氟替卡松的透皮制劑的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請
[0002] 本申請請求保護(hù)美國臨時專利申請序列號61/790, 770的權(quán)益，61/790, 770提交 于2013年3月15日，標(biāo)題為"TopicalFormulationofFluticasone"，將其全部引入本文 作為參考。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明大體涉及氟替卡松（Fluticasone)和其他糖皮質(zhì)激素的透皮遞送。
【背景技術(shù)】
[0004] 氟替卡松是主要用于哮喘的留體抗炎藥。此外，其也被考慮局部使用以治療瘙癢 或炎癥。氟替卡松還可鼻內(nèi)使用以治療過敏性鼻炎和其他炎性鼻病癥以及鼻息肉，且可通 過吸入來治療哮喘，例如，作為氣霧劑。人們認(rèn)為，氟替卡松是通過抑制類二十烷酸（例如， 前列腺素）的合成來減少炎癥。氟替卡松還可抑制炎癥部位的巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞的積累。 此外，氟替卡松可抑制吞噬作用和溶酶體酶釋放。通常，氟替卡松是每日兩次局部施用，例 如，施用至炎癥部位。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明大體涉及氟替卡松和其他糖皮質(zhì)激素的透皮遞送。在一些情況下，本發(fā)明 的主題涉及相關(guān)的產(chǎn)品、具體問題的可選解決方案，和/或一種或多種系統(tǒng)和/或制品的多 種不同的用途。
[0006] 在一些實(shí)施方案中，使用快速代謝的糖皮質(zhì)激素對安全因素而言是特別有利的。
[0007] 根據(jù)一個方面，本發(fā)明大體涉及用于透皮遞送的組合物。盡管其他人已經(jīng)建議以 乳膏形式局部遞送氟替卡松，但是這種制劑通常被限制用于治療皮膚病癥。然而，本發(fā)明的 一些方面出人意料地得到提高了氟替卡松的有效性的制劑，例如保持較長時間段（例如， 數(shù)天或數(shù)周，而不是數(shù)小時）。此外，在一些情況下，一些病癥可用本文所述制劑進(jìn)行治療， 所述病癥在之前不能用氟替卡松進(jìn)行治療，例如，因?yàn)槟切┲苿o法被容易地遞送至受試 者?？诜?、經(jīng)鼻和注射制劑通常無法在長時間內(nèi)表現(xiàn)出對氟替卡松的有效遞送，這是由于氟 替卡松在血液中的半衰期短。相反地，如本文所述，本發(fā)明的各個方面實(shí)現(xiàn)了氟替卡松在例 如較長時間內(nèi)具有改善的效力。
[0008] 在一組實(shí)施方案中，所述組合物包含至少約5重量％濃度的離子鹽，以及氟替卡 松和/或其鹽、前藥或衍生物。所述組合物還可包含氧化氮供體。在另一組實(shí)施方案中，所 述組合物包含，至少約5重量％濃度的離子鹽，和糖皮質(zhì)激素和/或其鹽、前藥或衍生物。所 述組合物還可包含氧化氮供體。還在另一組實(shí)施方案中，至少約80重量％的該組合物包含 至少約5重量％濃度的離子鹽，和糖皮質(zhì)激素和/或其鹽、前藥或衍生物。在一些情況下， 所述組合物還可包含氧化氮供體。
[0009] 還在另一組實(shí)施方案中，所述組合物包含或基本上由以下物質(zhì)組成：水、至少約5 重量％濃度的離子鹽、氯化鉀、丙二醇、黃原膠、硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇、聚山梨醇酯、肉豆蔻 酸異丙酯、油酸、角鯊?fù)楹?或糖皮質(zhì)激素（例如，氟替卡松）和/或其鹽、前藥或衍生物。 在另一組實(shí)施方案中，所述組合物包含或基本上由以下物質(zhì)組成：水、至少約 5重量％濃度 的離子鹽、氯化鉀、氧化氮供體、丙二醇、黃原膠、硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇、聚山梨醇酯、肉豆 蔻酸異丙酯、油酸、角鯊?fù)楹?或糖皮質(zhì)激素（例如，氟替卡松）和/或其鹽、前藥或衍生物。
