用于治療腹瀉的產(chǎn)品和方法【專利說明】用于治療腹瀉的產(chǎn)品和方法[0001]相關(guān)申請的交叉引用[0002]本申請要求2013年3月14日提交的、標(biāo)題為"用于治療腹瀉的產(chǎn)品和方法"的美國臨時申請?zhí)朜o.61/782,608的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容通過引用在此并入，與本申請不一致之處除外。[0003]背景[0004]腹瀉是一種常見狀況，其特征為排便頻率或流動性增加。腹瀉可引起脫水和電解質(zhì)紊亂，可能需要住院治療，以補充丟失的體液和電解質(zhì)，直至癥狀消失。持續(xù)的、未得到控制的腹瀉能夠引起如嚴(yán)重營養(yǎng)不良、電解質(zhì)失衡和脫水，其可能最終會導(dǎo)致死亡。急性腹瀉通常使用流體和電解質(zhì)置換、飲食改變以及止瀉劑或抗微生物劑治療。急性腹瀉的并發(fā)癥可能導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病，特別是在高危人群中，例如潛在的免疫抑制或高齡患者。慢性腹瀉患者也需要止瀉治療。用于慢性腹瀉的常規(guī)經(jīng)驗療法包括：糞便改善劑（如車前草和纖維）、抗膽堿藥、阿片制劑、抗生素和益生菌。[0005]慢性腹瀉可能是慢性疾病的癥狀，如腸易激綜合征（IBS)。據(jù)估計慢性腹瀉在美國的發(fā)病率是約5%。估計僅IBS就影響美國總?cè)丝诘?5-20%，并占據(jù)所有胃腸病醫(yī)療費用的至少30%。在很多情況下，慢性腹瀉的病因是未知的，診斷仍不明確并且經(jīng)驗治療是不成功的。因此，對在接受治療以除去導(dǎo)致腹瀉的原因的患者中，或者在導(dǎo)致腹瀉的原因未知的患者中，有效阻止或極大減少排便和體液喪失的止瀉劑存在持續(xù)的需求。[0006]H1和H2受體拮抗劑是兩類抗組胺藥。H1受體拮抗劑用于多種疾病的對癥治療，包括過敏性鼻結(jié)膜炎、在蕁麻疹患者中緩解瘙癢和在慢性哮喘患者中使用。將新型的H1受體拮抗劑如西替利嗪稱為第二代H1受體拮抗劑，其對于外周H1受體與第一代H1受體拮抗劑相比具有更高的選擇性，其能夠拮抗中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的H1受體以及膽堿能受體。這種選擇性在顯著降低藥物不良反應(yīng)（如鎮(zhèn)靜）發(fā)生的同時，仍能夠有效緩解過敏性疾病。[0007]H2受體拮抗劑主要用于治療酸反流，或胃食道反流疾病的癥狀。H2受體拮抗劑減少胃酸的產(chǎn)生。通常將腹瀉列為是H2受體拮抗劑的主要副作用。[0008]已對將第一代H1受體拮抗劑苯海拉明與H2受體拮抗劑西咪替丁或雷尼替丁合用治療急性過敏反應(yīng)進(jìn)行了研究。在第一項研究中（Rungeetal."Histamineantagonistsinthetreatmentofacuteallergicreactions〃AnnEmergMed(Man1992)21:237-242)，通過單次靜脈內(nèi)施用給予患者300mg西咪替丁和安慰劑、50mg苯海拉明和安慰劑或者苯海拉明加西咪替丁溶液；發(fā)現(xiàn)該治療對于急性蕁麻疹有效。在第二項石開究中(Linetal.''ImprovedoutcomesinpatientswithacuteallergicsyndromeswhoaretreatedwithcombinedHIandH2antagonists^AnnEmergMed(Nov.2000)36:462-468)，通過單次胃腸外施用給予患者50mg苯海拉明和生理鹽水或50mg苯海拉明和50mg雷尼替丁溶液；發(fā)現(xiàn)該治療對于急性過敏癥狀有效。[0009]概述[0010]在第一個方面，本發(fā)明涉及一種在患者中治療腹瀉的方法，所述方法包括向所述患者施用H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑。優(yōu)選地，所述H1受體拮抗劑包括西替利嗪和所述H2受體詰抗劑包括法莫替丁。[0011]在第二個方面，本發(fā)明涉及一種在患者中治療腹瀉的方法，所述方法包括向所述患者使用H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑。優(yōu)選地，所述H2受體拮抗劑不是雷尼替丁。[0012]在第三個方面，本發(fā)明涉及一種在患者中治療腹瀉的方法，所述方法包括向所述患者施用H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑。[0013]在第四個方面，本發(fā)明涉及一種在患者中治療腹瀉的方法，所述方法包括向所述患者施用H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑。優(yōu)選地，所述患者不具有肥大細(xì)胞性小腸結(jié)腸炎。[0014]在第五個方面，本發(fā)明涉及一種用于治療腹瀉的藥物組合物，所述藥物組合物包括H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑。優(yōu)選地，所述H2受體拮抗劑不是雷尼替丁，和所述藥物組合物是口服劑型。[0015]在第六個方面，本發(fā)明涉及一種用于治療腹瀉的藥物組合物，所述藥物組合物包括H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑。優(yōu)選地，所述H1受體拮抗劑不是苯海拉明。[0016]在第七個方面，本發(fā)明涉及一種用于在患者中治療腹瀉的藥物組合物，所述藥物組合物包括H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑。優(yōu)選地，所述患者不具有肥大細(xì)胞性小腸結(jié)腸炎。[0017]在第八個方面，本發(fā)明涉及H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑用于制備治療患有腹瀉的患者的藥物的用途。[0018]定義[0019]術(shù)語"腹瀉"指糞便的流動性或頻率增加。[0020]術(shù)語"急性腹瀉"指發(fā)生至多4周的持續(xù)腹瀉。[0021]術(shù)語"慢性腹瀉"指超過4周的持續(xù)腹瀉。[0022]術(shù)語"單位劑型"指單一的、預(yù)先測定的劑量，并且包括片劑、丸劑、膠囊、包、混懸劑、透皮貼片和直腸栓劑。[0023]附圖簡述[0024]圖1顯示了IBS-D研究治療組的參與者和應(yīng)答情況。[0025]詳細(xì)描述[0026]本發(fā)明利用了向患者施用H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑結(jié)果導(dǎo)致腹瀉顯著減輕或停止的發(fā)現(xiàn)。申請人發(fā)現(xiàn)將H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑聯(lián)合給予腹瀉患者結(jié)果產(chǎn)生85-90%的陽性應(yīng)答者（參見實施例7和表1)。將陽性應(yīng)答者定義為每日排便次數(shù)減少50%或更多或者糞便形式由液體變成固體。未報告不良反應(yīng)或事件。對照組給予纖維(Metamucyl?)和抗膽堿藥（Bentyl?);在對照組中陽性應(yīng)答者小于25%。[0027]在一項此前的研究中（Jakate,etal.，"MastocyticEnterocolitis:IncreasedmucosalmastcelIsinchronicintractablediarrhea"ArchPatholLabMed(2006)130:362-367)，向肥大細(xì)胞增加（每個高倍視野下的肥大細(xì)胞數(shù)大于20)并因此被作者鑒定為具有"肥大細(xì)胞性小腸結(jié)腸炎"的33名患者施用為期2周的方案：鹽酸西替利嗪（H1受體拮抗劑）每日10mg和鹽酸雷尼替丁（H2受體拮抗劑）300mg每日兩次。在這33名患者的8名患者中，連續(xù)4至6周每日4次給予第三種藥物200mg/10mL色甘酸鈉（肥大細(xì)胞介質(zhì)釋放抑制劑）。針對癥狀的緩解、改善或持續(xù)情況對患者進(jìn)行隨訪。未給予不具有肥大細(xì)胞性小腸結(jié)腸炎的患者這些藥物。經(jīng)隨訪，33名研究患者中的22名（67%)顯示出腹瀉停止或腹瀉顯著減少（定義為排便頻率降低大于或等于50%或者糞便粘稠度改善大于或等于50%)。然而，由于在研究中未使用對照，并且由于在一些患者中使用了第三種藥物，因而不可能針對選定患者確定治療的有效性。安慰劑的作用導(dǎo)致至多約11名患者出現(xiàn)陽性結(jié)果和第三種藥物導(dǎo)致至多8名患者出現(xiàn)陽性結(jié)果。未提供隨訪的時間范圍。而且，未描述統(tǒng)計學(xué)分析或進(jìn)一步的研究。[0028]本發(fā)明包括通過聯(lián)合施用H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑治療腹瀉。本發(fā)明還包括包含H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑的單位劑型、多劑量劑型和試劑盒。