淫羊藿苷元在制備治療貧血藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及淫羊藿苷元的一種新的醫(yī)藥用途，具體涉及淫羊藿苷 元用于制備治療貧血的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 貧血是指人體血紅蛋白水平低于10~12g/dL或循環(huán)紅細(xì)胞數(shù)量減少，導(dǎo)致需氧 組織和器官產(chǎn)生"饑餓感"，由此使得患者表現(xiàn)為容易疲勞和總生活質(zhì)量下降，嚴(yán)重病例若 不治療還可能有生命危險(xiǎn)。我國血液病學(xué)家認(rèn)為在我國海平面地區(qū)，成年男性Hb〈120g/L， 成年女性(非妊娠)Hb〈ll〇g/L，孕婦Hb〈100g/L，就是貧血。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)：全球約有 30億人不同程度貧血，每年因患貧血引致各類疾病而死亡的人數(shù)上千萬。中國患貧血的人 口概率高于西方國家，在患貧血的人群中，女性明顯高于男性，老人和兒童高于中青年。
[0003] 貧血的臨床表現(xiàn)為面色蒼白，伴有頭昏、乏力、心悸、氣急等癥狀。造成貧血的原因 有多種：缺鐵、出血、溶血、造血功能障礙等。許多臨床上的慢性疾病也是造成貧血產(chǎn)生的重 要原因，貧血在因慢性腎病所致腎功能損害患者中的發(fā)病率高達(dá)80%以上，在腫瘤人群中 的發(fā)病率超過60%，貧血在慢性炎癥性疾病、充血性心力衰竭以及某些嚴(yán)重疾病患者和老 年人群中也較常見。貧血按其發(fā)病原因，主要以下幾類貧血類型。
[0004] 慢性病貧血（anemia of chronic disease，ACD)又稱為炎癥性貧血（anemia of inf Iammat ion)，其特點(diǎn)為血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、總鐵結(jié)合力降低、鐵不正?；蜩F水 平升高，血清轉(zhuǎn)鐵蛋白受體水平不增高及單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)鐵水平增高，腸道鐵吸收受 到抑制。眾多的疾病均能引起炎癥性貧血，主要分為四大類：慢性感染（骨髓炎、肺炎、深部 膿腫、感染性心內(nèi)膜炎、腦膜炎、HIV感染、真菌和分支桿菌感染）、結(jié)締組織?。ㄏ到y(tǒng)性紅斑 狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）、惡性腫瘤性疾病（何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、肉瘤、轉(zhuǎn)移癌、 多發(fā)性骨髓瘤）、慢性?。ǔ溲孕牧λソ?、肝病、炎性腸?。?。
[0005] 再生障礙性貧血（aplastic anemia, AA，簡稱再障）是一種獲得性骨髓造血功能衰 竭癥，主要表現(xiàn)為骨髓造血功能低下，全血細(xì)胞減少和貧血、出血、感染綜合征，免疫抑制治 療有效。發(fā)病原因不明確，可能為：①病毒感染，特別是肝炎病毒、微小病毒B19等。臨床上 可見到乙型肝炎相關(guān)的再生障礙性貧血病例。②化學(xué)因素，特別是氯霉素類抗生素、磺胺 類藥物及殺蟲劑引起的再障與劑量關(guān)系不大，但與個(gè)人敏感有關(guān)。③長期接觸X射線、鐳及 放射性核素等可影響DNA的復(fù)制，抑制細(xì)胞有絲分裂，干擾骨髓細(xì)胞生成，造血干細(xì)胞數(shù)量 減少。
[0006] 溶血是指紅細(xì)胞遭破壞壽命縮短的過程，溶血超過造血代償時(shí)出現(xiàn)的貧血即溶血 性貧血（hemolytic anemia, HA)。溶血發(fā)生而骨髓能夠代償時(shí)（骨髓有正常造血6~8倍 的代償能力)可以不出現(xiàn)貧血，稱為溶血性疾病。按發(fā)病機(jī)制，溶血性貧血的臨床分類如下： ①紅細(xì)胞自身異常性溶血性貧血，包括紅細(xì)胞膜異常性溶血性貧血、遺傳性紅細(xì)胞酶缺乏 性溶血性貧血、珠蛋白和血紅素異常性溶血性貧血。②紅細(xì)胞周圍環(huán)境異常所致的溶血性 貧血,包括免疫性溶血性貧血、血管性溶血性貧血、生物因素、理化因素等。
[0007] 腎性貧血是指各種因素造成腎臟促紅細(xì)胞生成素（EPO)產(chǎn)生不足或尿毒癥血漿中 一些毒素物質(zhì)干擾紅細(xì)胞的生成和代謝而導(dǎo)致的貧血，是慢性腎功能不全發(fā)展到終末期常 見的并發(fā)癥。當(dāng)腎功能開始受損時(shí)，慢性腎病病人體內(nèi)由腎臟分泌產(chǎn)生的促紅細(xì)胞生成素 的總量將不足以滿足身體的需要，從而成為引發(fā)腎性貧血的最主要原因之一。除此以外，慢 性腎功能不全、尿毒癥病人，體內(nèi)堆積大量代謝毒素，縮減了紅細(xì)胞存活時(shí)間；慢性腎病病 人長期控制蛋白質(zhì)的攝入量，而尿蛋白則源源不斷從病人體內(nèi)流失，慢性腎病病人多發(fā)生 出血傾向，這些情況都有可能導(dǎo)致慢性腎病病人發(fā)生腎性貧血。