[0010] 其他組實(shí)施方案涉及濃度為不超過所述濃度+/-20%的以下各化合物的組合物： 濃度為約40 %至約45重量％的水、濃度至少約5重量％的離子鹽、濃度約4 %至約6重量％ 的氯化鉀、濃度為約〇 %至約10重量％的氧化氮供體、濃度為約5 %至約10重量％的丙二 醇、濃度小于約1重量％的黃原膠、濃度為約5%至約10重量％的硬脂酸甘油酯、濃度為約 5%至約10重量％的鯨蠟醇、濃度為約1%至約3重量％的聚山梨醇酯表面活性劑、濃度小 于約2重量％的肉豆蔻酸異丙酯、濃度小于約2重量％的油酸、濃度為約3%至約5重量％ 的角鯊?fù)楹?或濃度為約〇. 025%至約5重量％的糖皮質(zhì)激素和/或其鹽、前藥或衍生物。 [0011] 另一方面，本發(fā)明大體涉及治療患有關(guān)節(jié)炎或具有患關(guān)節(jié)炎風(fēng)險的受試者的方 法。在一組實(shí)施方案中，所述方法包括向該受試者施用包含氟替卡松和/或其鹽、前藥或衍 生物的乳膏，每1、2或3天施用不超過一次。在另一組實(shí)施方案中，該方法包括向該受試者 施用包含糖皮質(zhì)激素和/或其鹽、前藥或衍生物的乳膏，每1、2或3天施用不超過一次。
[0012] 還在其他方面，所述方法是治療患有炎癥或具有患炎癥風(fēng)險的受試者的方法。根 據(jù)一組實(shí)施方案，所述方法包括向該受試者施用包含氟替卡松和/或其鹽、前藥或衍生物 的乳膏，每1、2或3天施用不超過一次。在另一組實(shí)施方案中，所述方法包括以下措施：向 該受試者施用包含糖皮質(zhì)激素和/或其鹽、前藥或衍生物的乳膏，每1、2或3天施用不超過 一次。
[0013] 本文公開了向受試者給藥組合物用于預(yù)防或治療具體病癥的各種方法。應(yīng)當(dāng)理 解，在本發(fā)明的每一這樣的方面，本發(fā)明尤其還包括，用于治療或治療該具體病癥的組合 物，以及所述組合物在制備用于治療或與該所述具體病癥的藥物中的用途。
[0014] 本發(fā)明的其它優(yōu)勢或新穎特征從后續(xù)詳述的各種本發(fā)明的非限制性實(shí)施例將很 清楚。當(dāng)本發(fā)明說明書與引入作為參考的文獻(xiàn)包括相矛盾和/或不一致的內(nèi)容時，在無明 顯錯誤的情況下以本說明書為準(zhǔn)。如果兩篇或多篇引入作為參考的文獻(xiàn)包括彼此矛盾和/ 或不一致的內(nèi)容時，以具有較晚有效日期的文獻(xiàn)為準(zhǔn)。
[0015] 發(fā)明詳述
[0016] 本發(fā)明大體涉及氟替卡松和其他糖皮質(zhì)激素的透皮遞送。在一些方面，透皮遞送 可通過使用不利的生物物理環(huán)境，例如，高離子強(qiáng)度環(huán)境來促進(jìn)。一組實(shí)施方案提供了用于 透皮遞送的組合物，其包含氟替卡松和/或其鹽、前藥或衍生物，和任選地，氧化氮供體。在 一些情況下，還可使用其他糖皮質(zhì)激素。該組合物可用于促進(jìn)全身性遞送有效量的氟替卡 松或其他糖皮質(zhì)激素或遞送至較深組織，而不僅僅是局部或淺表遞送，且在一些情況下，氟 替卡松或其他糖皮質(zhì)激素的作用可被延長意料不到長的時間，例如，數(shù)天或數(shù)周。在一些實(shí) 施方案中，糖皮質(zhì)激素的作用持續(xù)至少1、2、3、4、5、6或7天。在一些實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激 素的作用持續(xù)至少1、2、3或4周。
