(yīng)有很大不同。鑒于抗孕激素的藥理學(xué)，在非常低的黃體酮水平時能夠表現(xiàn)出的過程是值得特別重視的?！凹儭钡蘑裥忘S體酮拮抗劑能夠起到在沒有給藥時用部分激動劑性的拮抗劑所能實現(xiàn)的作用。如果每種作用的閾值較低時，也就是說在黃體酮拮抗劑的部分激動劑活性以下時，通常允許上述情況存在。相反地還存在以下可能性在Ⅱ型黃體酮拮抗劑的影響下，觀察到不是通過抑制、特別是通過活化黃體酮受體而導(dǎo)致的作用。在這些拮抗劑的劑量相同時，黃體酮在高組織濃度時表現(xiàn)出的功能受到抑制。
上述第一種情況的例子是豚鼠的子宮在月經(jīng)周期中分泌前列腺素。與周期相反的是，這可由血液中最低濃度的黃體酮來刺激。只有純的Ⅰ型黃體酮拮抗劑處于以下情況豚鼠子宮的前列腺分泌被大大地抑制，使得黃體的再形成被完全抑制(Elger，W．，Neef，G．，Beier，S．，F(xiàn)ahnrich，M．，Grundel，M．等人，在“生育力調(diào)節(jié)和生殖中的新概念”一書中，由Puri，C．P．和Van Look，P．F．H．編輯(1994)303-328)。部分激動劑性的物質(zhì)很少或者根本不抑制該過程。
黃體酮拮抗劑RU486在人中對于復(fù)制功能具有不同的作用，而該功能對于其在治療中的使用是重要的。該物質(zhì)非常大地抑制黃體酮的作用，使得在妊娠中使用時導(dǎo)致流產(chǎn)。該導(dǎo)致流產(chǎn)或者陣縮的性質(zhì)由于用前列腺素的同時或者順序治療而被顯著增強(qiáng)(Van Look，P．F．A．，Bygdeman，M．Oxf．Rev．Reprod．Biol．11(1989)，1-60；Elger，W．，Neef，G．，Beier，S．，F(xiàn)ahnrich，M．，Grundel，M．等人，在“生育力調(diào)節(jié)和生殖中的新概念”一書中，由Puri，C．P．和Van Look，P．F．H．編輯(1994)303-328)。相應(yīng)的作用足以用黃體酮在妊娠中的妊娠調(diào)節(jié)功能來解釋。
除此之外，RU486和其他抗孕激素還具有其中不能如此明確地保證黃體酮的排除機(jī)理的作用。這涉及其中黃體酮血濃非常低的循環(huán)期中的第一系列作用。在此要特別提及兩個現(xiàn)象，即、排卵的抑制(Croxatto，H．B．，Salvatierra，A．M．，Croxatto，H．D．，F(xiàn)uentealba，A．Hum．Reprod．8(1993)，201-207)和生殖器上皮、特別是子宮內(nèi)膜的雌激素誘導(dǎo)的增殖作用的抑制(Wolf，J．P．，Hsiu，J．G．，Anderson，T．L．，Ulmann，A．，Baulieeu，E．E．和Hodgen，G．D．Fertility & Sterility 52(1989)1055-1060)。在生育控制、可逆性導(dǎo)致經(jīng)閉中，例如在子宮內(nèi)膜異位的治療以及抑制更年期中用雌激素進(jìn)行的替代療法中的非所希望的雌激素作用，對于使用抗孕激素、特別是抗排卵方案，所述作用具有非常重要的意義。對于治療性使用Ⅱ型拮抗劑如RU486，其缺陷是有導(dǎo)致流產(chǎn)和陣縮的作用，以及黃體酮激動性、特別是抗排卵和增殖抑制性質(zhì)。
因此，本發(fā)明的目的是提供克服上述缺陷的化合物。
該目的是通過提供如權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽、以及其制備方法來解決的 本發(fā)明的一個方面是通式Ⅰ的S-取代的11β-苯甲醛肟-雌-4，9-二烯-硫羥酸酯 其中R1是具有1-10個碳原子的烷基、具有6-10個碳原子的芳基、或者分別具有7-10個碳原子的烷芳基或芳烷基，R2代表具有1-3個碳原子的烷基或者氫原子，R3代表羥基、具有1-10個碳原子的O-烷基、具有6-10個碳原子的O-芳基、分別具有7-10個碳原子的O-芳烷基或者O-烷芳基、基團(tuán)-OCOR5、-OCONHR5或者-OCOOR5，其中R5代表氫原子、具有1-10個碳原子的烷基、具有6-10個碳原子的芳基、分別具有7-10個碳原子的芳烷基或烷芳基，R4代表氫原子、具有1-10個碳原子的烷基、具有6-10個碳原子的芳基、或者分別具有7-10個碳原子的芳烷基或烷芳基，基團(tuán)-(CH2)nCH2Y，其中n=0、1或2，Y代表氟、氯、溴或碘原子，氰基、氨基、疊氮基或硫氰基(rhodano)，或者基團(tuán)-OR6、-SR6、-(CO)SR6或-(CO)OR6，其中R6代表氫原子、具有1-10個碳原子的烷基、具有6-10個碳原子的芳基、或者分別具有7-10個碳原子的芳烷基或烷芳基，或者基團(tuán)-COR5，其中R5與上述定義相同，基團(tuán)-OR5或-OCOR5，其中R5與上述定義相同，基團(tuán)-(CH2)m-CH=CH(CH2)p-R6，其中m=0、1、2、或3，p=0、1或2，R6與上述定義相同，或者代表基團(tuán)-OR5或-OCOR5，其中R5與上述定義相同，基團(tuán)-(CH2)oC≡CR7，其中，o=0、1或2，R7代表氫原子，氟、氯、溴或碘原子，具有1-10個碳原子的烷基、具有6-10個碳原子的芳基、分別具有7-10個碳原子的芳烷基或烷芳基，或者基團(tuán)-OR5、-OCOR5或-CH2OR5，其中R5與上述定義相同或者基團(tuán)-C≡CCH2OH，或者R3和R4一起形成任選被取代的5或6元環(huán)，該環(huán)帶有至少一個碳原子和0-4個選自于以下組中的雜原子氧、硫、硒、碲、氮、磷、硅或鎵。
優(yōu)選的化合物是其中R1為具有1-6個碳原子的烷基。還優(yōu)選的化合物是其中R2為甲基或乙基。更優(yōu)選的是，R3為羥基或者具有1-6個碳原子的O-烷基。
特別優(yōu)選的化合物是，其中R4代表基團(tuán)-OR5或-OCOR5，而R5代表具有1-6個碳原子的烷基。
根據(jù)本發(fā)明更優(yōu)選的是，R4代表基團(tuán)-(CH2)m-CH=CH(CH2)p-R6，其中m=1，p=1，而且R6代表具有1-6個碳原子的烷基或者基團(tuán)-OR5或-OCOR5，其中R5代表氫原子或者具有1-6個碳原子的烷基。
根據(jù)本發(fā)明還優(yōu)選的是，R4代表基團(tuán)-(CH2)m-CH=CH(CH2)p-R6，其中m=0，p=1，而且R6代表基團(tuán)-OR5或-OCOR5，其中
R5代表氫原子或者具有1-6個碳原子的烷基。
根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的是，R4代表基團(tuán)-(CH2)oC≡CR7，其中o=1，而且R7代表具有1-6個碳原子的烷基或者基團(tuán)-OCOR5或者基團(tuán)-CH2OR5，其中R5代表氫原子或者具有1-6個碳原子的烷基。
根據(jù)本發(fā)明還優(yōu)選的是，R4代表基團(tuán)-(CH2)nCH2Y，其中n=0或1，而且Y代表F-、Cl-、Br-、或碘原子，氰基、氨基、疊氮基、或硫氰基，或者基團(tuán)-OR6或-SR6、-(CO)SR6或-(CO)OR6，其中R6代表氫原子或者具有1-10個碳原子的烷基。
根據(jù)本發(fā)明，更優(yōu)選的化合物是其中R3和R4一起形成任選被取代的5或6元環(huán)，該環(huán)帶有至少一個碳原子和0-4個選自于氧、硫和氮的雜原子。
特別優(yōu)選的化合物是，其中形成包含1或2個雜原子的5元環(huán)。
根據(jù)本發(fā)明的化合物特別優(yōu)選的是，所述雜環(huán)選自于以下組中惡唑烷酮、惡唑啉酮、噻唑烷酮、噻唑啉酮、咪唑烷酮、咪唑啉酮、1，3-二氧戊環(huán)酮、1，3-間二氧雜環(huán)戊烯酮、1，3-氧硫戊環(huán)酮、1，3-間氧硫雜環(huán)戊烯酮、吡咯烷酮、吡咯啉酮、惡唑烷硫酮、惡唑啉硫酮、噻唑烷硫酮、噻唑啉硫酮、咪唑烷硫酮、咪唑啉硫酮、二氧戊環(huán)硫酮、吡咯烷硫酮、和吡咯啉硫酮。
還優(yōu)選的化合物是所述5元環(huán)為惡唑烷-2-酮或者惡唑烷-2-硫酮。
