一種新型復(fù)方安眠控釋制劑的釋放方式及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種新型復(fù)方安眠控釋制劑的釋放方式、制 劑組成和該制劑的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 據(jù)世界衛(wèi)生組織對(duì)14個(gè)國(guó)家15個(gè)地區(qū)的25916名在基層醫(yī)療就診的病人進(jìn)行調(diào) 查，發(fā)現(xiàn)有27%的人有睡眠問(wèn)題。據(jù)報(bào)道，美國(guó)的失眠發(fā)生率高達(dá)32%至50%，英國(guó)為10%至 14%，日本為20%，法國(guó)為30%，中國(guó)也在30%以上。失眠的癥狀一般表現(xiàn)為入睡困難、睡眠表 淺、易醒、早醒等。
[0003] 早醒是睡眠的障礙的一種，表現(xiàn)為較自身睡眠規(guī)律的蘇醒時(shí)間提前醒來(lái)且不能再 入睡。一般比正常情況早2~3h或更長(zhǎng)時(shí)間。目前速釋的安眠藥往往釋放較快，無(wú)法治療 早醒癥狀。但如果服用具有緩釋作用的安眠藥物以延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，往往又會(huì)造成次日早晨 的藥物殘余效應(yīng)，影響正常工作、生活。為了給失眠患者提供一種優(yōu)質(zhì)、有效的治療方案，研 制一種新型復(fù)方安眠藥。其具有兩次釋放：第一次快速釋放活性成分，使患者能夠快速入 睡；第二次在服用幾小時(shí)后緩慢釋放，從而防止患者早醒。
[0004] 鎮(zhèn)靜安眠藥一共有三代，第一代鎮(zhèn)靜安眠藥包括了巴比妥類、水合氯醛、三溴合劑 和安泰樂(lè)等。巴比妥類是最早出現(xiàn)的鎮(zhèn)靜安眠藥，苯巴比妥價(jià)格比較低，臨床上主要用于鎮(zhèn) 靜和抗癲癇作用，因其即使短期服用，停藥后易形成依賴，不良反應(yīng)相比苯二氮罩類和其他 類較大，且苯巴比妥是肝酶誘導(dǎo)劑，和其他藥物合用會(huì)影響其代謝，臨床使用中大多已被苯 二氮罩類藥物所取代。第一代鎮(zhèn)靜安眠藥中，水合氯醛引起沒(méi)有太大的副作用，而被廣泛 用于臨床試驗(yàn)和快速催眠中，安泰樂(lè)適合自主神經(jīng)功能紊亂的患者。起中巴比妥類的苯巴 比妥可對(duì)他催眠藥進(jìn)行替代與遞減治療，多用治療于兒童睡行癥、睡驚癥和夢(mèng)魘等疾病，還 能用于拮抗麻黃素、苯丙胺、氨茶堿等藥物的中樞興奮不良反應(yīng)。
[0005] 第二代鎮(zhèn)靜安眠藥主要是指苯二氮罩類鎮(zhèn)靜催眠藥。苯二氮罩類鎮(zhèn)靜催眠藥是 臨床上最常用的一種鎮(zhèn)靜、催眠和抗焦慮藥。該類藥物中前期開(kāi)發(fā)的有甲喹酮、甲丙氨醋、 氯氮罩、地西泮、舒必利、三唑侖、咪達(dá)唑侖、氟西泮、硝西泮、艾司唑侖、阿普唑侖、勞拉西泮 等。該類藥物能迅速誘導(dǎo)患者入睡，減少夜間覺(jué)醒次數(shù)，延長(zhǎng)顧眠時(shí)間和提高睡眠質(zhì)量。治 療指數(shù)級(jí)高，且對(duì)內(nèi)臟毒性低，能夠安全使用。目前為止，該類藥物仍是治療失眠常用的藥 物。
[0006] 苯二氮罩類藥物各有特點(diǎn)。如三唑侖：吸收快，起效快，無(wú)蓄積，無(wú)后遺作用，是較 理想的催眠藥物；但缺點(diǎn)是半衰期短，用藥后易產(chǎn)生清晨失眠和白天焦慮。氟西泮：半衰期 較長(zhǎng)，很少發(fā)生清晨失眠與白天焦慮，但由于其主要代謝產(chǎn)物有活性，且活性代謝產(chǎn)物半衰 期長(zhǎng)達(dá)47~100h，故易蓄積。
[0007] 第三代鎮(zhèn)靜催眠藥物主要包括唑吡坦、扎來(lái)普隆、佐匹克隆。20世紀(jì)80年代后期， 人們開(kāi)發(fā)了唑吡坦類藥物。該類藥物能顯著縮短入睡時(shí)間，減少夜間覺(jué)醒次數(shù)，改善睡眠質(zhì) 量，同時(shí)也極少產(chǎn)生"宿醉"現(xiàn)象，不影響次日的生活工作。而且該類藥物無(wú)成癮性，使用較 為安全，受到廣大群眾的喜愛(ài)。這類較安全的催眠藥包括佐匹克隆(思?jí)暨€)、扎來(lái)普隆(恩 諾欣)、唑吡坦(思諾思）等。