[0017] 盡管其他人已經(jīng)建議以乳膏形式局部遞送氟替卡松，但是這種制劑通常被限制用 于治療皮膚或表面病癥，例如過敏反應(yīng)、濕疹、銀肩病、昆蟲叮咬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、 毒葛（poisonivy)、脂溢性皮炎等。但是，使用這樣的局部制劑，氟替卡松通常無法被遞送 至組織的更深層，和/或無法全身性遞送，例如，無法遞送至血液。因此，局部氟替卡松在之 前通常不被建議用于治療內(nèi)部炎性病癥（而是用于治療皮膚或淺表病癥），例如關(guān)節(jié)炎、骨 關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、動脈粥樣硬化、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎等。如本文所述，當(dāng)一些類 型的糖皮質(zhì)激素，例如氟替卡松，包含在透皮遞送媒介物（例如乳膏，其含有不利的生物物 理環(huán)境（例如，具有高離子強(qiáng)度等，如本文所討論的）和/或氧化氮供體）中時，則該透皮遞 送媒介物中的條件可以是：將該糖皮質(zhì)激素遞送至皮膚且在一些情況下，為可達(dá)到體循環(huán)， 和/或皮膚下的靶組織的程度。在該條件下，所述透皮遞送的糖皮質(zhì)激素能夠進(jìn)入到血液 和/或直接通向靶組織的局部組織中，并由此治療內(nèi)部炎性疾病，例如關(guān)節(jié)炎等。
[0018] 在一些情況下，本文所述促進(jìn)透皮遞送氟替卡松的制劑可提供超過24小時的有 效緩解。因此，所述氟替卡松或其他糖皮質(zhì)激素可被遞送出人意料長的時間，例如，被遞 送數(shù)天，甚至數(shù)周?？紤]到氟替卡松通常具有約20-24小時從糖皮質(zhì)激素受體的離開速率 (off-rate)且在血液中甚至更短的半衰期，因?yàn)檫@是相當(dāng)驚人的時間長度。在一些實(shí)施方 案中，施用本文所述組合物至受試者的皮膚后，所述組合物的效應(yīng)可持續(xù)至少2、3、4、5、6 或7天，或在一些情況下至少1、2、3或4周。因此，在一些實(shí)施方案中，即使是當(dāng)每天施用 不到一次，例如每2、3、4、5或6天施用一次、每周或每兩周或每三周施用一次或甚至更低的 頻率時，本文所述制劑可以是有效的。但是，在其他實(shí)施方案中，該制劑可被更頻繁地遞送。 例如，在一些實(shí)施方案中，該制劑可每天遞送一次、每天兩次、每天三次、每天四次或更多次 等。
[0019] 不希望受到任何理論的束縛，認(rèn)為如本文所述，透皮遞送（例如，穿過皮膚進(jìn)入血 液）的氟替卡松（或其他糖皮質(zhì)激素）中的至少一些可在到達(dá)血液前儲存在皮膚或其他位 置（例如，作為于皮膚或身體其他部位內(nèi)的脂質(zhì)中的儲庫），使得其經(jīng)較長時間逐漸進(jìn)入血 液，從而使氟替卡松較長時間影響該受試者。因此，所述氟替卡松或其他糖皮質(zhì)激素可儲存 于皮膚（或剛好在皮膚下方）和/或儲存在脂質(zhì)內(nèi)作為"存儲庫"，其可經(jīng)數(shù)天或數(shù)周緩慢 地從其中釋放進(jìn)入血液。此外，在一些實(shí)施方案中，氟替卡松或其他糖皮質(zhì)激素可直接到達(dá) 靶組織，（例如，穿過皮膚），而無需通過血液進(jìn)行移動。靶組織的實(shí)例包括皮膚、肌肉、骨、 關(guān)節(jié)等。氟替卡松或氟替卡松或其他糖皮質(zhì)激素的其他靶點(diǎn)包括，但不限于，血液，淋巴結(jié) 或其他靶組織中的炎癥細(xì)胞（例如，白血細(xì)胞、T細(xì)胞）的受體。因此，例如，所述氟替卡松 或其他糖皮質(zhì)激素可被施用在治療部位或其附近（例如，施用至脊柱、踝或膝），來進(jìn)行直 接遞送（例如，施用至位于踝或膝中的內(nèi)部組織，例如，肌肉、骨等）。相反地，諸如鼻遞送或 直接注射這樣的技術(shù)導(dǎo)致所有的氟替卡松幾乎同時進(jìn)入血液，并在口服遞送過程中，絕大 多數(shù)氟替卡松在進(jìn)入血液前在肝中被代謝或滅活（首過效應(yīng)）。此外，快速代謝的糖皮質(zhì)激 素（例如氟替卡松）可是有利的，因?yàn)樗鼈兛焖俚乇桓闻K清除從而形成失活的代謝物，其沒 有天然糖皮質(zhì)激素通常具有的副作用。因此，在一些實(shí)施方案中，使用快速代謝的糖皮質(zhì)激 素出于安全因素是特別有利的。但是，應(yīng)當(dāng)理解，在一些實(shí)施方案中，可使用天然糖皮質(zhì)激 素，例如，如本文所述的糖皮質(zhì)激素。