最優(yōu)選的是以下化合物4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟，4-[17β-羥基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟，4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(Z)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-甲氧基-17α-(乙氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羥基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(正丙基硫基)羰基]肟，4-[17β-甲氧基-17α-(正丙氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟，4-[17β-羥基-17α-(異丙氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羥基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羥基-17α-Z-(3-羥基丙烯基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟，4-[17β-羥基-17α-E-(3-羥基丙烯基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟，4-[17β-甲氧基-17α-(3-羥基-1-丙炔基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羥基-17α-(疊氮基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羥基-17α-(氯甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-乙氧基-17α-(氯甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟，4-[17β-羥基-17α-(氰甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羥基-17α-(乙硫基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羥基-17α-(乙硫基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟，4-[17β-乙氧基-17α-(甲硫基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羥基-17α-[(乙硫基羰基)甲基]-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羥基-17α-(氨基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，以及(17R)-4-{3-羰基-雌-4，9-二烯-17-螺-5′-惡唑烷-2′-酮-11β-基}-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟。
本發(fā)明的另一個方面是制備根據(jù)本發(fā)明之通式I化合物的方法。
根據(jù)本發(fā)明提供制備通式Ⅰ的S-取代的11β-苯甲醛肟-雌-4，9-二烯-硫羥酸酯的方法 其中R2、R3和R4與上述定義相同，該方法的特征在于，用式Ⅲ的甲酸衍生物處理，Nuc-(CO)-SR1(Ⅲ)其中R1與上述定義相同，而Nuc代表親核基團(tuán)，在溶劑中用已知的方法使通式Ⅱ的化合物反應(yīng)， 其中R2、R3和R4與通式Ⅰ中的R2、R3和R4相同，由此轉(zhuǎn)化為通式Ⅰ的化合物。
本發(fā)明方法優(yōu)選的是，所述溶劑為叔銨，而反應(yīng)在20-80℃下進(jìn)行。
本發(fā)明方法特別優(yōu)選的是，反應(yīng)在吡啶或三乙胺中用氯甲酸硫酯進(jìn)行，而溫度在20-40℃之間。
除非另有說明，通式Ⅱ之起始化合物的制備根據(jù)EP-A-0648778和EP-A-0648779中描述的步驟進(jìn)行。
藥物學(xué)上可接受的鹽是用本領(lǐng)域已知的方法來制備。生理學(xué)相容的常規(guī)無機(jī)和有機(jī)酸例如是鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、草酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、水楊酸、己二酸和苯甲酸。其他可使用的酸例如見Fortschritte der Arzneimittelforschung，第10版，224-225頁，Birkhaeuser Verlag，Basel and Stuttgart，1966；以及Journal ofPharmaceutical Sciences，66，1-5(1977)。
酸加成鹽通常是用已知的方法通過使游離堿或其溶液與相應(yīng)的酸或其溶液在有機(jī)溶劑中混合來制備，所述溶劑例如是低級醇如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，低級酮如丙酮、甲基-乙基酮或甲基-異丁基酮，或者醚如乙醚、四氫呋喃或二惡烷。為更好地分離晶體，也可使用已知溶劑的混合物。由此可在酸水溶液中制備通式Ⅰ化合物的酸加成鹽的生理學(xué)相容性的水溶液。
通式Ⅰ化合物的酸加成鹽可以按照已知方法轉(zhuǎn)化為游離堿，例如用堿或離子交換。游離堿可與無機(jī)或有機(jī)酸、特別是適合于形成藥物學(xué)上可接受的鹽的那些酸反應(yīng)，再獲得其他鹽。新化合物的上述及其他鹽，如苦味酸鹽，也可用于純制游離堿，并由此將游離堿轉(zhuǎn)化為鹽，分離，并由這些鹽再游離出堿。
本發(fā)明的再一個方面是提供藥物組合物，該組合物的特征在于包含至少一種通式Ⅰ的化合物。
本發(fā)明的又一個方面是經(jīng)口、直腸、皮下、靜脈或者肌肉內(nèi)給藥的藥物，該藥物包含至少一種通式Ⅰ的化合物作為活性成分以及常規(guī)載體和稀釋劑。
本發(fā)明的藥物是用合適量的常規(guī)固體或液體載體和／或稀釋劑以及相應(yīng)于所希望的給藥方式常規(guī)使用的藥物輔劑按照已知的方法制備的。優(yōu)選的制劑是適合于口服給藥的劑型。此等給藥劑型例如是片劑、薄膜片劑、錠劑、膠囊、丸劑、粉末、溶液或混懸劑或者緩釋制劑。
非胃腸道給藥劑型如注射液當(dāng)然也在考慮之中。另外，所述制劑也可以例如是栓劑。
相應(yīng)的片劑可例如通過混合活性成分和如下所述的已知物質(zhì)來制備輔劑如葡萄糖、糖、山梨醇、甘露糖、聚乙烯吡咯烷酮，崩解劑如玉米淀粉或藻酸，粘合劑如淀粉或明膠，潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石，和／或可得到緩釋作用的試劑如羧基聚亞甲基、羧甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素或聚乙烯乙酸酯。片劑還可由多個層組成。
錠劑相應(yīng)地用以下方法來制備類似于片劑制得的芯用在錠劑包衣中常用的試劑包衣，所述試劑例如是聚乙烯吡咯烷酮或紫膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖。因此，錠劑也可由多個層組成，其中例如可使用上述片劑中提到的輔劑。
含有本發(fā)明之活性成分的溶液或混懸劑可用以下物質(zhì)來改善口味糖精、環(huán)己基氨基磺酸鹽或糖，和／或芳香劑如香蘭素或桔提取物。另外，還可混入懸浮劑如羧甲基纖維素鈉或者防腐劑如對羥基苯甲酸。
膠囊的制備可如下進(jìn)行使藥物成分與載體如乳糖或山梨醇混合，然后填入膠囊中。
栓劑的制備可例如通過混合活性成分和合適的載體物質(zhì)如中性油脂或聚乙二醇或者它們的衍生物來進(jìn)行。