優(yōu)選地，所述H1受體拮抗劑包括西替利嗪和所述H2受體拮抗劑包括法莫替丁。[0029]腹瀉可以是急性的或慢性的。還可以將腹瀉進(jìn)一步分類為：[0030]分泌性腹瀉：當(dāng)腸管不能完全吸收來自腸腔內(nèi)容物中的水和電解質(zhì)吸收受損時發(fā)生的腹瀉，通常由細(xì)菌毒素、手術(shù)導(dǎo)致腸吸收面積減少、顯微鏡結(jié)腸炎和腸腔促分泌素如緩瀉劑和膽汁酸引起。[0031]滲透性腹瀉：攝入非電解質(zhì)導(dǎo)致腸吸收障礙引起的腹瀉。[0032]炎性腹瀉：其特征是在糞便中存在血和膿和可能出現(xiàn)糞便鈣衛(wèi)蛋白水平升高，以及在腸組織活檢中顯示出由例如克隆氏病和潰瘍性結(jié)腸炎導(dǎo)致的炎癥的腹瀉。[0033]IBS-腹瀉型（"IBS-D"）：伴有腹痛的慢性腹瀉。患有IBS的患者必須在診斷之前已經(jīng)開始出現(xiàn)6個月的癥狀，并且在過去的3個月中每個月至少有3天出現(xiàn)復(fù)發(fā)性腹痛或不適并且伴有下述中的兩種或多種：排便改善；伴有排便頻率改變的發(fā)作；伴有糞便形式改變的發(fā)作。一旦診斷為IBS，可以根據(jù)患者的主要癥狀對其進(jìn)行進(jìn)一步分類：腹瀉（IBS-D)、或便秘（IBS-C)或者混合型（IBS-Μ)。[0034]功能性腹瀉：在不符合IBS標(biāo)準(zhǔn)并且也不能確定是由其他原因?qū)е碌幕颊咧械穆愿篂a。也可以將這種類型的腹瀉稱為慢性特發(fā)性腹瀉。[0035]吸收不良性腹瀉：由腸病如腹腔疾?。ㄈ槊訛a）和賈第鞭毛蟲病引起的腹瀉，其特征為氣體過量、脂肪瀉和/或體重減輕。[0036]藥物誘導(dǎo)的腹瀉：由針對無關(guān)疾病狀態(tài)的藥物或治療導(dǎo)致的腹瀉，如化療、放療、抗生素治療、抗?jié)冎委熀筒菟幹委?。[0037]食物不耐受性腹瀉：與膳食攝入相關(guān)的腹瀉，如乳糖、糖替代物或其他食物。[0038]特別常見的是與IBS相關(guān)的腹瀉，這是一種慢性腹瀉，也稱為IBS-腹瀉型或簡稱為"IBS-D"。一些研究者宣稱已鑒定得到了IBS-D的亞型肥大細(xì)胞性小腸結(jié)腸炎，可以將其定義為每個高倍視野下具有大于20個肥大細(xì)胞的患者，其基于使用X400的原始放大倍率（放大倍率X40的物鏡和放大倍率X10的目鏡）檢測來自腸粘膜隨機部分的至少2個獨立的組織活檢碎片的平均10個高倍視野（Jakate,etal.，〃MastocyticEnterocolitis:Increasedmucosalmastcellsinchronicintractablediarrhea〃ArchPatholLabMed(2006)130:362-367)。在本發(fā)明的一個方面，所述患者不具有肥大細(xì)胞性小腸結(jié)腸炎。[0039]H1受體拮抗劑阻斷H1組胺受體；第一代H1受體拮抗劑阻斷中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中的組胺受體以及膽堿能受體，而第二代H1受體拮抗劑選擇性地針對外周神經(jīng)系統(tǒng)中的H1組胺受體。第一代H1受體拮抗劑包括溴苯那敏、撲爾敏、右旋溴苯那敏、右撲爾敏、非尼拉敏、曲普利啶、卡比沙明、氯馬斯汀、苯海拉明、美吡拉敏、異丙嗪、羥嗪、阿扎他定、賽庚啶和苯茚胺。第二代H1受體拮抗劑包括酮替芬、盧帕他定、咪唑斯汀、阿伐斯汀、依巴斯汀、比拉斯汀、貝他斯汀、特非那定、奎非那定、氮卓斯汀、西替利嗪、左西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和氯雷他定。優(yōu)選地，所述H1受體拮抗劑是第二代H1受體拮抗劑，更優(yōu)選地所述H1受體拮抗劑是西替利嗪或左西替利嗪，其中西替利嗪是特別優(yōu)選地。還可以使用H1受體拮抗劑的混合物和組合。[0040]可以使用的H1受體拮抗劑的量是在治療過敏中使用的典型用量的0.1至10倍，例如用量為每劑量0.1至600mg、每劑量0.5至500mg、每劑量1.0至50或60mg，包括每劑量1.25、1.5、1.75、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40和4511^。優(yōu)選地，所述!11受體拮抗劑每日施用1、2、3或4次。所述H1受體拮抗劑可以作為可注射劑型施用，例如靜脈內(nèi)、胃腸內(nèi)或肌內(nèi)；通過透皮貼片透皮；或者優(yōu)選地作為粉劑、片劑或膠囊、口服溶液或混懸液、或者舌下或口含片口服。替代性的施用形式包括直腸栓劑、吸入、硬膜外、皮下、鼻噴霧、經(jīng)粘膜和皮內(nèi)制劑。[0041]H2受體拮抗劑阻斷H2組胺受體。H2受體拮抗劑包括當(dāng)前第1頁1 2 3 4