沙喹那韋或其甲磺酸鹽的環(huán)糊精包合物制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物制劑領(lǐng)域技術(shù)，特別是沙喹那韋或其甲磺酸鹽的環(huán)糊精包合 物制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 沙喹那韋（Saquhlavir)是FDA批準(zhǔn)上市的第一個(gè)治療艾滋?。℉IV)的蛋白酶抑 制劑，對(duì)HIV-I和HIV-2蛋白酶有強(qiáng)大的抑制作用，對(duì)急慢性感染細(xì)胞都有抗病毒活性。它 具有低毒，高效、高選擇性的特點(diǎn)，是目前國內(nèi)獲準(zhǔn)生產(chǎn)的九種抗艾滋病藥物之一，銷售情 況良好，與其它抗HIV藥物配合使用，可以顯著降低患者體內(nèi)的病毒數(shù)量，亦可降低與艾滋 病有關(guān)的感染幾率。但是沙喹那韋在水中不溶，臨床使用甲磺酸沙喹那韋制成口服劑型，但 通常情況下其生物利用度僅為4%。兩大主要影響因素：一是水溶性差，嚴(yán)重影響了它的溶 出及吸收；二是廣泛的首過效應(yīng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是為了解決上述現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供一種可以提高沙喹那韋或 其甲磺酸鹽的水溶性，提高生物利用度，增加患者的順應(yīng)性的沙喹那韋或其甲磺酸鹽的環(huán) 糊精包合物制備方法。
[0004] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所設(shè)計(jì)的沙喹那韋或其甲磺酸鹽的環(huán)糊精包合物制備 方法，包括以下步驟：
[0005] 步驟A、分別對(duì)沙喹那韋或其甲磺酸鹽以及環(huán)糊精按配比份稱重，其中沙喹那 韋與環(huán)糊精的分子摩爾比為0.2:1-0. 8:1，甲磺酸沙喹那韋與環(huán)糊精的分子摩爾比為 0.6:1-1:1 ；
[0006] 步驟B、將環(huán)糊精溶于蒸餾水中形成環(huán)糊精飽和溶液，所述環(huán)糊精飽和溶液的濃度 為30°C時(shí)的飽和濃度0? 02mol/L;
[0007] 步驟C、將沙喹那韋或其甲磺酸鹽加入到環(huán)糊精飽和溶液中進(jìn)行包合反應(yīng)，制得混 懸溶液；
[0008] 步驟D、將上述混懸溶液置于容器中，覆蓋保鮮膜后，采用水浴超聲法，其中超聲時(shí) 間為1小時(shí)-4小時(shí)，超聲功率為200W;
[0009] 步驟E、待超聲完畢后自然冷卻，過濾得到澄清溶液，冷凍干燥后即得沙喹那韋或 其甲磺酸鹽的環(huán)糊精包合物。
[0010] 所述包合反應(yīng)中的包合溶劑是蒸餾水。所述包合反應(yīng)的溫度為25°C~60°C。
[0011] 為了更好地對(duì)沙喹那韋或其甲磺酸鹽進(jìn)行包合，所述環(huán)糊精為(6-環(huán)糊精。其中 0-環(huán)糊精是一種天然的環(huán)狀低聚糖化合物，具有優(yōu)良的水溶性，且分子中心具有能包合 藥物的疏水性空腔，能增加藥物的溶解度和溶出速率，提高藥物的穩(wěn)定性，減少藥物的刺激 性，改善不良?xì)馕都巴貙捤幬飫┬偷?，在藥劑學(xué)領(lǐng)域中受到極大的重視和廣泛應(yīng)用。
[0012] 本發(fā)明得到的沙喹那韋或其甲磺酸鹽的環(huán)糊精包合物制備方法，其采用超聲法制 備沙喹那韋或其甲磺酸鹽的環(huán)糊精包合物，顯著增加了沙喹那韋或其甲磺酸鹽的水溶性； 同時(shí)超聲法工藝簡單，條件溫和、制備周期短、載藥量高、避免了有機(jī)溶劑的使用。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說明。