本發(fā)明之通式Ⅰ的化合物可結(jié)合黃體酮受體(見表1)，而且如較低的體外糖皮質(zhì)激素結(jié)合作用所證明，與RU486相比可顯著降低抗糖皮質(zhì)激素作用(見表1)。表1S-取代的11β-苯甲醛肟-雌-4，9-二烯-硫羥酸酯的受體結(jié)合作用
J867=11β-[4-(羥基亞氨基甲基)苯基]-17β-甲氧基-17α-甲氧基甲基-雌-4，9-二烯-3-酮(EP-A-0648778和EP-A-0648779)表25-7妊娠期的鼠在皮下給藥后的早產(chǎn)作用(給藥0．2ml／(動物·天)，在苯甲?；郊姿狨ィ吐橛椭?1+4v／v))
* 空的子宮N 已懷孕的雌鼠N# 未懷孕的雌鼠令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的物質(zhì)對于黃體酮受體具有非常高的親和性(見表1)，但對鼠的早期妊娠沒有或者僅在非常高的劑量時才有干擾。本發(fā)明的物質(zhì)(如J1042)在最高劑量時仍沒有能力干擾豚鼠的妊娠(見表3)。表3在43-44妊娠期時皮下給藥后對豚鼠的流產(chǎn)作用
* 空的子宮N 已懷孕的雌鼠N# 未懷孕的雌鼠盡管有較高的受體親和性，但本發(fā)明的化合物沒有發(fā)生對黃體溶解的抑制。還令人驚奇的是，通式Ⅰ的化合物在豚鼠中具有抗排卵和類似黃體酮的活性。Onapriston在豚鼠的月經(jīng)周期中盡管有較高的黃體酮血濃時仍誘導(dǎo)陰道上皮的增殖和角質(zhì)化，但本發(fā)明的化合物與其不同，(盡管只有較低的黃體酮血濃時)完全抑制所述上皮的增殖和Muzifizierung被視為黃體酮域的特征。在該結(jié)構(gòu)中，本發(fā)明物質(zhì)的作用相應(yīng)于已檢驗的孕激素(黃體酮或者左旋18甲基-炔諾酮)。
鑒于在豚鼠中的其他參數(shù)，本發(fā)明的式Ⅰ化合物不僅與Ⅰ型的“純”拮抗劑(Onapriston)不同而且還與激動劑(黃體酮)不同。Onapriston導(dǎo)致非常低的前列腺素血濃，而黃體酮和左旋18甲基-炔諾酮則相反，提高并延長子宮的PGF2α分泌，其是通過血液中前列腺素F代謝物濃度(PGMF濃度)的增加反映出來的。PGMF是子宮內(nèi)膜形成的PGF2α的主要而且持續(xù)時間長的代謝物。與處于月經(jīng)周期之黃體溶解期的對照動物相比，以及與用孕激素處理的動物相比，本發(fā)明的化合物導(dǎo)致PGMF濃度下降。但是PGMF濃度下降得不如用Onapriston處理的動物那么多。
在兔中，本發(fā)明的物質(zhì)在McPhail實驗中具有轉(zhuǎn)化活性，而且在相同的實驗中在與黃體酮組合時具有令人驚奇的抗轉(zhuǎn)化活性。
動物實驗的結(jié)果表明，本發(fā)明的黃體酮拮抗劑對黃體酮受體具有非常強(qiáng)的部分激動劑作用，使得不會再出現(xiàn)流產(chǎn)作用。令人驚奇的是，還相反地發(fā)現(xiàn)了治療相關(guān)性的性質(zhì)如子宮前列腺素分泌的抑制、生殖道組織中增殖過程的抑制以及抗排卵性質(zhì)。
對于在此所述的活性成分類型，建議用“Mesoprogestin”的名稱，這是因為該抗孕激素的名稱在定義上也提示有流產(chǎn)性質(zhì)，而這在本發(fā)明化合物的動物實驗中未得到證實。
根據(jù)本發(fā)明的化合物是甾體受體的高親和性、高選擇性的調(diào)節(jié)劑。特別是作為黃體酮和雄性激素受體的激動劑或者拮抗劑。
因此，本發(fā)明的再一個方面是本發(fā)明之通式Ⅰ化合物任選地與雌激素組合在治療子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、痛經(jīng)、和經(jīng)前綜合癥、誘導(dǎo)沒有雌激素缺乏的可逆性經(jīng)閉以及更年期替代治療(激素替代治療，HRT)中的應(yīng)用。本發(fā)明還包括其在制備避孕藥中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明之通式Ⅰ的化合物還可用于以下適應(yīng)癥機(jī)能障礙性子宮出血，出血，生育控制和生育調(diào)節(jié)，肌瘤，平滑肌瘤，骨質(zhì)疏松癥，痤瘡，腫瘤如乳腺腫瘤、子宮內(nèi)膜腫瘤、卵巢腫瘤、子宮內(nèi)膜異位、前列腺增生、前列腺腫瘤，激素依賴性禿頂和雄性激素病以及脫落癥狀。
以下實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。合成S-取代的11β-苯甲醛肟-雌-4，9-二烯衍生物的總方法向在10ml比啶中的(2mmol)4-[17β-取代-17α-取代-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-(E或D)肟中添加3mmol相應(yīng)的氯甲酸-S-烷基(芳基)酯。在室溫下攪拌至完全反應(yīng)，傾倒在水中，抽吸過濾沉淀物，用水洗滌，然后干燥。粗產(chǎn)物用色譜和／或重結(jié)晶純制。實施例14-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟產(chǎn)率71％(理論值)熔點134-137℃(丙酮／甲基叔丁基醚)αD=+184°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1657(C=C-C=C-C=O)；1740(-OC=OSCH3)UV(MeOH)λmax=273nm，ε=24505，logε=4．39；λmax=289nm，ε=22690，logε=4．361H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．52(s，3H，H-18)，2．40(s，3H，SCH3)，3．25(s，3H，OCH3)，3．40(s，3H，OCH3)，3．42和3．57(2d，2H，J=10．5Hz，17α-CH2OCH3)，4．41(d，1H，J=6．9Hz，H-11α)，5．78(s，1H，H-4)，7．29(d，2H，J=4．5Hz，H-2＇)，7．61(d，2H，J=7．8Hz，H-3＇)，8．32(s，1H，CH=N-OC=OSCH3)實施例24-[17β-羥基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟產(chǎn)率68％(理論值)熔點186-189℃(丙酮)αD=+230°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1602，1652(R-CO-R，Ph，＞C=N-)；1729(-S-CO-O-)UV(MeOH)λmax=274nm，ε=30780，logε=4．49；λmax=289nm，ε=28560，logε=4．551H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．52(s，3H，H-18)，2．40(s，3H，-SCH3)，3．21(d，1H，J=8．8Hz，-CH2-O-)，3．41(s，3H，-O-CH3)，3．56(d，1H，J=8．8Hz，-CH2-O-)，4．42(d，1H，J=7．1Hz，H-11)，5．79(s，1H，H-4)，7．28(d，2H，J=8．1Hz，H-3＇)，7．62(d，2H，J=8．1Hz，H-2＇)，8．32(s，1H，-CH=N)實施例34-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟產(chǎn)率70％(理論值)熔點148-155℃(丙酮／己烷)αD=+235°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1606(苯基)，1653(C=C-C=C-C=O)；1745(-OC=OSEt)UV(MeOH)λmax=274nm，ε=31085，logε=4．49；λmax=298nm，ε=28280，logε=4．451H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．