一種pH敏感型載鹽酸阿霉素銀納米簇水凝膠及其用圖
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及納米簇水凝膠技術(shù)領域，尤其是涉及一種對pH敏感的載藥型水凝膠 及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿霉素（DOX)是一種蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，可抑制RNA和DNA的合成，抗瘤譜較廣， 對于乳腺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、肺癌等多種癌癥都有一定治療效果。鹽酸阿霉素為其鹽制 劑，橙紅色疏松狀塊狀物或粉末，易溶于水。阿霉素的毒副作用如，心臟毒性、抑制骨髓造血 功能、腎臟毒性等，抑制了阿霉素的進一步應用。為了保證阿霉素的治療效果，減少毒副作 用，眾多研究集中于研制阿霉素制劑，包括脂質(zhì)體，磁性毫微粒及微球，聚合膠束和凝膠緩 釋劑。
[0003] 水凝膠是一種三維立體的親水性聚合物，它既有液體的運動性和流動性，又具有 固體的形穩(wěn)性。水凝膠含有大量水分，對人體不會產(chǎn)生不良免疫反應，具有很好的生物相 容性，因而在干細胞和抗癌藥物輸送，細胞治療，組織工程等生物醫(yī)學領域有很好的應用。 可注射的水凝膠可以方便地植入人體，不會引起注射部位炎癥反應。水凝膠分為PH響應 型，溫度敏感性，觸變型等。pH響應型是藥物載體系統(tǒng)最常使用的一個不同組織和細胞的 pH值不同，例如，腫瘤細胞pHe 6. 5,血液pH 7. 4,核內(nèi)體和溶酶體的pH值甚至更低（約 5. 0-5. 5)。載藥水凝膠通過（EPR)效應積聚在腫瘤部位，響應于pHe值（pHe 6. 5)，從而實 現(xiàn)藥物緩慢釋放。Chang J.C.等人阿霉素連接于聚磷腈主鏈上，通過局部注射，有效抑制小 鼠體內(nèi)癌癥細胞。Zentner G.M.等人應用ReGel包裹紫杉醇，注射到小鼠瘤內(nèi)，有效地提高 了腫瘤抑制率。
[0004]目前阿霉素制劑合成過程中，往往加入各種有機試劑，如交聯(lián)劑，還原劑及保護 劑，這些試劑可能會增加新的毒副反應。同時由于工藝復雜、生產(chǎn)條件苛刻等因素，導致阿 霉素制劑包封率不高，且易泄露，進而限制了阿霉素制劑在臨床上的應用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本申請人提供了一種pH敏感型載鹽酸阿霉素銀 納米簇水凝膠及其用途。本發(fā)明選用銀納米簇水凝膠作為載體，包裹鹽酸阿霉素，原位注射 到腫瘤部位，響應于腫瘤部位pH，從而實現(xiàn)藥物緩慢釋放，提高腫瘤抑制率，減少心臟毒性。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0007] -種pH敏感型載鹽酸阿霉素銀納米簇水凝膠，其制備方法包括以下步驟：
[0008] (1)配制AgNO3溶液，置于微波反應器攪拌加熱并逐滴加入半胱氨酸溶液，反應制 得銀納米簇分散液；
[0009] (2)將檸檬酸溶液添加到銀納米簇分散液中，置于小型搖床上，采用紫外光照射， 待溶液透明，加入NaHOV^液調(diào)節(jié)pH后，高速離心，加入鹽酸阿霉素粉末，置于高壓反應釜 中，通入氮氣，調(diào)節(jié)釜內(nèi)壓力與溫度，反應得到紅色澄清膠狀物，即為PH敏感型載鹽酸阿霉 素水凝膠。
[0010] 步驟⑴中AgNO3溶液濃度為0. 01-0. 04mol/L，半胱氨酸溶液濃度為 0.05-0. lmol/L，兩者體積之比為0. 1-1:1，微波反應器的功率為100-200W，攪拌速度為 300-1000r/min，反應時間為 0? 5-1. 5h。
[0011] 步驟（2)中銀納米簇分散液體積為5-50mL，檸檬酸溶液濃度為0. 01-0. lmol/L，體 積為0. 5-10mL，NaHCO3溶液濃度為0. 05-0. 5mol/L，體積為0. l-5mL，鹽酸阿霉素粉末質(zhì)量 為 0? 2-lOmg。
[0012] 步驟（2)中小型搖床振蕩速度2. 5-50r/min，紫外光波長為200-300nm，紫外光 照射強度為15-40W，照射時間為1-2h，高速離心速度為6000-11000r/min，離心時間為 5-30min〇
