一種硫酸頭孢喹肟油性混懸注射液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種硫酸頭孢喹肟油性混懸注射液及其制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢菌素類抗生素又名先鋒霉素類，是一類廣譜的抗微生物半合成抗生素，結(jié)構(gòu) 上都具有0-內(nèi)酰胺環(huán)，屬于0-內(nèi)酰胺類抗生素，與同屬于0-內(nèi)酰胺類的青霉素類相 比，具有毒性小，過敏反應(yīng)少，對(duì)酸和e-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性增強(qiáng)，不易水解的特點(diǎn)，因而臨 床應(yīng)用更廣泛。根據(jù)本類藥物發(fā)現(xiàn)時(shí)間的先后，將其分為一、二、三、四代頭孢菌素，第一代 頭孢菌素主要以頭孢噻吩、頭孢氨芐等為主，主要針對(duì)革蘭氏陽性菌，效果明顯，但對(duì)腎臟 有一定毒性，且抗菌譜較窄，目前臨床上很少再用；第二代頭孢菌素主要以頭孢孟多、頭孢 西丁為代表，腎毒性降低，抗菌譜擴(kuò)展，對(duì)部分革蘭氏陰性菌也有抵抗作用；第三代頭孢菌 素具有抗菌譜比二代更廣，穩(wěn)定性更強(qiáng)，毒性小等特點(diǎn)，按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為三小類：酰胺型 頭孢烯類、頭霉素類、氧頭素類。目前，獸藥市場(chǎng)上的主要產(chǎn)品仍是頭孢噻呋鈉、頭孢哌酮 等，對(duì)于大多數(shù)種類的動(dòng)物，耐受性良好，對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽性和陰性病原菌都敏感。
[0003] 頭孢喹肟是第一個(gè)動(dòng)物專用第四代頭孢菌素類抗生素，其抗菌譜更廣、抗菌活性 強(qiáng)，血漿消除半衰期長，無腎毒性，對(duì)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的MIC5(I、MIC9(I值比第三代降 低，優(yōu)于第二代頭抱一頭抱噻呋。
[0004] 硫酸頭孢喹肟作為第四代頭孢類藥物，具有以下特點(diǎn)：對(duì)細(xì)菌表面的結(jié)合靶蛋白 具有高度親和作用，高效率破壞蛋白，并抑制其合成，最終抑殺細(xì)菌；對(duì)于革蘭氏陰性菌，可 通過其外膜孔道迅速擴(kuò)散，進(jìn)入細(xì)胞液中，進(jìn)而發(fā)揮藥效；對(duì)e-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，不需要配 合專門的酶抑制劑就可以發(fā)揮很好的療效。但由于硫酸頭孢喹肟溶解性較差，且對(duì)水分要 求較為嚴(yán)格，因此，臨床上在注射使用時(shí)，一般將其制成混懸劑，經(jīng)皮下、乳房灌注或肌肉注 射治療動(dòng)物(牛、馬、豬等）的各種敏感菌感染性疾病，如奶牛乳房炎、多殺性巴氏桿菌或胸 膜肺炎放線桿菌引起的豬呼吸道疾病等。目前，現(xiàn)有技術(shù)也存在部分混懸注射液劑型，但 與油乳疫苗配伍，出現(xiàn)易析出、分層、分散性差、含量檢測(cè)不穩(wěn)定等不足，不能充分發(fā)揮其藥 效。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種硫酸頭孢喹肟油性混懸注射液，同時(shí)提供其制備方法 是本發(fā)明另一發(fā)明目的。
[0006] 基于上述目的，本發(fā)明采取以下技術(shù)方案： 一種硫酸頭孢喹肟油性混懸注射液，該100mL注射液包括以下各組分：硫酸頭孢喹肟 0. 1~10. 0g、抗氧化劑 0. 05~0. 5g、抑菌劑I. 0~3. 0g、乳化劑 0. 5~7. 0g、助懸劑 0. 1~5. 0g、觸 變劑〇. 1~1. 〇g，余量為注射用油。
[0007] 優(yōu)選的，所述IOOrnl注射液包括以下各組分：硫酸頭孢喹肟0. 5~5. 0g、抗氧化劑 0? 05~0? 3g、抑菌劑I.O~2.Og、乳化劑0? 5~4.Og、助懸劑0? 1~2.Og、觸變劑0? 1~0. 5g ，余量為注射用油。
