一種陰離子型環(huán)糊精與抗癌藥物包合物及制備方法
【專利說明】一種陰離子型環(huán)糊精與抗癌藥物包合物及制備方法 【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及環(huán)糊精衍生物包合物領(lǐng)域，特別是一種陰離子型環(huán)糊精與抗癌藥物包 合物及制備方法。 【【背景技術(shù)】】
[0002] 利用磺化環(huán)糊精進(jìn)行藥物增溶在國外已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了商業(yè)化過程，如輝瑞公司成功開 發(fā)了以磺丁基醚-β -環(huán)糊精作為包合材料的抗精神藥Ziprasi-done注射劑，且在美國、瑞 典上市。美國的Cy-Dex公司應(yīng)用磺丁基醚-β -環(huán)糊精成功開發(fā)了一種高級藥物輸送技 術(shù)，用來改善不可溶解和不穩(wěn)定的活性藥物成分的輸送。運(yùn)用該技術(shù)成功研制了抗真菌藥 物Vfend(伏立康挫）和抗精神病藥物Geodon (齊拉西酮）并已經(jīng)在部分地區(qū)上市銷售。
[0003] Zhang Ming-Qiang 在 2002 年以 6-perdeoxy-6-perbromine-γ -cyclodextrin 與 硫醇類羧酸為原料合成了一系列在環(huán)糊精6位磺化的環(huán)糊精衍生物，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過修飾后環(huán)糊 精空腔的深度有了一定程度的增加，磺化-γ -CD能夠很好的包結(jié)難溶于水的客體分子-羅 庫溴銨，取得了很好的增溶效果，廣泛應(yīng)用于神經(jīng)肌肉麻醉阻滯劑，作為神經(jīng)肌肉阻斷劑的 逆轉(zhuǎn)劑，以協(xié)助迅速恢復(fù)手術(shù)后的患者。Joannis Apostolakis 2007年以6-perdeoxy-6_p eriodine-β -cyclodextrin為原料合成了一系列環(huán)糊精衍生物，并研宄了這些衍生物對抗 癌藥物喜樹堿的包結(jié)常數(shù)，發(fā)現(xiàn)磺化和羧酸化的環(huán)糊精對喜樹堿的包結(jié)效果比較好。
[0004] 天然環(huán)糊精只能包結(jié)中性分子與陰離子，對陽離子包結(jié)能力比較弱。很多藥物分 子由于帶有銨根離子而難以被環(huán)糊精包結(jié)，在一定程度上限制了環(huán)糊精在藥物上的應(yīng)用。 相對天然環(huán)糊精，而經(jīng)過修飾后的陰離子環(huán)糊精對陽離子有更好的包結(jié)。選取幾種代表性 的的抗癌藥物分子，與合成的陰離子型環(huán)糊精形成包合物，并進(jìn)一步探宄藥物分子與主體 環(huán)糊精的鍵合行為，通過job曲線確定環(huán)糊精與客體分子的鍵合比，通過UV滴定等方法確 定主客體鍵合常數(shù)（Ks)，通過2D-R0ESY確定。 【
【發(fā)明內(nèi)容】
】
[0005] 本發(fā)明的目的是針對上述技術(shù)分析和存在問題，提供一種陰離子型環(huán)糊精與抗癌 藥物包合物及制備方法，由于陰離子環(huán)糊精與抗癌藥物的疏水相互作用以及電荷相互作 用，大大提高了環(huán)糊精與藥物分子的鍵合常數(shù)，適于放大合成和實(shí)際生產(chǎn)應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案：