[0014] 實(shí)施例1 :包合反應(yīng)時(shí)間對(duì)_環(huán)糊精與沙喹那韋包合的影響
[0015] 本實(shí)施例提供的一種沙喹那韋/P_環(huán)糊精包合物的制備方法，包括以下步驟：
[0016] 步驟A、分別對(duì)沙喹那韋與P-環(huán)糊精按配比份稱重，其中沙喹那韋與環(huán)糊精的分 子摩爾比為0. 5:1，即沙喹那韋為0. 65g，P-環(huán)糊精為2. 3g;
[0017] 步驟B、將2. 3g|3 -環(huán)糊精溶于IOOmL蒸餾水中，配置成0? 02mol/L的P-環(huán)糊精 飽和溶液；
[0018] 步驟C、將沙喹那韋加入到P-環(huán)糊精飽和溶液中進(jìn)行包合反應(yīng)，制得混懸溶液；
[0019] 步驟D、將上述混懸溶液置于容器中，覆蓋保鮮膜后，采用水浴超聲法，其中超聲功 率為200W，超聲時(shí)間分別為0. 5小時(shí)、1小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)；
[0020] 步驟E、待超聲完畢后自然冷卻，過濾得到澄清溶液，冷凍干燥后即得沙喹那韋/ 0-環(huán)糊精包合物。
[0021 ] 本實(shí)施例得到的沙喹那韋包合物，通過高效液相法來測(cè)定沙喹那韋的含量，并通 過紫外光譜來確定采用在300nm的波長處檢測(cè)沙喹那韋濃度為宜，具體為精確稱取沙喹那 韋/P-環(huán)糊精包合物10mg，用IOOmL水溶解，在300nm的波長下用HPLC法測(cè)定吸收度。根 據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算沙喹那韋的濃度。沙喹那韋的重量與稱取量之比，即為質(zhì)量百分比。凍干 后測(cè)定沙喹那韋包合物中沙喹那韋的質(zhì)量百分在6. 1% -9. 2%之間，其中超聲1小時(shí)的產(chǎn) 物藥物含量最高，為9. 2%。
[0022] 另外，根據(jù)文獻(xiàn)，游離沙喹那韋在水中不溶，本實(shí)施例得到的沙喹那韋包合物，在 水中的溶解度顯著增大。具體操作是取過量沙喹那韋/(6-環(huán)糊精包合物，置于IOmL容量 瓶內(nèi)，加蒸餾水配成過飽和溶液，于25°C或37°C水浴中振蕩過夜，取上清液過濾（0. 45ym 微孔濾膜濾過），取ImL濾液于IOmL容量瓶內(nèi)，以40%甲醇為溶劑，定容，搖勻，于300nm處 測(cè)其吸收度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線求出沙喹那韋的含量。測(cè)得沙喹那韋/0 _環(huán)糊精包合物的溶解 度是 3. 6mg/mL(25°C)以及 5. 2mg/mL(37°C)。
[0023] 本實(shí)施例中通過不同包合反應(yīng)時(shí)間內(nèi)獲得的沙喹那韋包合物來測(cè)定其質(zhì)量百分 比以及包合率，其中包合率=包合物的藥物含量*包合物重量/藥物投料量*100%。具體 數(shù)據(jù)見表1。
[0024] 表1實(shí)施例1的實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0025]

[0026] 實(shí)施例2:包合反應(yīng)時(shí)間對(duì)f3 -環(huán)糊精與甲磺酸沙喹那韋包合的影響
[0027] 本實(shí)施例提供的一種甲磺酸沙喹那韋/(6-環(huán)糊精包合物的制備方法，包括以下 步驟：
[0028] 步驟A、分別對(duì)甲磺酸沙喹那韋與P_環(huán)糊精按配比份稱重，其中甲磺酸沙喹那韋 與環(huán)糊精的分子摩爾比為1: 1，即甲磺酸沙喹那韋為I. 5g，P-環(huán)糊精為2. 3g;