[0008] 低度貧血可以通過食療來糾正血紅蛋白水平，一般要給與富于營養(yǎng)和高熱量、高 蛋白、多維生素、含豐富無機(jī)鹽和飲食，以助于恢復(fù)造血功能。但食療對(duì)血紅蛋白升高較慢， 其對(duì)于中度貧血和重度貧血治療效果不佳。貧血的藥物治療市場(chǎng)目前幾乎全被促紅細(xì)胞生 成藥物主導(dǎo)。這類藥物靶向促紅細(xì)胞生成素（EPO)這一生長因子受體能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生紅 細(xì)胞。促紅細(xì)胞生成素（EPO)是一種可以增加人體血液中紅細(xì)胞數(shù)量、提高血液含氧量的 激素，在正常人體內(nèi)有一定的含量，用于維持和促進(jìn)正常的紅細(xì)胞代謝，因此它可以被用來 增加貧血患者體內(nèi)的紅細(xì)胞數(shù)量，用以改善貧血狀況。該藥物自1989年上市后市場(chǎng)份額穩(wěn) 步升高，迅速成長為"重磅炸彈"級(jí)藥物。該藥物治療范圍廣，療效確切，但由于該藥物價(jià)格 相對(duì)昂貴，需注射給藥而非口服用藥，從而使患者的用藥依從性并不高。
[0009] 雄性激素用于治療再障已有40多年的歷史，但這類藥物起效慢，一般至少連續(xù)用 藥3個(gè)月以上。研究認(rèn)為，雄性激素能作用于腎和腎外組織，使其促紅細(xì)胞生成素增多，加 強(qiáng)促紅細(xì)胞生成素對(duì)造血干細(xì)胞的作用，能激發(fā)處于休止期的多能干細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞增殖周 期而產(chǎn)生紅系定向干細(xì)胞；可促進(jìn)紅系定向干細(xì)胞、單定向干細(xì)胞向成熟分化，間接作用于 骨髓造血機(jī)能。臨床上，雄性激素類藥物對(duì)骨髓造血組織減少較輕、進(jìn)展較慢的再障病例 療效較好，對(duì)兒童的療效優(yōu)于成人，而對(duì)骨髓造血組織嚴(yán)重減少者一般無效。
[0010] 促紅細(xì)胞生成素（EPO)分泌的相對(duì)或絕對(duì)不足以及紅細(xì)胞壽命的縮短是慢性腎 功能衰竭腎性貧血的主要原因。rHuEPO治療腎性貧血的療效已為國內(nèi)外大量的臨床研究 所證實(shí)，但部分患者特別是維持性血液透析（MHD)患者出現(xiàn)rHuEPO抵抗，治療效果不明顯。 近年研究認(rèn)為，MHD患者存在微炎癥狀態(tài)是紅細(xì)胞壽命縮短的主要原因之一，且與rHuEPO 抵抗有關(guān)。有研究表明，淫羊藿苷元具有明顯改善微炎癥狀態(tài)的作用，聯(lián)合rHuEPO治療MHD 患者貧血是否有利于患者微炎癥狀態(tài)的改善，從而增強(qiáng)EPO的療效，國內(nèi)鮮見文獻(xiàn)報(bào)道。
[0011]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 淫羊藿苷元在制備治療貧血藥物中的用途。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物用途，其特征在于，所述的貧血為再生障礙性貧血、炎癥性 貧血、溶血性貧血、腎性貧血或者其組合。
3. 如權(quán)利要求2所述的藥物用途，其特征在于，淫羊藿苷元具有白細(xì)胞調(diào)節(jié)效應(yīng)。
4. 如權(quán)利要求2所述的的藥物用途，其特征在于，所述的貧血為再生障礙性貧血。
5. 如權(quán)利要求4所述的藥物用途，其特征在于，淫羊藿苷元能夠促進(jìn)骨髓造血。
6. 如權(quán)利要求2所述的藥物用途，其特征在于，淫羊藿苷元能夠升高血清中SOD活力和 降低血清中MDA含量。
7. 如權(quán)利要求2所述的藥物用途，其特征在于，淫羊藿苷元具有腎臟保護(hù)作用。
8. 如權(quán)利要求1-7任一所述的藥物用途，其特征在于，淫羊藿苷元為其口服制劑或注 射制劑。
9. 如權(quán)利要求8所述的藥物用途，其特征在于，所述淫羊藿苷元的口服制劑或注射制 劑的每一制劑單位中含有淫羊藿苷元的量為〇.Img~500mg。
10. 如權(quán)利要求8所述的藥物用途，其特征在于，所述淫羊藿苷元的口服制劑為其微乳 制劑、片劑、丸劑、口服液、膠囊劑；所述淫羊藿苷元的注射制劑為其注射液或凍干粉針劑。
【專利摘要】本發(fā)明請(qǐng)求保護(hù)淫羊藿苷元在制備治療貧血藥物中的用途，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。為了克服現(xiàn)有臨床貧血治療藥物效果不甚理想，藥物價(jià)格昂貴的技術(shù)不足，本發(fā)明提供一種以淫羊藿苷元為藥物活性成分的貧血治療藥物。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示，本發(fā)明中淫羊藿苷元對(duì)于再生障礙性貧血、炎癥性貧血、溶血性貧血、腎性貧血或者其組合均具有積極的治療作用。淫羊藿苷元用于貧血治療時(shí)具有作用機(jī)理明確，成份明確，療效確切，具有廣闊的醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。
【IPC分類】A61P13-12, A61P7-06, A61K31-352
【公開號(hào)】CN104688723
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310648709
【發(fā)明人】趙志全, 徐真真, 孫成宏, 牟麗麗
【申請(qǐng)人】魯南制藥集團(tuán)股份有限公司
【公開日】2015年6月10日
【申請(qǐng)日】2013年12月4日