52(s，3H，H-18)，1．37(t，3H，J=7．5Hz，SCH2CH3)，2．95(q，2H，J=4．5和15Hz，SCH2CH3)，3．25(s，3H，OCH3)，3．41(s，3H，OCH3)，3．42和3．57(2d，2H，J=10．5和10．8Hz，CH2O)，4．41(d，1H，J=7．2Hz，H-11α)，5．79(s，1H，H-4)，7．27(d，2H，J=8．4Hz，H-2＇)，7．61(d， 2H，J=8．4Hz，H-3＇)，7．54(s，1H，OH)，8．31(s，1H，CH=NOCOSEt)實施例44-[17β-羥基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟產(chǎn)率74％(理論值)熔點176-180℃(二氯甲烷／乙酸酯)αD=+226°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1600，1653(R-CO-R，Ph，＞C=N-)；1729(-S-CO-O-C=O)UV(MeOH)λmax=274nm，ε=31140，logε=4．50；λmax=289nm，ε=28720，logε=4．461H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．52(s，3H，H-18)，1．36(t，3H，J=7．2Hz，-CH2CH3)，2．73(dt，2H，J=1．5，5．3Hz，H-7)，2．95(q，2H，J=7．2Hz，-CH2CH3)，3．21(d，1H，J=9．2Hz，-CH2-O-)，3．42(s，3H，-O-CH3)，3．56(d，1H，J=9．2Hz，-CH2O-)，4．41(d， 1H，J=6．7Hz，H-11)，5．79(s，1H，H-4)，7．27(d，2H，J=8．2Hz，H-3＇)，7．62(d，2H，J=8．2Hz，H-2＇)，8．32(s，1H，-CH=N)實施例54-[17β-羥基-17α-(疊氮基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟產(chǎn)率64％(理論值)熔點168-171℃(丙酮)αD=+197°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1658(C=C-C=C-C=O)；1693，1715(-OC=OSEt)，2094(N3)UV(MeOH)λmax=274nm，ε=33150，logε=4．49；λmax=288nm，ε=28140，logε=4．451H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．54(s，3H，H-18)，1．37(t，3H，J=7．2Hz，SCH2CH3)，1．61(s，1H，OH)，2．95(q， 2H，J=4．5和14．7Hz，CH2CH3)，3．30和3．59(2d，2H，J=12Hz，17α-CH2N3)，4．45(d，1H，J=6．9Hz，H-11α)，5．80(s，1H，H-4)，7．29(d，2H，J=8．4Hz，H-2＇)，7．64(d，2H，J=8．4Hz，H-3＇)，8．32(s，1H，CH=N-OC=OSC2H5)起始化合物的制備步驟A將1g的4-[3，3-二甲氧基-5α-羥基-17(S)-螺環(huán)氧-雌-9-烯-11β-基]苯甲醛-1-乙二醇縮酮懸浮在50ml乙二醇中，然后在100℃下與1g疊氮化鈉一起攪拌2．5小時。將冷卻的溶液在水中攪拌，抽吸沉淀物，洗滌至中性，然后干燥。得到870mg的4-[17α-疊氮基甲基-3，3-二甲氧基-5α，17β-二羥基-雌-9-烯-11β-基]苯甲醛-1-乙二醇縮酮，其為淡褐色泡沫，并直接用于下一步反應(yīng)中。1H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．47(s，3H，H-18)，1．87(s，1H，OH)，3．21和3．23(2s，都是3H，OCH3)，3．22和3．54(2d，2H，J=10．8Hz，CH2N3)，4．0-4．16(2m，4H，乙二醇縮酮)，4．29(d，1H，J=7．2Hz，H-11α)，4．68(s，1H，OH)，5．76(s，1H，CH-縮酮)，7．23(d，2H，J=8．4Hz，H-2＇)，7．38(d，2H，J=8．4Hz，H-3＇)步驟B在12ml丙酮和1．2ml水中使650mg的4-[17α-疊氮基甲基-3，3-二甲氧基-5α，17β-二羥基-雌-9-烯-11β-基]苯甲醛-1-乙二醇縮酮與155mg的對甲苯磺酸在室溫下反應(yīng)。2小時后，用氨水中和，其中產(chǎn)生沉淀，抽吸出該沉淀物并干燥。由丙酮中重結(jié)晶4-[17α-疊氮基甲基-17β-羥基-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛。熔點197-205℃(丙酮)αD=+156°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1648(C=C-C=C-C=O)；1712(CHO)，2100(N3)UV(MeOH)λmax=203nm，ε=21143，logε=4．32；λmax=263nm，ε=8338，logε=4．26；λmax=299nm，ε=20712，logε=4．321H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．53(s，3H，H-18)，2．04(s，1H，OH)，3．31和3．60(2d，2H，J=12．3Hz，17α-CH2N3)，4．48(d，1H，J=7．2Hz，H-11α)，5．81(s，1H，H-4)，7．37(d，2H，J=8．4Hz，H-2＇)，7．82(d，2H，J=8．4Hz，H-3＇)，9．98(s，1H，CHO)步驟C在室溫下使495mg的4-[17α-疊氮基甲基-17β-羥基-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛在5ml吡啶中與80mg的鹽酸羥胺反應(yīng)3小時。傾倒在冰水中，并抽吸無色沉淀物，干燥，并用色譜法純制。制得380mg的4-[17α-疊氮基甲基-17β-羥基-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛(E)-肟。熔點145-151℃和193-200℃(甲基叔丁基醚)αD=+212°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1643，1657(C=C-C=C-C=O)；2099(N3)UV(MeOH)λmax=265nm，ε=21765，logε=4．34；λmax=299nm，ε=22520，logε=4．351H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．43(s，3H，H-18)，2．04(s，1H，OH)，3．09和3．40(2d，2H，J=12．0Hz，17α-CH2N3)，4．40(d，1H，J=6．2Hz，H-11α)，4．74(s，1H，OH)，5．68(s，1H，H-4)，7．24(d，2H，J=8．1Hz，H-2＇)，7．51(d，2H，J=8．1Hz，H-3＇)，8．10(s，1H，CH=NOH)，11．16(s，1H，OH)實施例64-[17β-羥基-17α-(氯甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟熔點164-169℃(丙酮／甲基叔丁基醚)αD=+222°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1595(苯基)，1643(C=C-C=C-C=O)，1740(-OC=OSEt)UV(MeOH)λmax=273nm，ε=30950，logε=4．49；λmax=288nm，ε=28140，logε=4．451H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．