一種具有高溶解速度的糖-鐵復(fù)合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及一種具有高溶解速度的糖-鐵復(fù)合物及其制備方法
【背景技術(shù)】
[0002]鐵是人體必須的微量元素，由于攝入不足、利用受限或其他原因引起的鐵缺乏相當(dāng)普遍，缺鐵性貧血是當(dāng)今世界上分布最廣的營養(yǎng)缺乏病。鐵糖-鐵復(fù)合物是目前廣泛應(yīng)用的抗缺鐵性貧血的補(bǔ)鐵劑，特別是應(yīng)用于腎臟疾病血液透析所導(dǎo)致的缺鐵性貧血，具有快速高效、定位準(zhǔn)確、危險(xiǎn)性低的優(yōu)點(diǎn)。
[0003]專利W02007/081744對糖-鐵復(fù)合物，如羧基麥芽糖鐵的制備方法和相關(guān)藥學(xué)和化學(xué)特性進(jìn)行了闡述，并沒有涉及其溶解特性，如溶解速度。
[0004]但事實(shí)上，糖-鐵復(fù)合物的水溶解速度特性對于其制劑的生產(chǎn)放大相當(dāng)重要。在注射液生產(chǎn)過程中，溶解速度慢的原料藥，不僅料液配制時(shí)間會被拉長；而且部分原料藥可能在配料罐底部團(tuán)聚，從而更難溶解，而很難獲得均一的料液；此外，沒有溶解的原料藥還會堵塞除菌濾膜，造成過濾困難。為解決以上問題，必須對糖-鐵復(fù)合物的溶解速度進(jìn)行研究，開發(fā)出溶解速度更快的原料藥，從而解決這類產(chǎn)品注射液生產(chǎn)放大的上述問題。
[0005]Filtterer, S 在其論文〈〈Nanoparticular Iron Complex Drugs for ParenteralAdministrat1n-Physicochemical Characterizat1n, B1logical Distribut1n andPharmacological Safety))對這類化合物，如羧基麥芽糖鐵的溶解速度的其中一個(gè)方面的影響因素進(jìn)行了分析，指出其溶解速度主要影響因素是其比表面積。比表面積越大，相應(yīng)地其溶解速度就越大。
[0006]而且，實(shí)際應(yīng)用中，增加比表面積的有效方式是增加物料的粉碎強(qiáng)度，做成更細(xì)的糖-鐵復(fù)合物粉體。這無疑會加大粉體粉碎的難度和能量投入，增加生產(chǎn)成本。更重要的是，經(jīng)我們研究發(fā)現(xiàn)，將粉體粉碎其比表面積增加到一定程度，糖-鐵復(fù)合物的分子量將發(fā)生劇烈變化，這可能與粉碎過程中的機(jī)械碰撞產(chǎn)熱，以及機(jī)械能量轉(zhuǎn)移作用于糖-鐵復(fù)合物分子，造成其分子結(jié)構(gòu)變化有關(guān)。
[0007]應(yīng)該認(rèn)識到:糖-鐵復(fù)合物的溶解速度除了于上述物理因素有關(guān)外，復(fù)合物本身的性質(zhì)其實(shí)更加關(guān)鍵。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，提供一種具有高溶解速度的糖-鐵復(fù)合物。
[0009]本發(fā)明的另一目的是提供其制備方法。
[0010]本發(fā)明驚奇地發(fā)現(xiàn)，糖-鐵復(fù)合物的pH (相關(guān)定義參見糖-鐵復(fù)合物pH測定方法)是影響其溶解速度的主要因素。研究發(fā)現(xiàn):控制糖-鐵復(fù)合物的PH在合適范圍內(nèi)，可以保證其完全溶解時(shí)間不大于30min，具有這個(gè)溶解速度的糖-鐵復(fù)合物，在注射液生產(chǎn)放大中具有顯著的優(yōu)勢。具體地說，控制其PH不大于5，糖-鐵復(fù)合物具有優(yōu)越的溶解速度；但是糖-鐵復(fù)合物的PH太低時(shí)，配制的溶液中氫離子濃度較高，可能會影響到以上所述糖-鐵結(jié)合鍵強(qiáng)度，從而會引起糖-鐵復(fù)合物的分子量變化。
[0011]本發(fā)明基于以上發(fā)現(xiàn)而完成。
[0012]—種具有高溶解速度的糖-鐵復(fù)合物，為氫氧化鐵和糖復(fù)合形成的大分子化合物，溶解完全時(shí)間不大于30min ;且所述的糖-鐵復(fù)合物的(I)重均分子量為110，OOODa?230，OOODa ；⑵糖含量25 %?50 % ； (3)鐵含量24 %?32 % ；⑷pH2?5。
[0013]其中上述的糖-鐵復(fù)合物，糖優(yōu)選羧基麥芽糊精、低聚麥芽糖、麥芽糖、鹿糖、葡萄糖的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選的糖為羧基麥芽糊精。
[0014]所述的糖-鐵復(fù)合物，優(yōu)選具有適當(dāng)?shù)谋缺砻娣e:0.2?2m2/g。
[0015]—種優(yōu)選的高溶解速度的糖-鐵復(fù)合物，為氫氧化鐵和糖復(fù)合物形成的大分子化合物，其溶解時(shí)間不大于30min，且(I)重均分子量為110，OOODa?230，OOODa ； (2)糖含量為25%?50% ; (3)鐵含量為24%?32% (4)pH2?5 ; (5)比表面積0.2?2m2/g。
[0016]—種更優(yōu)選地具有高溶解速度的糖-鐵復(fù)合物，溶解完全時(shí)間不大于15min，且
