通過玻璃體內(nèi)和前房內(nèi)途徑用于治療眼內(nèi)壓和眼部疾病的α-2腎上腺素能激動(dòng)劑的制作方法
【專利說明】通過玻璃體內(nèi)和前房內(nèi)途徑用于治療眼內(nèi)壓和眼部疾病的a-2腎上腺素能激動(dòng)劑 陽OOU 相關(guān)申請案
[0002]本申請要求2013年3月14日提交的美國臨時(shí)專利申請序列第61/785,757號的 權(quán)益，其公開內(nèi)容據(jù)此通過引用整體并入本文。
[000引發(fā)明背景
[0004] 本發(fā)明設(shè)及降低有需要的患者的眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括通過直接注射到眼 睛背部施用治療有效量的包含a-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的組合物。
[00化]相關(guān)領(lǐng)域概述
[0006] a-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑在調(diào)節(jié)房水形成和促進(jìn)房水流量中起著關(guān)鍵作用； 因此，運(yùn)些化合物降低青光眼患者的眼內(nèi)壓。青光眼是一種可對視神經(jīng)造成損害并可造成 視力減退的病狀，其通常由眼內(nèi)壓力增大引起。僅兩種a-2腎上腺素能藥物是降低眼內(nèi)壓 的處方藥?；衔铮?-漠-哇喔嘟-6-基）-咪挫燒-2-亞基-胺，一般稱為酒石酸漠莫尼 定化rimonidinetartrate)，W商品名ALPHAGAN'麼P銷售（得自Allergan,Inc.)，目 前是青光眼患者長期治療的處方藥。雖然酒石酸漠莫尼定對降低高眼內(nèi)壓有效，但它僅被 批準(zhǔn)W有效地管理青光眼患者眼內(nèi)壓的每天3次的給藥方案使用?？紤]到年老的青光眼患 者人群，每天3次的給藥頻率遠(yuǎn)不是最佳選擇，并且可能會(huì)導(dǎo)致較差的患者依從性。
[0007] 另一種a-2腎上腺素能藥物是化合物2, 6-二氯-N-咪挫燒-2-亞基-苯-1，4-二 胺，其一般稱為鹽酸安普尼定（apraclonidinehy化ochloride)，W商品名IOPIDINE銷 售（得自Alcon化armaceuticals)。鹽酸安普尼定僅被批準(zhǔn)用于短期控制或預(yù)防在氣激光 小梁成形術(shù)、氣激光虹膜切開術(shù)或NchYAG后囊膜切開術(shù)之后患者出現(xiàn)的手術(shù)后眼內(nèi)壓升 高。已知鹽酸安普尼定會(huì)產(chǎn)生副作用，如嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。
[0008] 漠莫尼定、安普尼定和是屬于2-咪挫燒亞基氨基a-2激動(dòng)劑結(jié)構(gòu)類型的兩種化 合物。
[0010] 正如所述，運(yùn)些化合物可暫時(shí)降低眼內(nèi)壓。先前的藥物動(dòng)力學(xué)研究（Acheampong 等人值rugMet油olismandDisposition, 1995,第 23卷，第7 期，第 708-712 頁）和Qiein 等人（化rr.EyeRes. 19909(11) :1051-9)中的公布數(shù)據(jù)）表明漠莫尼定和安普尼定在局部 給藥后容易穿過角膜和鞏膜，并且從房水中迅速清除。
[0011] 右美托咪定（dexmedetomidine)，（巧4-[1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-3H-咪挫， 被用作貓和犬的鎮(zhèn)靜劑或止痛劑。 發(fā)明概要
[0012] 我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在每天給藥少于3次，例如每天一次或每天兩次時(shí)，化合物 4-漠-N-咪挫燒-2-亞基-I-H-苯并咪挫-5-胺出乎意料地降低眼內(nèi)壓持續(xù)較長的一段 時(shí)間并且足W管理眼內(nèi)壓?；衔?-漠-N-咪挫燒-2-亞基-I-H-苯并咪挫-5-胺也為 2-咪挫燒亞基氨基衍生物，其令人驚訝地具有根據(jù)文獻(xiàn)或其結(jié)構(gòu)無法預(yù)見的持續(xù)時(shí)間長久 的作用。 陽01引 4-漠-N-咪挫燒-2-亞基-I-H-苯并咪挫-5-胺的結(jié)構(gòu)如下：