59(s，3H，H-18)，1．37(t，3H，J=7．5Hz，SCH2CH3)，2．95(q，2H，J=4．5Hz和15Hz，SCH2CH3)，3．65，3．84(2d，2H，J=10．8Hz和11．1Hz，CHO)，4．43(d，1H，J=7．2Hz，H-11α)，5．80(s，1H，H-4)，7．27(d，2H，J=8．1Hz，H-2＇)，7．64(d，2H，J=8．4Hz，H-3＇)，8．32(s，1H，CH=NOCOSEt)實施例74-[17β-羥基-17α-(氰甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟產(chǎn)率75％(理論值)熔點178-181℃(丙酮／甲基叔丁基醚)αD=+222°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1595，1637(R-CO-R，Ph，＞C=N-)，1736(-S-CO-O-)，2247(-CH2-CN)UV(MeOH)λmax=273nm，ε=31310，logε=4．50；λmax=288nm，ε=28560，logε=4．551H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．57(s，3H，H-18)，1．36(t，3H，J=7．5Hz，-CH2CH3)，2．95(q，2H，J=7．5Hz，-CH2CH3)，4．48(d，1H，J=6．7Hz，H-11)，5．80(s，1H，H-4)，7．27(d，2H，J=8．2Hz，H-3＇)，7．64(d，2H，J=8．2Hz，H-2＇)實施例84-{17β-羥基-17α-[(乙基硫基羰基氧基)甲基]-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基}-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟產(chǎn)率53％(理論值)熔點152-156℃(丙酮)αD=+166°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1655(C=C-C=C-C=O)；1691(-OC=OSEt)UV(MeOH)λmax=273nm，ε=31290，logε=4．50；λmax=288nm，ε=28490，logε=4．451H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．55(s，3H，H-18)，1．35和1．37(2t，2X 3H，CH2CH3)，2．13(s，1H，OH)，2．40(s，3H，SCH3)，2．87-2．99(m，4H，2xCH2CH3)，4．20和4．34(2d，2H，J=10．8Hz，17α-CH2OCH3)，4．43(d，1H，J=6．9Hz，H-11α)，5．80(s，1H，H-4)，7．27(d，2H，J=8．1Hz，H-2＇)，7．64(d，2H，J=8．4Hz，H-3＇)，8．32(s，1H，CH=N-OC=OSCH3)起始化合物的制備步驟A將3g的4-[3，3-二甲氧基-5α-羥基-17(S)-螺環(huán)氧-雌-9-烯-11β-基]苯甲醛-1-乙二醇縮酮在65ml甲基吡咯烷酮中與22ml 5N氫氧化鈉溶液一起在110℃加熱5小時，然后傾倒在冰水中。用乙酸乙酯萃取，洗滌有機(jī)相至中性，然后干燥并真空蒸發(fā)。
暗色的油狀物通過色譜純制。得到1．13g mg的4-[3，3-二甲氧基-5α，17β-二羥基-17α-(羥甲基)-雌-9-烯-11β-基]苯甲醛-1-乙二醇縮酮，其為淡褐色泡沫，并直接用于下一步反應(yīng)中。1H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．47(s，3H，H-18)，2．04(s，1H，OH)，3．21和3．22(2s，都是3H，OCH3)，3．40和3．74(2d，2H，J=10．8Hz，HD交換后的CH2OH)，4．0-4．15(2m，4H，乙二醇縮酮)，4．29(d，1H，J=7．2Hz，H-11α)，4．67(s，1H，OH)，5．76(s，1H，CH-縮酮)，7．23(d，2H，J=8．4Hz，H-2＇)，7．37(d，2H，J=8．4Hz，H-3＇)步驟B將1．13g的4-[3，3-二甲氧基-5α，17β-二羥基-17α-(羥甲基)-雌-9-烯-11β-基]苯甲醛-1-乙二醇縮酮溶解在17ml THF中，然后在室溫下與2．0ml水和260mg對甲苯磺酸攪拌4小時。真空濃縮至一半體積，然后在冰水中攪拌溶液。用乙酸乙酯2X萃取，洗滌有機(jī)相至中性，然后干燥并真空蒸發(fā)。由乙酸乙酯中多次重結(jié)晶粗產(chǎn)物，由此得到308mg的4-[17β-羥基-17α-(羥甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛。熔點211-220℃(乙酸乙酯)αD=+185°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1661(C=C-C=C-C=O)；1693(CH=O)UV(MeOH)λmax=264nm，ε=14560，logε=4．16；λmax=299nm，ε=16180，logε=4．201H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．53(s，3H，H-18)，3．4和3．8(2m，2H，CH2O，4．65d和4．95d添加TAI后J=12．0Hz)，4．43(d，1H，J=7．2Hz，H-11α)，5．80(s，1H，H-4)，7．38(d，2H，J=8．1Hz，H-2＇)，7．81(d，2H，J=8．4Hz，H-3＇)，9．98(s，1H，CH=O)步驟C在室溫下于氬氣中使752mg的4-[17β-羥基-17α-(羥甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛在8ml吡啶中于攪拌下與128mg的鹽酸羥胺反應(yīng)40分鐘。將溶液傾倒在冰水中，并抽吸沉淀物，然后洗滌和干燥。制得690mg的4-[17β-羥基-17α-(羥甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛(E)-肟。熔點198-204℃(乙酸乙酯／甲基叔丁基醚)αD=+237°(MeOH)IR(KBr)(cm-1)1637，1650，1657(C=C-C=C-C=O)UV(MeOH)λmax=264nm，ε=20503，logε=4．31；λmax=299nm，ε=20020，logε=4．301H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．53(s，3H，H-18)，3．4和3．8(2m，2H，CH2O，4．65d和4．95d添加TAI后J=12．0Hz)，4．43(d，1H，J=7．2Hz，H-11α)，5．80(s，1H，H-4)，7．38(d，2H，J=8．1Hz，H-2＇)，7．81(d，2H，J=8．4Hz，H-3＇)，9．97(s，1H，CH=O)實施例94-[17β-羥基-17α-(乙硫基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟產(chǎn)率73％(理論值)熔點138-141℃(丙酮／甲基叔丁基醚)αD=+184°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1602(苯基)，1646，1650(C=C-C=C-C=O)，1731，1737(OC=OSEt)UV(MeOH)λmax=274nm，ε=31420，logε=4．50；λmax=288nm，ε=28750，logε=4．46；λmax=297nm，ε=28220，logε=4．451H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．55(s，3H，H-18)，1．29(t，3H，J=7．2Hz，SCH2CH3)，1．37(t，3H，J=7．