[0008] 目前，國(guó)內(nèi)外緩控釋制劑的研宄已經(jīng)較為成熟，緩控釋制劑的優(yōu)勢(shì)在于能在較長(zhǎng) 時(shí)間內(nèi)維持體內(nèi)藥物有效濃度，降低藥品不良反應(yīng)，提高患者用藥的依從性，但是緩控釋制 劑較普通制劑也有不足之處，如釋藥緩慢、起效慢等。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外開(kāi)始研制一種具有兩 個(gè)不同釋放相的雙相釋藥系統(tǒng)（Biphasicdrugdeliverysystem)，也稱雙釋放制劑，以期 同時(shí)實(shí)現(xiàn)速釋和緩釋、雙相控釋、速釋和定時(shí)釋放的作用。
[0009] 雙相釋藥系統(tǒng)的特點(diǎn)：1、調(diào)節(jié)藥物的累積釋放度，發(fā)揮長(zhǎng)效作用；2、減少副作用、 減輕胃腸道刺激；3、提高生物利用度；4、多種成分協(xié)同作用。如2014年，中國(guó)藥科大學(xué)李娟 等發(fā)明了一種酒石酸唑吡坦口服脈沖控釋給藥系統(tǒng)（CN103976972A)。該系統(tǒng)及其組合物 包括：A、亞微米固體分散藥物；B、增溶體系含藥內(nèi)層片；C、脈沖控釋部分（由親水性隔離衣 層、疏水性控釋衣層和腸溶衣層組成)。該脈沖給藥系統(tǒng)在腸內(nèi)快速溶解和透過(guò)生物膜高效 轉(zhuǎn)運(yùn)，能形成脈沖血藥濃度峰，生物利用度提高，脈沖延釋時(shí)間為2~3h，主要用于治療中老 年性早醒疾病。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明提供一種新型復(fù)方安眠控釋制劑的釋放方式及其制備方法。目的在于填補(bǔ) 目前安眠藥治療效果的不足。該復(fù)方控釋片用于治療失眠，患者服用后能達(dá)到快速入睡和 防止早醒的雙重效果。
[0011] 本發(fā)明為一種新型復(fù)方安眠控釋制劑，含有兩種不同的藥物活性成分（Active PharmaceuticalIngredients，APIs)。其特征在于，兩種活性成分先后釋放。第一次釋放 APIi，15min釋放彡80%;第二次釋放API2,0~2h，釋放彡10%，5~6h釋放彡90%。
[0012] 本發(fā)明的新型控釋片，包括帶貫穿孔的內(nèi)層片、包在內(nèi)層片外的功能型包衣和含 藥外殼層。所述的內(nèi)層片包括活性藥物和緩釋材料，所述的功能型包衣包括包衣材料，所述 的外殼包括另一種活性藥物。復(fù)方控釋制劑其組成為： 先釋放部分：
后釋放部分：

【附圖說(shuō)明】
[0013] 圖1該復(fù)方安眠控釋制劑的結(jié)構(gòu)示意圖。
[0014] 圖2實(shí)施例1的體外溶出曲線(釋放度-時(shí)間）。
[0015] 圖3實(shí)施例2的體外溶出曲線(釋放度-時(shí)間)。
[0016] 圖4實(shí)施例3的體外溶出曲線(釋放度-時(shí)間)。
[0017] 圖5實(shí)施例4的體外溶出曲線(釋放度-時(shí)間)。
[0018] 圖6實(shí)施例5的體外溶出曲線(釋放度-時(shí)間)。
[0019] 圖7實(shí)施例6比格犬體內(nèi)的平均血藥濃度-時(shí)間曲線。
[0020] 圖8對(duì)比例1的體外溶出曲線(釋放度-時(shí)間）。
[0021] 圖9對(duì)比例1的體內(nèi)藥物代謝血藥濃度-時(shí)間曲線。
[0022] 圖10對(duì)比例2的體外溶出曲線(釋放度-時(shí)間)。
[0023] 圖11對(duì)比例3的體外溶出曲線(釋放度-時(shí)間)。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 本發(fā)明中的藥物溶出檢測(cè)方法：按照中國(guó)藥典2010版二部附錄XD釋放度測(cè)定 第一法(用于緩釋、控釋、遲釋制劑)，將藥片投入900mL0.1mol/L鹽酸溶液中，漿法，50 rpm/min，37°C，在規(guī)定取樣點(diǎn)吸取適量溶出液計(jì)算藥片累計(jì)釋放度，繪制溶出曲線。
[0025] 實(shí)施例1 本實(shí)施例的控釋片如圖1所示，包括內(nèi)層片和含藥外殼，內(nèi)層片為一個(gè)緩釋層的有孔 片。
[0026] 控釋片的成分和含量如下：按照1000片計(jì)，每片重450 mg。
[0027] 含藥外殼：