[0013] 步驟（2)中高壓反應釜的釜內(nèi)溫度為20-50°C，釜內(nèi)壓力為8-20MPa，反應時間為 10-30min〇
[0014] 步驟（2)所得pH敏感型載鹽酸阿霉素銀納米簇水凝膠在72h內(nèi)，在pH 5. 8PB中， 鹽酸阿霉素累積釋放量為80-99%，在pH 7. 4PB中，鹽酸阿霉素累積釋放量為50-59%，在 pH 8. OPB中，鹽酸阿霉素累積釋放量為40-45%。
[0015] 所述的pH敏感型載鹽酸阿霉素銀納米簇水凝膠的用途，用于治療淋巴肉瘤、網(wǎng)狀 細胞肉瘤、肺癌、乳腺癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤、卵巢癌、睪丸腫瘤、膀胱癌、前列腺癌、甲狀腺 癌、神經(jīng)母細胞癌、食管癌、胃癌、肝癌、宮頸癌及頭頸癌。
[0016] 本發(fā)明有益的技術(shù)效果在于：
[0017] 載藥型銀納米簇水凝膠合成過程中避免加入有機交聯(lián)劑及還原劑，對人體無毒副 作用。載藥水凝膠的藥物釋放速度隨組織PH值的升高而降低，具有腫瘤靶向性，減少藥物 對正常組織的毒性?？稍蛔⑸涞侥[瘤部位，操作方便。具有良好的緩釋功能，能維持藥物 有效作用濃度，提高腫瘤抑制率，并能降低阿霉素心臟毒性。
【附圖說明】
[0018] 圖1為本發(fā)明實施例1制得的pH敏感型載鹽酸阿霉素銀納米簇水凝膠實物圖；
[0019] 圖2為本發(fā)明測試例IpH敏感型載鹽酸阿霉素銀納米簇水凝膠紫外掃描示意圖；
[0020] 圖3為本發(fā)明測試例2pH敏感型載鹽酸阿霉素銀納米簇水凝膠體外釋放曲線示意 圖。
【具體實施方式】
[0021] 下面結(jié)合實施例和檢測例，對本發(fā)明進行具體描述。
[0022] 實施例1
[0023] (1)配制0? Olmol/L AgNO3溶液，取5mL置于微波反應器，攪拌速度為300r/min， 加熱功率為100W，并逐滴加入10mL，0. 05mol/L半胱氨酸溶液，反應0. 5h制得銀納米簇分散 液。
[0024] (2)將0. 5mL濃度為0. 01m〇l/L檸檬酸溶液添加到5mL銀納米簇分散液中，置于 小型搖床上，振蕩速度2. 5r/min，采用200nm紫外光照射，照射功率為15W，照射時間為lh。 待溶液透明，加入0. 5mL濃度為0. 05mol/L似11(1)3溶液調(diào)節(jié)pH為4后，6000r/min高速離 心，離心時間為5min，加入0. 2mg鹽酸阿霉素粉末，置于高壓反應釜中，通入氮氣，調(diào)節(jié)釜內(nèi) 溫度為20°C，釜內(nèi)壓力為8MPa，反應10min得到紅色澄清膠狀物，即為pH敏感型載鹽酸阿 霉素水凝膠。
[0025] 水凝膠產(chǎn)品的圖片如圖1所示。從圖中可以看到，水凝膠在倒置狀態(tài)下依然保持 團聚狀態(tài)，不會滴下來。
[0026] 實施例2
[0027] (1)配制0? 01mol/L AgNO3溶液，取5mL置于微波反應器，攪拌速度為500r/min，加 熱功率為150W，并逐滴加入15mL，0. 05mol/L半胱氨酸溶液，反應Ih制得銀納米簇分散液。
[0028] (2)將ImL濃度為0. 05mol/L檸檬酸溶液添加到IOmL銀納米簇分散液中，置于小 型搖床上，振蕩速度25r/min，采用200nm紫外光照射，照射功率為15W，照射時間為I. 5h。 待溶液透明，加入2mL濃度為0. 05mol/L似11(1)3溶液調(diào)節(jié)pH為5后，8000r/min高速離心， 離心時間為lOmin，加入Img鹽酸阿霉素粉末，置于高壓反應釜中，通入氮氣，調(diào)節(jié)釜內(nèi)溫度 為20°C，釜內(nèi)壓力為lOMPa，反應20min得到紅色澄清膠狀物，即為pH敏感型載鹽酸阿霉素 水凝膠。
[0029] 實施例3
[0030] (1)配制0? 02mol/L AgNO3溶液，取5mL置于微波反應器，攪拌速度為1000r/min， 加熱功率為200W，并逐滴加入50mL，0.0 lmol/L半胱氨酸溶液，反應I. 5h制得銀納米簇分散 液。
[0031 ] (2)將2mL濃度為0. lmol/L檸檬酸溶液