[0007] -種陰離子型環(huán)糊精與抗癌藥物包合物，其構(gòu)筑單元以陰離子環(huán)糊精為主體， 以抗癌藥物為客體，通過主客體相互作用構(gòu)筑成包合物，所述陰離子環(huán)糊精為6-全脫 氧-6-全（2-羧基乙基）硫代-β-環(huán)糊精鈉鹽（Hl)、6-全脫氧-6-全羧基甲基硫代-β-環(huán) 糊精納鹽（Η2)、6_單脫氧_6_單（2_幾基乙基）硫代-β-環(huán)糊精納鹽（Η3)或6_單脫 氧-6-全羧基甲基硫代-β -環(huán)糊精鈉鹽（Η4)，抗癌藥物為伊利替康、拓?fù)涮婵祷虬⒚顾亍?br>[0008] -種所述陰離子型環(huán)糊精與抗癌藥物包合物的制備方法，步驟如下：
[0009] 1)利用6-全脫氧-6-全碘代-β -環(huán)糊精或單-(6-對甲苯磺?；?β -環(huán)糊精 與巰基羧酸通過取代反應(yīng)，合成陰離子型環(huán)糊精；
[0010] 2)將陰離子型環(huán)糊精與抗癌藥物完全溶解在甲醇與水體積比為1 :9的甲醇水 溶液中得到混合液，混合液中陰離子型環(huán)糊精、抗癌藥物與甲醇水溶液的用量比為1mmol : lmmol :4mL，將混合液室溫下攪拌48h后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上旋去甲醇和水，真空干燥后所得 固體即為包合物，制得的包和物的顏色分別為：拓?fù)涮婵蹬c陰離子型環(huán)糊精的包合物是黃 色固體，伊利替康與陰離子型環(huán)糊精的包合物是白色固體，鹽酸阿霉素與陰離子型環(huán)糊精 的包合物是紅色固體。
[0011] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：該方法制備的陰離子型環(huán)糊精與抗癌藥物包合物的鍵合常數(shù)遠(yuǎn) 大于天然環(huán)糊精與抗癌藥物包合物的鍵合常數(shù)，在生物制藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景；其 制備方法簡單，有利于放大合成和實(shí)際生產(chǎn)應(yīng)用。 【【附圖說明】】
[0012] 圖1為主體分子Hl與鹽酸拓?fù)涮婵底贤獾味▓D。
[0013] 圖2為主體分子Hl與鹽酸伊利替康紫外滴定圖。
[0014] 圖3為主體分子Hl與鹽酸阿霉素紫外滴定圖。
[0015] 圖4為主體分子H2與鹽酸拓?fù)涮婵底贤獾味▓D。
[0016] 圖5為主體分子H2與鹽酸伊利替康紫外滴定圖。
[0017] 圖6為主體分子H2與鹽酸阿霉素紫外滴定圖。
[0018] 圖7為主體分子H3與鹽酸拓?fù)涮婵底贤獾味▓D。
[0019] 圖8為主體分子H3與鹽酸伊利替康紫外滴定圖。
[0020] 圖9為主體分子H4與鹽酸拓?fù)涮婵底贤獾味▓D。
[0021] 圖10為主體分子H4與鹽酸伊利替康紫外滴定圖。
[0022] 圖11為主體分子Hl與鹽酸拓?fù)涮婵蛋衔镔|(zhì)譜圖。
[0023] 圖12為主體分子Hl與鹽酸伊利替康包合物質(zhì)譜圖。
[0024] 圖13為主體分子Hl與鹽酸阿霉素包合物質(zhì)譜圖。 【【具體實(shí)施方式】】
[0025] 實(shí)施例1 :
[0026] -種6-全脫氧-6-全（2-羧基乙基）硫代-β -環(huán)糊精鈉鹽（Hl)與拓?fù)涮婵蛋?合物的制備方法，步驟如下：
[0027] 1) 6-全脫氧-6-全（2-羧基乙基）硫代-β -環(huán)糊精鈉鹽（Hl)的合成