[0029] 步驟B、將2. 3gP-環(huán)糊精溶于IOOmL蒸餾水中，配置成0? 02mol/L的P-環(huán)糊精 飽和溶液；
[0030] 步驟C、將甲磺酸沙喹那韋加入到P-環(huán)糊精飽和溶液中進(jìn)行包合反應(yīng)，制得混懸 溶液；
[0031] 步驟D、將上述混懸溶液置于容器中，覆蓋保鮮膜后，采用水浴超聲法，其中超聲功 率為200W，超聲時(shí)間分別為0. 5小時(shí)、1小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)；
[0032] 步驟E、待超聲完畢后自然冷卻，過濾得到澄清溶液，冷凍干燥后即得甲磺酸沙喹 那韋/(6-環(huán)糊精包合物。
[0033] 本實(shí)施例得到的甲磺酸沙喹那韋包合物，通過高效液相法來測(cè)定甲磺酸沙喹那韋 的含量，并通過紫外光譜來確定采用在300nm的波長處檢測(cè)甲磺酸沙喹那韋濃度為宜，具 體為精確稱取甲磺酸沙喹那韋/P-環(huán)糊精包合物l〇mg，用IOOmL水溶解，在300nm的波 長下用HPLC法測(cè)定吸收度。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算甲磺酸沙喹那韋的濃度。甲磺酸沙喹那韋 的重量與稱取量之比，即為質(zhì)量百分比。凍干后測(cè)定甲磺酸沙喹那韋包合物中甲磺酸沙喹 那韋的質(zhì)量百分可達(dá)到在18.4% -29. 4%之間，其中超聲2小時(shí)的產(chǎn)物藥物含量最高，為 29. 4% 〇
[0034] 另外，根據(jù)文獻(xiàn)，甲磺酸沙喹那韋在常溫條件下的溶解度是2. 2mg/mL。本實(shí)施例 得到的甲磺酸沙喹那韋包合物，在水中的溶解度顯著增大。具體操作是取過量甲磺酸沙喹 那韋/(6-環(huán)糊精包合物，置于IOmL容量瓶內(nèi)，加蒸餾水配成過飽和溶液，于25°C或37°C 水浴中振蕩過夜，取上清液過濾（〇. 45ym微孔濾膜濾過），取ImL濾液于IOmL容量瓶內(nèi)， 以40%甲醇為溶劑，定容，搖勻，于300nm處測(cè)其吸收度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線求出甲磺酸沙喹那 韋的含量。測(cè)得的甲磺酸沙喹那韋/(6-環(huán)糊精包合物的溶解度是21.5mg/mL(25°C)以及 35. 9mg/mL(37〇C) 〇
[0035] 本實(shí)施例中通過不同包合反應(yīng)時(shí)間內(nèi)獲得的甲磺酸沙喹那韋包合物來測(cè)定其質(zhì) 量百分比以及包合率，其中包合率=包合物的藥物含量*包合物重量/藥物投料量*100%。 具體數(shù)據(jù)見表2。
[0036] 表2實(shí)施例2的實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0037]

[0038] 通過實(shí)施例1與實(shí)施例2的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知，超聲1小時(shí)，P-環(huán)糊精對(duì)沙喹那韋的 包合量最多；超聲2小時(shí)，(6-環(huán)糊精對(duì)甲磺酸沙喹那韋的包合量最多，此時(shí)包合率也最高。 繼續(xù)超聲，藥物的含量都有下降的趨勢(shì)。沙喹那韋和甲磺酸沙喹那韋的分子量較大，較難被 環(huán)糊精包合，需較長的超聲時(shí)間，在起始階段，隨著超聲時(shí)間的增長，包合率逐漸升高。當(dāng)超 聲時(shí)間過長，包合率開始逐漸下降，可能是包合物結(jié)構(gòu)在長時(shí)間的超聲下可被破壞。因此， 沙喹那韋的包合時(shí)間可以選擇1-3小時(shí)，甲磺酸沙喹那韋的包