制備方法： 1、 將內(nèi)層片原輔料按照處方進(jìn)行稱量，充分混合后備用；選擇兩種型號(hào)的沖頭，I號(hào)沖 頭直徑小于II號(hào)； 2、 使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)，安裝沖頭I，調(diào)整壓片機(jī)填充深度和壓片力，壓制內(nèi)層片，片重 為每片150mg，內(nèi)層片硬度80N; 3、 使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)，安裝沖頭II，調(diào)整壓片機(jī)工藝參數(shù)，將壓制好的內(nèi)層片先放置 在沖模中央，填加混合好的包衣材料，壓制藥片，使內(nèi)層片的底面和側(cè)面全部被包衣材料覆 蓋，藥片總重450mg，硬度100N。
[0028] 檢測(cè)藥物溶出，溶出曲線見(jiàn)圖2。從圖2可以看出：控釋片有兩次釋放，分別為外 殼的一次速釋和內(nèi)層片的一次緩釋。第一次釋放的酒石酸唑吡坦，15min釋放彡90% ;第二 次釋放的酒石酸唑吡坦，〇~2h，釋放彡10%，5~6h釋放彡80%。
[0029] 實(shí)施例1中，控釋片由含酒石酸唑吡坦的內(nèi)層片和含酒石酸唑吡坦的外殼組成， 能達(dá)到兩次釋放的效果。且6個(gè)平行片劑之間重復(fù)性好，RSD值< 2%。實(shí)施例1中制備的藥 物模型適合于長(zhǎng)期止痛類和安眠類藥物，兩次釋放可以達(dá)到快速見(jiàn)效和持續(xù)效果的目的。
[0030] 實(shí)施例2 本實(shí)施例的控釋片如圖1所示，包括內(nèi)層片和含藥外殼，內(nèi)層片為一個(gè)緩釋層的有孔 片。
[0031] 控釋片的成分和含量如下：按照1000片計(jì)，每片重450mg。
[0032] 含藥外殼：
制備方法： 1、 將內(nèi)層片原輔料按照處方進(jìn)行稱量，充分混合后備用；選擇兩種型號(hào)的沖頭，I號(hào)沖 頭直徑小于II號(hào)； 2、 使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)，安裝沖頭I，調(diào)整壓片機(jī)填充深度和壓片力，壓制內(nèi)層片，片重 為每片150mg，內(nèi)層片硬度80N; 3、 使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)，安裝沖頭II，調(diào)整壓片機(jī)工藝參數(shù)，將壓制好的內(nèi)層片先放置 在沖模中央，填加混合好的包衣材料，壓制藥片，使內(nèi)層片的底面和側(cè)面全部被包衣材料覆 蓋，藥片總重450mg，硬度100N。
[0033] 檢測(cè)藥物溶出，溶出曲線見(jiàn)圖3。從圖3可以看出：控釋片有兩次釋放，分別為外 殼的一次速釋和內(nèi)層片的一次緩釋。第一次釋放的酒石酸唑吡坦，15min釋放彡80% ;第二 次釋放的酒石酸唑吡坦，〇~2h，釋放彡10%，5~6h釋放彡80%。
[0034] 實(shí)施例2中，控釋片由含酒石酸唑吡坦的內(nèi)層片和含酒石酸唑吡坦的外殼組成， 能達(dá)到兩次釋放的效果。實(shí)施例2中制備的藥物模型適合于長(zhǎng)期止痛類和安眠類藥物，兩 次釋放可以達(dá)到快速見(jiàn)效和持續(xù)效果的目的。
[0035] 實(shí)施例3 本實(shí)施例的控釋片如圖1所示，包括內(nèi)層片和含藥外殼，內(nèi)層片為一個(gè)緩釋層的有孔 片。
[0036] 控釋片的成分和含量如下：按照1000片計(jì)，每片重450mg。
[0037] 含藥外殼：
制備方法： 1、 將內(nèi)層片原輔料按照處方進(jìn)行稱量，充分混合后備用；選擇兩種型號(hào)的沖頭，I號(hào)沖 頭直徑小于II號(hào)； 2、 使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)，安裝沖頭I，調(diào)整壓片機(jī)填充深度和壓片力，壓制內(nèi)層片，片重 為每片150mg，內(nèi)層片硬度80N; 3、 使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)，安裝沖頭II，調(diào)整壓片機(jī)工藝參數(shù)，將壓制好的內(nèi)層片先放置 在沖模中央，填加混合好的包衣材料，壓制藥片，使內(nèi)層片的底面和側(cè)面全部被包衣材料覆 蓋，藥片總重450mg，硬度100N。