[0028] 參照發(fā)明專利6-巰基環(huán)糊精衍生物用于藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)肌肉麻醉的反轉(zhuǎn)試劑 中的合成方法（張明強(qiáng)，R.帕林，D.J.貝內(nèi)特，阿克佐諾貝爾公司，00816360. X)，合成 6_全脫氧-6-全（2-羧基乙基）硫代-β -環(huán)糊精鈉鹽（Hl):將488 μ L 3-巰基丙酸溶 于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，然后將492mg氫化鈉分三次加入到溶液中，加完后繼續(xù)攪拌 30min，向混合物中加入溶解在20mL N，N-二甲基甲酰胺中的1.216g 6-全脫氧-6-全碘 代-β -環(huán)糊精溶液，加完后70°C下反應(yīng)12h，冷卻至室溫后向溶液中加入3mLH20淬滅反應(yīng)， 濃縮反應(yīng)液；向溶液中加入乙醇，有沉淀析出，過濾收集沉淀，透析36h，濃縮透析液，凍干 得白色固體為所需產(chǎn)物。
[0029] 6-全脫氧-6-全（2-羧基乙基）硫代-β -環(huán)糊精鈉鹽（HI)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0030]
[0031] 2) 6-全脫氧-6-全（2-羧基乙基）硫代-β -環(huán)糊精鈉鹽（Hl)與抗癌藥物鹽酸拓 撲替康鍵合常數(shù)的測定：
[0032] 準(zhǔn)確稱取鹽酸拓?fù)涮婵礗. 83mg，溶于2mL蒸餾水，制得2mol/L鹽酸拓?fù)涮婵邓?液；準(zhǔn)確移取150 μ L 2mol/L鹽酸拓?fù)涮婵邓芤?，加入?850 μ L水中，制得I X 10_4鹽酸 拓?fù)涮婵邓芤?；?zhǔn)確稱取Hl 7. 62mg，，加入500 μ L蒸餾水，制得8mmol Hl水溶液；通過 紫外滴定的方法測得拓?fù)涮婵蹬cHl的鍵合常數(shù)為（4. 4±0. 038) X IO5M'
[0033] 3) 6-全脫氧-6-全（2-羧基乙基）硫代-β -環(huán)糊精鈉鹽（Hl)與抗癌藥物鹽酸拓 撲替康包合物的制備
[0034] 將6-全脫氧-6-全（2-羧基乙基）硫代-β -環(huán)糊精鈉鹽（Hl)與鹽酸拓?fù)涮婵低?全溶解在甲醇與水體積比為1 :9的甲醇水溶液中得到混合液，混合液中陰離子型環(huán)糊精、 抗癌藥物與甲醇水溶液的用量比為lmmol :4mL，室溫下將混合液攪拌48h，過濾除去 不溶物，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上旋去甲醇和水，真空干燥所得黃色固體即為目標(biāo)物。
[0035] 圖1為主體分子Hl與鹽酸拓?fù)涮婵底贤獾味▓D，圖中表明：Hl與鹽酸拓?fù)涮婵垫I 合常數(shù)達(dá)到了 IO5數(shù)量級，Hl對鹽酸拓?fù)涮婵档逆I合能力很強(qiáng)。
[0036] 圖11為主體分子Hl與鹽酸拓?fù)涮婵蛋衔镔|(zhì)譜圖，圖中表明：Hl與鹽酸拓?fù)涮?康在溶液中形成了包合物。
[0037] 實(shí)施例2 :
[0038] 一種6-全脫氧-6-全（2-羧基乙基）硫代-β -環(huán)糊精鈉鹽（Hl)與伊利替康包 合物的制備方法，步驟如下：
[0039] 1) 6-全脫氧-6-全（2-羧基乙基）硫代-β -環(huán)糊精鈉鹽（Hl)的合成方法與實(shí)施 例1相同。
[0040] 2) Hl與抗癌藥物鹽酸伊利替康鍵合常數(shù)的測定
[0041] 準(zhǔn)確稱取鹽酸伊利替康2. 50mg，溶于2mL蒸餾水，制得2mol/L鹽酸伊利替康水溶 液；準(zhǔn)確移取75 μ L2mol/L鹽酸伊利替康水溶液，加入到2925 μ L水中，制得5X 10_5m〇l/L 鹽酸伊利替康水溶液；準(zhǔn)確稱取Hl 7. 62mg，加入500 μ L蒸餾水，制得8mmol Hl水溶液；通 過紫外滴定的方法測得鹽酸伊利替康與Hl的鍵合常數(shù)為（3. 4±0. 45) X