2Hz，SCH2CH3)，2．60(q，2H，J=7．2Hz和J=14．7Hz，SCH2CH3)，2．71和2．96(2d，2H，J=12．9Hz，17α-CH2SC2CH3)，2．85(s，1H，OH)，2．95(m，2H，SCH2CH3)，4．44(d，1H，J=7．2Hz，H-11α)，5．79(s，1H，H-4)，7．27(d，2H，J=8．4Hz，H-2＇)，7．63(d，2H，J=8．4Hz，H-3＇)，8．32(s，1H，CH=NOR)起始化合物的制備步驟A在15ml DMSO中將1．48g的4-[3，3-二甲氧基-5α-羥基-17(S)-螺環(huán)氧-雌-9-烯-11β-基]苯甲醛-1-乙二醇縮酮與500mg硫代乙醇鈉在攪拌下溫?zé)嶂?0℃共2小時。傾倒在冰水中，抽吸沉淀物，洗滌至中性。干燥后得到1．47g的4-[3，3-二甲氧基-5α，17β-二羥基-17α-(乙硫基甲基)-雌-9-烯-11β-基]苯甲醛-1-乙二醇縮酮，其為棕色粗產(chǎn)物，并直接用于下一步反應(yīng)中。步驟B在15ml丙酮中使1．47g的4-[3，3-二甲氧基-5α，17β-二羥基-17α-(乙硫基甲基)-雌-9-烯-11β-基]苯甲醛-1-乙二醇縮酮與140mg的對甲苯磺酸在室溫下反應(yīng)4小時。傾倒在碳酸鉀水溶液中，抽吸并洗滌至中性。沉淀物(1．24g)用色譜法純制，得到640mg的4-[17α-乙硫基甲基-17β-羥基-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛。熔點180-182℃(丙酮)αD=+160°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1650，1656(C=C-C=C-C=O)，1697(CH=O)UV(MeOH)λmax=264nm，ε=20375，logε=4．31；λmax=299nm，ε=22810，logε=4．361H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．54(s，3H，H-18)，1．29(t，3H，SCH2CH3)，2．61(m，2H，SCH2CH3)，2．88(s，1H，OH)，2．71和2．95(2d，2H，J=12．9Hz，CH2S)，4．48(d，1H，J=7．2Hz，H-11α)，5．80(s，1H，H-4)，7．37(d，2H，J=8．1Hz，H-2＇)，7．81(d，2H，J=8．4Hz，H-3＇)，9．98(s，1H，CH=O)步驟C在室溫下使392mg的4-[17β-羥基-17α-乙硫基甲基-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛在20ml吡啶中與61mg鹽酸羥胺反應(yīng)3．5小時。傾倒在冰水中，并抽吸無色沉淀物，真空干燥。用色譜法純制560mg粗產(chǎn)物，并由丙酮中重結(jié)晶，由此制得335mg的4-[17β-羥基-17α-乙硫甲基-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛(E)-肟。熔點132-137℃(丙酮)αD=+165°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1649，1655(C=C-C=C-C=O)UV(MeOH)λmax=264nm，ε=23800，logε=4．38；λmax=299nm，ε=23045，logε=4．361H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．56(s，3H，H-18)，1．29(t，3H，SCH2CH3)，2．61(m，2H，SCH2CH3)，2．71和2．96(2d，2H，J=12．9Hz，17α-CH2SC2CH3)，2．90(s，1H，OH)，4．42(d，1H，J=7．2Hz，H-11α)，5．79(s，1H，H-4)，7．20(d，2H，J=8．4Hz，H-2＇)，7．49(d，2H，J=8．4Hz，H-3′)，7．93(s，1H，NOH)，8．10(s，1H，CH=N)實施例10(17R)-4-{3-羰基-雌-4，9-二烯-17-螺-5＇-惡唑烷-2＇-酮-11β-基}-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟熔點133-138℃和150-158℃(丙酮／乙醇)αD=+193°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1658(C=C-C=C-C=O)；1719(C=O)UV(MeOH)λmax=273nm，ε=26830，logε=4．43；λmax=298nm，ε=24240，logε=4．381H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．53(s，3H，H-18)，1．37(t，3H，J=7．5Hz，SCH2CH3)，2．95(q，2H，SCH2CH3)，3．81(d，1H，J=11．7Hz，17α-CH2S-)，4．43(d，1H，J=6．6Hz，H-11α)，4．52(d，1H，J=11．7Hz，17α-CH2S-)，4．54(s，1H，NH)，5．80(s，1H，H-4)，7．28(d，2H，J=8．4Hz，H-2＇)，7．63(d，4H，J=8．4Hz，H-3＇)，8．32(s，1H，CH=N)起始化合物的制備步驟A在50ml二氯甲烷中使1．86g的4-[17α-氯甲基-17β-羥基-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛在室溫下與0．76ml三氯乙?；惽杷狨シ磻?yīng)1小時。添加氯化銨水溶液后，分離該相。有機(jī)相洗滌至中性，然后干燥并真空蒸發(fā)。制得泡沫狀的4-[17α-氯甲基-17β-(三氯乙酰基氨甲?；?-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛，并將該物質(zhì)溶解在二氯甲烷中。該溶液與10g氧化鋁(woelm super I，堿性)在室溫下一起攪拌5小時。然后過濾，并用二氯甲烷和甲醇萃取。蒸發(fā)溶劑，棕色泡沫通過硅膠色譜純制。分離出850mg的(17R)-4-(3-羰基-雌-4，9-二烯-17-螺-5′-惡唑烷-2＇-酮-11β-基)-苯甲醛。熔點173℃分解(甲基叔丁基醚／丙酮／己烷)αD=+152°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1603(苯基)，1650，1682(C=C-C=C-C=O)，1701，1721(C=O)UV(MeOH)λmax=262nm，ε=18090，logε=4．26；λmax=297nm，ε=20760，logε=4．321H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．53(s，3H，H-18)，3．82(d，1H，J=11．7Hz，17α-CH2NH-)，4．48(d，1H，J=6．9Hz，H-11α)，4．52(d，1H，J=11．7Hz，17α-CH2NH-)，4．59(s，1H，NH)，5．81(s，1H，H-4)，7．39(d，2H，J=8．4Hz，H-2＇)，7．82(d，4H，J=8．4Hz，H-3＇)，9．98(s，1H，CH=O)，TAI添加后0．56(s，3H，H-18)，3．90(d，1H，J=12．3Hz，17α-CH2NH-)，4．37(d，1H，J=12．3Hz，17α-CH2NH-)，4．52(d，1H，J=7．2Hz，H-11α)，5．83(s，1H，H-4)，7．38(d，2H，J=8．1Hz，H-2＇)，7．82(d，4H，J=8．1Hz，H-3＇)，9．98(s，1H，CH=O)，10．45(br s，1H，NCONHC=OCCl3)步驟B在10ml吡啶中使440mg的(17R)-4-(3-羰基-雌-4，9-二烯-17-螺-5′-惡唑烷-2′-酮-11β-基)-苯甲醛與70mg的鹽酸羥胺在室溫下反應(yīng)4小時。