[0015] 化合物4-漠-N-咪挫燒-2-亞基-I-H-苯并咪挫-5-胺可W根據(jù)美國專利第 6, 495, 583B1號的公開內(nèi)容制備，該專利據(jù)此通過引用整體并入本文。Acheampong等人已 在Xenobiotica, 2007年2月，第37 (2)卷，第205-220頁中證明，在施用口服劑量的酒石酸 漠莫尼定后在大鼠的尿中發(fā)現(xiàn)微量的運(yùn)種化合物。
[0016] 令人驚訝地，盡管與漠莫尼定和安普尼定具有高度的結(jié)構(gòu)相似性，但是與漠莫尼 定不同，本發(fā)明的2-咪挫燒亞基氨基a-2激動(dòng)劑使持續(xù)的藥物水平得W長時(shí)間維持。 然而，藥物動(dòng)力學(xué)分析表明，與漠莫尼定不同，在單次劑量施用后本發(fā)明的2-咪挫燒亞 基氨基a-2激動(dòng)劑在房水中的水平容易維持持續(xù)較長的一段時(shí)間，為至少八（8)小時(shí)。 Acheampong等人值rugMet油olismandDisposition,第 23 卷，第 7 期，第 708-712 頁） 公布的數(shù)據(jù)顯示：與本發(fā)明化合物不同，增加漠莫尼定的量不能改善它在房水中的半衰期 并且導(dǎo)致全身暴露增加。藥物動(dòng)力學(xué)分析還證明本發(fā)明的a-2激動(dòng)劑在全身循環(huán)中具有 不可檢測的水平，運(yùn)表明所述2-咪挫燒亞基氨基a-2激動(dòng)劑具有較小的全身副作用。
[0017] 本發(fā)明提供了通過施用4-漠-N-咪挫燒-2-亞基-I-H-苯并咪挫-5-胺或其藥 學(xué)上可接受的鹽來降低青光眼的眼內(nèi)壓的方法。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"包括化合物4-漠-N-咪挫燒-2-亞 基-I-H-苯并咪挫-5-胺能夠形成的有治療活性、無毒性的堿或酸式鹽形式。
[0019]W作為堿的游離形式存在的4-漠-N-咪挫燒-2-亞基-I-H-苯并咪挫-5-胺 的酸加成鹽形式可W通過用諸如W下的合適的酸對游離堿進(jìn)行處理而獲得：無機(jī)酸， 如鹽酸、氨漠酸、硫酸、憐酸、硝酸等；或有機(jī)酸，如乙酸、徑基乙酸、丙酸、乳酸、丙酬 酸、丙二酸、富馬酸、馬來酸、草酸、酒石酸、班巧酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、較酸、 撲酸、巧樣酸、甲基橫酸、乙燒橫酸、苯橫酸、甲酸等（Han化ookof化armaceutical Salts,P.HeinrichStahl&CamilleG.Wermuth(編車茸),VerlagHelveticaChemica Acta-Zilrich,2002, 329-；34f5)。
[0020] 4-漠-N-咪挫燒-2-亞基-I-H-苯并咪挫-5-胺及其藥學(xué)上可接受的鹽在降低眼 內(nèi)壓方面具有延長的a-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑活性，并且可W通過不同途徑施用，所述 不同途徑包括但不限于局部滴眼劑、直接注射、施加在眼睛后部或可進(jìn)一步增加長久的作 用持續(xù)時(shí)間的制劑如緩釋丸、混懸劑、凝膠劑，或持續(xù)遞送裝置如本領(lǐng)域已知的任何合適的 藥物遞送系統(tǒng)值DS)。 W21] 雖然優(yōu)選局部施用，但運(yùn)種化合物也可W用在如美國公布的專利申請 20050244463中描述的眼內(nèi)植入物中，該專利申請據(jù)此W引用方式并入本文。此類生物相容 性眼內(nèi)植入物包括4-漠-N-咪挫燒-2-亞基-I-H-苯并咪挫-5-胺，W及與4-漠-N-咪 挫燒-2-亞基-I-H-苯并咪挫-5-胺相關(guān)、W利于其釋放到眼睛中延長的一段時(shí)間的聚合 物。
[0022] 附圖簡述
[0023] 圖1當(dāng)W等摩爾濃度進(jìn)行前房內(nèi)注射時(shí)，與漠莫尼定和右美托咪定相比， 4-漠-N-咪挫燒-2-亞基-I-H-苯并咪挫-5-胺在降低荷蘭黑帶兔的IOP方面更有效。
[0024] 圖2當(dāng)W等摩爾濃度進(jìn)行玻璃體內(nèi)注射時(shí)，與漠莫尼定和右美托咪定相比， 4-漠-N-咪挫燒-2-亞基-I-H-苯并咪挫-5-胺在降低荷蘭黑帶兔的IOP方面更有效。 陽0對發(fā)明詳述