(I)重均分子量為110，OOODa?230，OOODa ； (2)糖含量為25%?50%; (3)鐵含量24%?32% ； (4)pH2 ?4 ; (5)比表面積 0.2 ?2m2/g。
[0017]本文還提供了一種用于制備此類糖-鐵復(fù)合物的方法，其制備方法包括以下幾個(gè)步驟:將糖與水溶性鐵鹽或氫氧化鐵在水溶液中混合；向得到的水溶液中加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至6.5?12 ;加熱得到的溶液至45°C?130°C，直至所述溶液變成黑色或深棕色膠體溶液，以將氫氧化鐵膠體與糖絡(luò)合得到糖-鐵復(fù)合物；糖-鐵復(fù)合物溶液用鹽酸調(diào)節(jié)料液pH至2?4，經(jīng)醇析純化得到相應(yīng)的糖-鐵復(fù)合物，再經(jīng)常規(guī)的干燥方法得到固體；干燥后的固體經(jīng)流化床氣流粉碎機(jī)粉碎得到符合要求的糖-鐵復(fù)合物的粉末。
[0018]上述制備方法中所述的糖為羧基麥芽糊精、低聚麥芽糖、麥芽糖、蔗糖或葡萄糖的一種或多種；水溶性鐵鹽為氯化鐵；其中糖與鐵的投料重量比為1:1至2:1。
[0019]上述步驟方法中的純化步驟，其中醇析溶劑為乙醇或甲醇，醇析溶劑的使用量為所得料液中水量的0.4?1.0倍(重量比)。以上步驟中所述的粉碎方法，采用流化床氣流粉碎機(jī)，其特征在于氣流粉碎的氣體壓力為0.6?0.8Mpa，分級輪的頻率為10?35Hz。
[0020]本發(fā)明所述的高溶解速度指溶解完全時(shí)間不大于30min。
[0021]有益效果:
[0022]本發(fā)明通過研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)糖-鐵復(fù)合物的糖含量、鐵含量、比表面積、pH控制在一定范圍時(shí)，制備出的糖-鐵復(fù)合物原料藥具有溶解速度快的特點(diǎn)，并且在制劑生產(chǎn)過程中可以有效避免溶解過程中部分原料藥在配料罐底部團(tuán)聚、料液堵塞濾膜、料液堵塞注射器等技術(shù)難點(diǎn)。
[0023]按照上述制備方法制備的糖-鐵復(fù)合物，用于注射劑生產(chǎn)中，糖-鐵復(fù)合物具有溶解速度快等特點(diǎn)，并且在生產(chǎn)制劑過程中可有效避免溶解過程中部分原料藥在配料罐底部團(tuán)聚、料液堵塞濾膜等技術(shù)難點(diǎn)。
具體實(shí)施例
[0024]實(shí)施例1
[0025]羧基麥芽糊精1.88kg，氯化鐵5.43kg，純化水5.67kg，反應(yīng)釜中混合，控溫20-25°C，攪拌3h ;溶液用20% NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH至6.5，調(diào)堿過后的水溶液55°C繼續(xù)加熱5h，得到氫氧化鐵和多糖形成的黑色膠體溶液；膠體溶液用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至1.30，加入10.37kg乙醇得到糖-鐵復(fù)合物，干燥得到固體粉末；干燥后的固體用氣流粉碎機(jī)粉碎，粉碎壓力為0.7-0.75Mpa，粉碎輪的頻率為20Hz。
[0026]粉碎后產(chǎn)品質(zhì)量檢查結(jié)果如下:鐵含量:31.9 %，糖含量30.1 %，重均分子量:281256，pHl.49，比表面積:1.00，溶解時(shí)間8.0min0可見pH小于2，溶解速度更高，但分子量會超過權(quán)利要求1中的分子量范圍上限，故選擇PH下限為2。
[0027]實(shí)施例2
[0028]羧基麥芽糊精2.06kg，氯化鐵5.43kg，純化水5.67kg，反應(yīng)釜中混合，控溫20-25°C，攪拌3h ;溶液用20% NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH至6.6 ;調(diào)堿過后的水溶液55°C繼續(xù)加熱5h，得到氫氧化鐵和多糖形成的黑色膠體溶液；膠體溶液用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至2.0，加入9.68kg乙醇得到糖-鐵復(fù)合物，干燥得到固體粉末；干燥后的固體用氣流粉碎機(jī)粉碎，粉碎壓力為0.6-0.65Mpa，粉碎輪的頻率為11Hz。
[0029]粉碎后產(chǎn)品質(zhì)量檢查結(jié)果如下:鐵含量:30.1 %，糖含量32.5%，重均分子量:118023，ρΗ2.01，比表面積:0.18m2/g，溶解時(shí)間 9.3min。
[0030]實(shí)施例3
[0031 ] 羧基麥芽糊精2.06kg，氯化鐵5.43kg，純化水5.67kg，反應(yīng)釜中混合，控溫20-25°C，攪拌3h ;溶液用20% NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH至6.8 ;調(diào)堿過后的水溶液55°C繼續(xù)加熱5h，得到氫氧化鐵和多糖形成的黑色膠體溶液；膠體溶液用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至2.1，加入13.56kg乙醇得到糖-鐵復(fù)合物，干燥得到固體粉末；干燥后的固體用氣流粉