傾倒在冰水中，抽吸出沉淀物并干燥，然后通過色譜純制。由丙酮／甲基叔丁基醚中重結(jié)晶后制得180mg的(17R)-4-(3-羰基-雌-4，9-二烯-17-螺-5′-惡唑烷-2′-酮-11β-基)-苯甲醛-1-(E)-肟。熔點181℃分解(甲基叔丁基醚／丙酮)αD=+183°(DMSO)IR(KBr)(cm-1)1614(苯基)，1660，1694(C=C-C=C-C=O)，1729(C=O)UV(MeOH)λmax=264nm，ε=21930，logε=4．34；λmax=298nm，ε=21930，logε=4．341H-NMR(DMSO；TMS)(δ，ppm)0．47(s，3H，H-18)，3．97(d，1H，J=10．8Hz，17α-CH2NH-)，4．46(d，1H，J=6．3Hz，H-11α)，4．58(d，1H，J=11．4Hz，17α-CH2NH-)，4．59(s，1H，NH)，5．69(s，1H，H-4)，6．3和6．5(br s，NH)，7．21(d，2H，J= 8．1Hz，H-2＇)，7．51(d，4H，J=8．4Hz，H-3＇)，8．08(s，1H，CH=N)，11．17(s，1H，OH)實施例11測量受體結(jié)合親和性用特異性結(jié)合的3H-標(biāo)記的激素(示蹤物)和待測試化合物對動物目標(biāo)器官的細(xì)胞溶膠中受體的競爭性結(jié)合來測定受體結(jié)合親和性。因此爭取達(dá)到受體飽和和反應(yīng)平衡。選擇以下的培養(yǎng)條件黃體酮受體雌二醇geprimten兔的子宮細(xì)胞溶膠，保存在-30℃下。
勻漿和培養(yǎng)時的緩沖液TED-緩沖液20mM Tris／HCl，pH=7．4；1mM乙二胺四乙酸；2mM二硫蘇糖醇(帶有250mM蔗糖)示蹤物3H-ORG2058，5nM；參考物質(zhì)黃體酮糖皮質(zhì)激素受體腎上腺切除鼠的胸腺細(xì)胞溶膠，胸腺保存在-30℃下。
緩沖液TED示蹤物3H-地塞米松，20nM參考物質(zhì)地塞米松受體、示蹤物和競爭劑在0-4℃下培養(yǎng)18小時后，通過混合活性炭／葡萄糖(1％／0．1％)分離結(jié)合的甾體和游離的甾體，離心，然后測量上清液中受體結(jié)合的3H-活性。
通過一系列濃度的測量，計算參考物質(zhì)和測試化合物的IC50，然后兩個值的商(×100％)作為相對摩爾結(jié)合親和性。實施例12鼠早期妊娠的抑制選擇處于發(fā)情期的重量為180-200g的雌鼠。證明在陰道中有精子時，其下一天作為妊娠的第1天(d=1)。用測試物質(zhì)或者載體對鼠的處理是通過在第5-7天(d5-d7)皮下給藥0．2ml苯甲酰基苯甲酸酯／蓖麻油(1+4v／v)來進(jìn)行的，然后在第9天無痛苦地進(jìn)行尸體解剖。制備子宮塊，然后檢查完整或者受損的著床部位。由表2可以看出，個別組中鼠的妊娠被完全抑制。實施例13妊娠豚鼠中晚期妊娠的抑制由第43-44天開始用測試物質(zhì)處理妊娠豚鼠。實驗動物在第43和44天每日皮下注射在油溶液(0．2-2．0ml苯甲酰基苯甲酸酯／蓖麻油1+4v／v)中的測試物質(zhì)。對照動物用載體處理。跟蹤動物的妊娠直至第50天，特別是觀察和記錄胎兒和胎盤的排出。實施例14月經(jīng)周期豚鼠的抗黃體溶解實驗／排卵抑制實驗本實驗的基礎(chǔ)是，月經(jīng)周期中的黃體酮刺激子宮的前列腺分泌。對該功能的抑制在豚鼠中導(dǎo)致持久性的黃體(抗黃體溶解)。
帶有部分激動劑活性的黃體酮受體拮抗劑在本實驗中的抗黃體溶解作用非常小(見RU486)或者根本沒有。在該實驗設(shè)計中一方面通過抗排卵活性，另一方面通過在生殖道中典型黃體酮作用的證明證實了黃體酮激動劑活性。由此可見，本實驗證實了作為“純”或者“激動劑”物質(zhì)的黃體酮拮抗劑的治療相關(guān)性特征。
在月經(jīng)周期的第10-17天用測試物質(zhì)處理豚鼠。在第10天用物質(zhì)處理之前以及在隨后的幾天直至進(jìn)行尸體解剖時，測量血清中的黃體酮濃度(Elger，W．，Neef，G．，Beier，S．，F(xiàn)ahnrich，M．，Grundel，M．等人，在“生育力調(diào)節(jié)和生殖中的新概念”一書中，由Puri，C．P．和Van Look，P．F．H．編輯(1994)303-328)。實施例15未成熟的雌兔中的McPhail實驗性未成熟的兔的子宮內(nèi)膜與孕激素反應(yīng)，產(chǎn)生典型的組織學(xué)變化。這就是McPhail實驗的基礎(chǔ)。使用該實驗是用于證明根據(jù)本發(fā)明的上述物質(zhì)具有類似黃體酮的性質(zhì)。此外，在用黃體酮的最大轉(zhuǎn)化劑量進(jìn)行刺激處理時，檢查該物質(zhì)的拮抗劑性部分作用。在McPhail實驗中的作用可用McPhail分?jǐn)?shù)1-4來記錄，其中分?jǐn)?shù)4相應(yīng)于最大的轉(zhuǎn)化。
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ的S-取代的11β-苯甲醛肟-雌-4，9-二烯-硫羥酸酯及其藥物學(xué)上可接受的鹽 其中R1是具有1-10個碳原子的烷基、具有6-10個碳原子的芳基、或者分別具有7-10個碳原子的烷芳基或芳烷基，R2代表具有1-3個碳原子的烷基或者氫原子，R3代表羥基、具有1-10個碳原子的O-烷基、具有6-10個碳原子的O-芳基、分別具有7-10個碳原子的O-芳烷基或者O-烷芳基、基團(tuán)-OCOR5、-OCONHR5或者-OCOOR5，其中R5代表氫原子、具有1-10個碳原子的烷基、具有6-10個碳原子的芳基、分別具有7-10個碳原子的芳烷基或烷芳基，R4代表氫原子、具有1-10個碳原子的烷基、具有6-10個碳原子的芳基、或者分別具有7-10個碳原子的芳烷基或烷芳基，基團(tuán)-(CH2)nCH2Y，其中n=0、1或2，Y代表氟、氯、溴或碘原子，氰基、氨基、疊氮基或硫氰基，或者基團(tuán)-OR6、-SR6、-(CO)SR6或-(CO)OR6，其中R6代表氫原子、具有1-10個碳原子的烷基、具有6-10個碳原子的芳基、或者分別具有7-10個碳原子的芳烷基或烷芳基，或者基團(tuán)-COR5，其中R5與上述定義相同，基團(tuán)-OR5或-OCOR5，其中R5與上述定義相同，基團(tuán)-(CH2)m-CH=CH(CH2)p-R6，其中m=0、1、2、或3，p=0、1或2，R6與上述定義相同，或者代表基團(tuán)-OR5或-OCOR5，其中R5與上述定義相同，基團(tuán)-(CH2)oC≡CR7，其中，o=0、1或2，R7代表氫原子，氟、氯、溴或碘原子，具有1-10個碳原子的烷基、具有6-10個碳原子的芳基、分別具有7-10個碳原子的芳烷基或烷芳基，或者基團(tuán)-OR5、-OCOR5或-CH2OR5，其中R5與上述定義相同或者基團(tuán)-C≡CCH2OH，或者R3和R4一起形成任選被取代的5或6元環(huán)，該環(huán)含有至少一個碳原子和0-4個選自于以下組中的雜原子氧、硫、硒、碲、氮、磷、硅或鎵。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為具有1-6個碳原子的烷基。
3.如任一前述權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，R2為甲基或乙基。
4.如任一前述權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，R3為羥基。
5.如權(quán)利要求1-3之一所述的化合物，其特征在于，R3代表具有1-6個碳原子的O-烷基。
6.如任一前述權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，R4代表基團(tuán)-OR5或-OCOR5，而R5代表具有1-6個碳原子的烷基。
7.如權(quán)利要求1-5之一所述的化合物，其特征在于，R4代表基團(tuán)-(CH2)m-CH=CH(CH2)p-R6，其中m=1，p=1，而且R6代具有1-6個碳原子的烷基或者基團(tuán)-OR5或-OCOR5，其中R5代表氫原子或者具有1-6個碳原子的烷基。