[0008] 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述100mL注射液包括以下各組分：硫酸頭孢喹肟2. 5g、抗氧化 劑0.Ig、抑菌劑I. 〇g、乳化劑4. 0g、助懸劑I. 0g、觸變劑0. 3g，余量為注射用油。
[0009]所述抗氧化劑為維生素E或2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT)，所述抑菌劑為苯 甲醇。
[0010] 所述乳化劑選自吐溫-40和司盤-80，所述助懸劑選自氫化蓖麻油和硬脂酸鋁。
[0011] 所述觸變劑為甘油三松香酸酯。
[0012] 所述注射用油選自三乙酸甘油酯、10號(hào)白油、雙醋酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸乙酯 和注射用大豆油。
[0013] 硫酸頭孢喹肟油性混懸注射液的制備方法，該方法包括以下步驟： 1) 將助懸劑分散到一部分注射用油中，再依次加入抗氧化劑、抑菌劑，攪拌； 2) 將乳化劑加入到步驟1)所得溶液中，攪拌，得溶液體系； 3) 將硫酸頭孢喹肟加入到一部分注射用油中，研磨，得溶液體系； 4) 將步驟2)和步驟3)所得溶液體系混合，攪拌，注射用油定容至100mL; 5) 滅菌即得。
[0014]所述助懸劑為硬脂酸鋁、抗氧化劑為2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚時(shí)，先將硬脂酸 鋁分散到一部分注射用油中，加熱至120°C并保溫30min，使硬脂酸鋁充分溶解；然后冷卻 降溫至80°C，加入2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚，攪拌溶解后降至室溫。
[0015] 步驟3)中采用膠體磨研磨，膠體磨定子和轉(zhuǎn)子間隙調(diào)至15ym，研磨時(shí)間為 IOmin0
[0016] 用法用量：以頭孢喹S虧計(jì)，肌內(nèi)注射：一次量，豬2~3mg/kg，一日一次，連用3 日；1日齡雛雞，l/12mg/只，一周齡雛雞，l/6mg/只，可配合油乳疫苗注射。
[0017] 本發(fā)明乳化劑選用非離子型表面活性劑吐溫-40或司盤-80中的一種或兩種的混 合物，原因在于，首先，兩者在溶液中比較穩(wěn)定，不易受強(qiáng)電解質(zhì)、無機(jī)鹽類的影響，也不易 受酸堿性的影響，溶血作用較小，安全性高；其次，吐溫-40、司盤-80與注射用油體系相容 性好，HLB分別為15. 6、4. 3,可以根據(jù)注射用油體系的不同，將吐溫-40、司盤-80或兩者復(fù) 配，將HLB調(diào)至注射用油乳化需要的值，以利于注射液含量的檢測(cè)。
[0018] 本發(fā)明有益效果：1)本發(fā)明的注射液引入了觸變劑，觸變劑與篩選出的油相相容 性好，融入體系，使體系成為非牛頓流動(dòng)流體，具有觸變流動(dòng)的特性，甘油三松香酸酯在流 體體系中，可以形成體系的軟骨架，不僅使藥物搖勻后懸浮性好，而且在和油乳疫苗配伍 后，藥物不容易出現(xiàn)分層、析出等不穩(wěn)定特性，相容性好，可合針注射，減少了工作量的同 時(shí)，也保證注射的藥量和均勻度，安全性高、藥效確切，利于疾病的整體康復(fù)和大群畜禽保 ?。?2) 通針性好，有顯著的緩釋作用，延長藥物在血漿的釋放時(shí)間，幼齡畜禽早期使用本發(fā) 明所制得的注射液，可凈化體內(nèi)帶毒致病菌，減少后期用藥，減輕后期管理強(qiáng)度； 3) 具有治療由多殺性巴氏桿菌、H9亞型禽流感、新城疫或胸膜肺炎放線桿菌引起的畜 禽呼吸道病的作用，還可用于凈化雛雞沙門氏菌、大腸桿菌等細(xì)菌，防止亞臨床感染，提高 雛雞均勻度，減少養(yǎng)殖后期的用藥，節(jié)約養(yǎng)殖成本。
[0019] 4)本發(fā)明的注射液的制備方法，無需引入特殊工藝設(shè)備，制備過程藥物無損失和 破壞，所需時(shí)間短，生產(chǎn)效率高，生產(chǎn)過后設(shè)備易清洗、車間易清場(chǎng)，不會(huì)造成車間內(nèi)藥物殘 留。
【附圖說明】