[00%] 在本發(fā)明的一方面，提供了降低有需要的患者的眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括向 所述患者的受累眼施用作為單次劑量的治療有效量的藥物組合物、基本上由其組成或者 由其組成，所述藥物組合物包含治療有效量的4-漠-N-咪挫燒-2-亞基-I-H-苯并咪 挫-5-胺或其鹽、基本上由其組成或者由其組成，其中從施用時(shí)間起，受累眼維持低于基線 眼內(nèi)壓的眼內(nèi)壓至少八（8)小時(shí)，優(yōu)選至少十（10)小時(shí)，更優(yōu)選至少十二（12)小時(shí)。
[0027] 如本文所用的術(shù)語"基線"是指對未經(jīng)治療的眼測得的眼內(nèi)壓。
[0028] 在本發(fā)明的另一方面，提供了用a -2腎上腺素能激動(dòng)劑治療具有高眼內(nèi)壓的患 者W降低眼內(nèi)壓的方法，其中所述改善包括降低高眼內(nèi)壓持續(xù)較長的一段時(shí)間，至少八（8) 小時(shí)，優(yōu)選至少十（10)小時(shí)，更優(yōu)選至少十二（12)小時(shí)，基本上由其組成或者由其組成，所 述方法通過向所述患者的受累眼施用單次劑量的組合物進(jìn)行，該組合物包含治療有效量的 4-漠-N-咪挫燒-2-亞基-I-H-苯并咪挫-5-胺、基本上由其組成或者由其組成。
[0029] 在本發(fā)明的又一方面，提供了降低有需要的患者的眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括 每日一次或兩次，優(yōu)選每日一次地向所述患者的受累眼施用治療有效量的包含4-漠-N-咪 挫燒-2-亞基-I-H-苯并咪挫-5-胺的組合物，其中受累眼維持低于基線眼內(nèi)壓的眼內(nèi)壓 一整天。
[0030] 在本發(fā)明的一個(gè)方法中，繼施用之后，所述眼內(nèi)壓降低至少八做小時(shí)。
[0031] 在本發(fā)明的優(yōu)選方法中，繼施用之后，所述眼內(nèi)壓降低至少十（10)小時(shí)。
[0032] 在本發(fā)明的更優(yōu)選方法中，繼施用之后，所述眼內(nèi)壓降低至少十二（12)小時(shí)。
[0033] 在根據(jù)本發(fā)明的方法中，作為單次劑量用于降低眼內(nèi)壓至少八做小時(shí)，優(yōu)選至 少十（10)小時(shí)，更優(yōu)選至少十二（12)小時(shí)的組合物可W包含在藥學(xué)上可接受的媒介物中 的0.Ol重量％至5重量％，優(yōu)選0.Ol重量％至2重量％，更優(yōu)選0. 05重量％至2重量％ 的4-漠-N-咪挫燒-2-亞基-I-H-苯并咪挫-5-胺。所述組合物優(yōu)選配制成適合于局部 施用的滴眼劑。
[0034] 在本發(fā)明的又一方面，提供了一種降低眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括通過直接注 射到眼睛背部向患者的受累眼施用治療有效量的包含4-漠-5-(2-咪挫嘟2-基氨基）苯 并咪挫或其鹽的藥物組合物，其中所述受累眼具有低于所述基線眼內(nèi)壓的眼內(nèi)壓。
[0035] 在本發(fā)明的優(yōu)選方法中，所述眼內(nèi)壓繼通過直接注射到眼睛背部施用之后降低至 少六（6)小時(shí)。
[0036] 在本發(fā)明的又一方面，提供了一種降低眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括通過直接注 射到眼睛背部施用包含0.0 l重量％至5重量％的4-漠-5-(2-咪挫嘟-2-基氨基）苯并 咪挫或其鹽的藥物組合物。
[0037] 在本發(fā)明的又一方面，提供了一種降低眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括通過直接注 射到眼睛背部施用包含0. 15重量％至1重量％的4-漠-5-(2-咪挫嘟-2-基氨基）苯并 咪挫或其鹽的藥物組合物。
[0038] 在本發(fā)明的又一方面，提供了一種降低眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括通過直接注 射到眼睛背部施用包含0.0 OOl重量％至0.0 Ol重量％的4-漠-5-(2-咪挫嘟-2-基氨基） 苯并咪挫或其鹽的藥物組合物。
[0039] 在本發(fā)明的又一方面，提供了一種降低眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括通過直接注 射到眼睛背部施用包含4-漠-5-(2-咪挫嘟-2-基氨基）苯并咪挫或其鹽和0.0 Ol重量％ 至1重量％的防腐劑的藥物組合物。
[0040] 在本發(fā)明的又一方面