8.如權(quán)利要求1-5之一所述的化合物，其特征在于，R4代表基團(tuán)-(CH2)m-CH=CH(CH2)p-R6，其中m=0，p=1，而且R6代表基團(tuán)-OR5或-OCOR5，其中R5代表氫原子或者具有1-6個碳原子的烷基。
9.如權(quán)利要求1-5之一所述的化合物，其特征在于，R4代表基團(tuán)-(CH2)oC≡CR7，其中o=1，而且R7代表具有1-6個碳原子的烷基或者基團(tuán)-OCOR5或者基團(tuán)-CH2OR5，其中R5代表氫原子或者具有1-6個碳原子的烷基。
10.如權(quán)利要求1-5之一所述的化合物，其特征在于，R4代表基團(tuán)-(CH2)nCH2Y，其中n=0或1，而且Y代表F-、Cl-、Br-、或碘原子，氰基、氨基、疊氮基、或硫氰基，或者基團(tuán)-OR6或-SR6、-(CO)SR6或-(CO)OR6，其中R6代表氫原子或者具有1-10個碳原子的烷基。
11.如權(quán)利要求1-3之一所述的化合物，其特征在于，R3和R4一起形成任選被取代的5或6元環(huán)，該環(huán)含有至少一個碳原子和0-4個選自于氧、硫和氮的雜原子。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其特征在于，形成一個包含1或2個雜原子的5元環(huán)。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其特征在于，所述雜環(huán)選自于以下組中惡唑烷酮、惡唑啉酮、噻唑烷酮、噻唑啉酮、咪唑烷酮、咪唑啉酮、1，3-二氧戊環(huán)酮、1，3-間二氧雜環(huán)戊烯酮、1，3-氧硫戊環(huán)酮、1，3-間氧硫雜環(huán)戊烯酮、吡咯烷酮、吡咯啉酮、惡唑烷硫酮、惡唑啉硫酮、噻唑烷硫酮、噻唑啉硫酮、咪唑烷硫酮、咪唑啉硫酮、二氧戊環(huán)硫酮、吡咯烷硫酮、和吡咯啉硫酮。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其特征在于，所述5元環(huán)為惡唑烷-2-酮或者惡唑烷-2-硫酮。
15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其是4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟，4-[17β-羥基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟，4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(Z)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-甲氧基-17α-(乙氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羥基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(正丙基硫基)羰基]肟，4-[17β-甲氧基-17α-(正丙氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟，4-[17β-羥基-17α-(異丙氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羥基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羥基-17α-Z-(3-羥基丙烯基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟，4-[17β-羥基-17α-E-(3-羥基丙烯基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟，4-[17β-甲氧基-17α-(3-羥基-1-丙炔基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羥基-17α-(疊氮基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羥基-17α-(氯甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-乙氧基-17α-(氯甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟，4-[17β-羥基-17α-(氰甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羥基-17α-(乙硫基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羥基-17α-(乙硫基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟，4-[17β-乙氧基-17α-(甲硫基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羥基-17α-[(乙硫基羰基)甲基]-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羥基-17α-(氨基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，以及(17R)-4-{3-羰基-雌-4，9-二烯-17-螺-5′-惡唑烷-2′-酮-11β-基}-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟。
16.制備通式Ⅰ的S-取代的11β-苯甲醛肟-雌-4，9-二烯-硫羥酸酯的方法 其中R2、R3和R4與權(quán)利要求1的定義相同，該方法的特征在于，用式Ⅲ的甲酸衍生物處理，Nuc-(CO)-SR1(Ⅲ)其中R1與權(quán)利要求1的定義相同，而Nuc代表親核基團(tuán)，在溶劑中用已知的方法使通式Ⅱ的化合物反應(yīng)， 其中R2、R3和R4與通式Ⅰ中的R2、R3和R4相同，由此轉(zhuǎn)化為通式Ⅰ的化合物。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述溶劑為叔銨，而反應(yīng)在20-80℃的溫度下進(jìn)行。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，反應(yīng)在吡啶或三乙胺中用氯甲酸硫酯進(jìn)行，而溫度在20-40℃之間。
19.藥物組合物，其特征在于包含至少一種如權(quán)利要求1-15之一所述的化合物。
20.如權(quán)利要求1-15之一所述的化合物任選與雌激素組合在制備用于治療以下疾病的藥物中的應(yīng)用子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、痛經(jīng)、和經(jīng)前綜合癥、誘導(dǎo)沒有雌激素缺乏的可逆性經(jīng)閉以及更年期替代治療(激素替代治療，HRT)。
21.如權(quán)利要求1-15之一所述的化合物在制備避孕藥中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式Ⅰ的S－取代的11β－苯甲醛肟—雌－4,9－二烯—硫羥酸酯及其藥物學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及制備所述化合物的方法,以及包含這些化合物的藥物組合物。所述化合物結(jié)合在黃體酮受體上,并具有顯著降低的抗糖皮質(zhì)激素的作用。
文檔編號A61K31/565GK1291990SQ99803608
公開日2001年4月18日 申請日期1999年2月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月3日
發(fā)明者格爾德·舒伯特, 斯文·林, 京特·考夫曼, 沃爾特·埃爾格, 比吉特·施耐德 申請人:耶拿制藥兩合公司