[0020] 圖1為實(shí)施例1所制得的樣品照片； 圖2為不同注射液與雞新城疫、禽流感二聯(lián)滅活油乳苗混合后2h的樣品照片；其中： 1#為新城疫、禽流感二聯(lián)滅活油乳苗的照片，2#為實(shí)施例1的注射液與新城疫、禽流感二聯(lián) 滅活油乳苗混合后2h的照片，3#為某競(jìng)品混懸液與新城疫、禽流感二聯(lián)滅活油乳苗混合后 2h的照片。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 本發(fā)明通過具體實(shí)施例來進(jìn)一步進(jìn)行詳細(xì)闡述： 實(shí)施例1 一種硫酸頭孢喹肟油性混懸注射液，該100mL注射液包括以下各組分：硫酸頭孢喹肟 2.5g、BHTO.lg、苯甲醇l.Og、吐溫-40 3.0g、司盤-80LOg、硬脂酸鋁LOg、甘油三松 香酸酯〇. 3g、油酸乙酯60g，余量為注射用大豆油。
[0022] 其制備方法為： 1) 將硬脂酸鋁加入到油酸乙酯中，攪拌至分散均勻，將其加熱至120°C，此時(shí)溶液體系 澄清透明，維持30min后將溫度冷卻至80°C，加入BHT，熔融后，攪拌均勾，冷卻至室溫，加入 苯甲醇和甘油三松香酸酯，攪拌均勻形成混合溶液體系； 2) 將吐溫-40、司盤-80加入到步驟1)中所得混合溶液體系中，攪拌均勻，得體系A(chǔ); 3) 將硫酸頭孢喹肟加入一部分注射用大豆油中，將膠體磨定子和轉(zhuǎn)子間隙調(diào)至15ym， 研磨lOmin，得體系B; 4) 將體系A(chǔ)和B加入混合罐中，攪拌混合均勻，用注射用大豆油定容至100mL; 5) 鈷-60照射滅菌即得。
[0023] 實(shí)施例2 一種硫酸頭孢喹肟油性混懸注射液，該100mL注射液包括以下各組分：硫酸頭孢喹肟l〇g、維生素E0. 5g、苯甲醇3. 0g、吐溫-40 3. 0g、司盤-80 2. 0g、氫化蓖麻油5. 0g、甘油 三松香酸酯〇.lg、10號(hào)白油20g、油酸乙酯30g，余量為注射用大豆油。
[0024] 1)將10號(hào)白油和油酸乙酯混合均勻，氫化蓖麻油加入其中，攪拌均勻，再加入維 生素E油和苯甲醇，攪拌均勻，再加入甘油三松香酸酯，攪拌均勻形成溶液體系； 2) 將吐溫-40、司盤-80加入到步驟（a)所得物中，攪拌均勻，得體系A(chǔ); 3) 將硫酸頭孢喹肟加入到部分注射用大豆油中，將膠體磨定子和轉(zhuǎn)子間隙調(diào)至15ym， 研磨l〇min，得體系B; 4) 將體系A(chǔ)和B加入混合罐中，攪拌混合均勻，用注射用大豆油定容至IOOrnl; 5) 鈷-60照射滅菌即得。
[0025] 實(shí)施例3 一種硫酸頭孢喹肟油性混懸注射液，該100ml注射液包括以下各組分：硫酸頭孢喹肟 10.Og、BHT0. 5g、苯甲醇l.Og、吐溫-40 5.Og、司盤-80 1.0g、硬脂酸鋁2.Og、甘油三松 香酸酯I. 〇g、油酸乙酯20g、雙醋酯20g、10號(hào)白油10g，余量為注射用大豆油。
[0026] 其制備方法參照實(shí)施例1。
[0027] 實(shí)施例4 一種硫酸頭孢喹肟油性混懸注射液，該100mL注射液包括以下各組分：硫酸頭孢喹肟 0.1g、BHT0.05g、苯甲醇3.0g、吐溫-40 2.0g、司盤-80 2.0g、硬脂酸鋁LOg、甘油三松 香酸酯〇. 3g、三乙酸甘油酯30g、油酸乙酯20g、肉豆蔻酸異丙酯10g，余量為注射用大豆油。
[0028] 其制備方法參照實(shí)施例1。
[0029] 實(shí)施例5 一種硫酸頭孢喹肟油性混懸注射液，該100mL注射液包括以下各組分：硫酸頭孢喹肟 5.0g、BHT0.2g、苯甲醇2.0g、吐溫-40LOg、司盤-80 2.0g、硬脂酸鋁2.0g、甘油三松 香酸酯〇. 4g、10號(hào)白油20g、肉豆蔻酸異丙酯20g、油酸乙酯20g，余量為注射用大豆油。
[0030] 其制備方法參照實(shí)施例1。
[0031] 實(shí)施例6 一種硫酸頭孢喹肟油性混懸注射液，該100mL注射液包括以下各組分：硫酸頭孢喹肟 3. 0g、維生素E0. 2g、苯甲醇l.Og、吐溫-40 5. 0g、司盤-80 2. 0g、氫化蓖麻油4. 0g、甘 油三松香酸酯0. 2g、10號(hào)白油10g、油酸乙酯30g、肉豆蔻酸異丙酯20g，余量為注射用大豆 油。
[0032] 其制備方法參照實(shí)施例2。
[0033] 實(shí)施例7 一種硫酸頭孢喹肟油性混懸注射液，該100ml注射液包括以下各組分：硫酸頭孢喹肟 2. 5g、維生素E0.lg、苯甲醇l.Og、司盤-80 2. 0g、氫化蓖麻油5. 0g、甘油三松香酸醋 0. 2g、10號(hào)白油20g、雙醋酯30g、油酸乙酯30g，余量為注射用大豆油。
[0034] 其制備方法參照實(shí)施例2。
[0035] 實(shí)施例8 一種硫酸頭孢喹肟油性混懸