[0020] 因此，在一些方面，本發(fā)明提供用于透皮遞送藥用物（pharmaceuticalagent)(例 如氟替卡松或其他糖皮質(zhì)激素）的組合物，且在一些實(shí)施方案中，經(jīng)較長時間遞送?？蓪⑦@ 些施用至受試者（例如人）的皮膚，以幫助治療醫(yī)學(xué)病癥或疾病，和/或與其相關(guān)的癥狀和 /或病征。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了使用氟替卡松或其他糖皮質(zhì)激素來治療醫(yī)學(xué) 病癥或疾病和/或精神失調(diào)（例如，治療經(jīng)診斷患有如本文所述的醫(yī)學(xué)病癥或疾病的受試 者），且在一些情況下，本發(fā)明提供了遞送最小量的氟替卡松或其他糖皮質(zhì)激素以提供有效 水平的治療并限制副作用。在一些情況下，氟替卡松或其他糖皮質(zhì)激素的有效劑量可低于 上述口服給藥時的氟替卡松或其他糖皮質(zhì)激素的有效劑量。
[0021] 糖皮質(zhì)激素是結(jié)合至糖皮質(zhì)激素受體的一類留類激素。糖皮質(zhì)激素被認(rèn)為是通過 結(jié)合至糖皮質(zhì)激素受體（GR)來發(fā)揮其作用。所活化的GR復(fù)合物可上調(diào)抗炎蛋白在細(xì)胞核 中的表達(dá)（該過程稱為反式激活）和/或通過預(yù)防其他轉(zhuǎn)錄因子從胞質(zhì)移位進(jìn)入細(xì)胞核來 抑制胞質(zhì)中促炎蛋白的表達(dá)（反式阻抑）。因此，糖皮質(zhì)激素通常被認(rèn)為是免疫系統(tǒng)中反饋 機(jī)制的一部分，其降低免疫活性或炎癥。因此，糖皮質(zhì)激素可用于內(nèi)部、局部或透皮治療由 過度活躍的免疫系統(tǒng)導(dǎo)致的疾病或病癥，例如變態(tài)反應(yīng)、哮喘、自身免疫疾病、炎性疾病、自 身炎性疾病、敗血病、濕疹、銀肩病、關(guān)節(jié)炎、昆蟲叮咬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、毒葛、脂溢 性皮炎等。此外，在一些情況下，本文所述的組合物可用于治療與關(guān)節(jié)、肌肉或其他靶組織 中的疾病或病癥有關(guān)的炎癥導(dǎo)致的疼痛、腫脹、不適，和/或其他癥狀。在一些情況下，所述 疼痛、腫脹、不適和/或其他癥狀可位于更深的組織，而不僅位于局部或淺表。
[0022] 因此，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的各個方面涉及用于向受試者遞送糖皮質(zhì)激素 (例如氟替卡松）或其鹽、前藥或衍生物的組合物。在一些實(shí)施方案中，該組合物可用于治 療皮膚表面下方的靶組織區(qū)域中的炎性病癥。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含在不利 的生物物理環(huán)境中的糖皮質(zhì)激素或其鹽、前藥或衍生物，其用于透皮遞送至受試者的皮膚。 在一些情況下，所述組合物還包含氧化氮供體。在一些實(shí)施方案中，所述組合物還包含一種 或多種化合物，其穩(wěn)定和/或促進(jìn)儲存和/或遞送的效力（例如，與或不與氧化氮供體一 起）。
[0023] 糖皮質(zhì)激素可以是天然存在的或人工合成的。在一組實(shí)施方案中，所述糖皮質(zhì)激 素可為鹵代糖皮質(zhì)激素、氟化糖皮質(zhì)激素或在C17具有硫代酯側(cè)鏈的糖皮質(zhì)激素?？捎?作抗炎藥的糖皮質(zhì)激素的非限制性實(shí)例包括，但不限于，倍氯米松（pKa13-16)、布地奈德 (pKa13-15)、氟替卡松（pKa12-14)、莫米松（pKa12-13)和環(huán)索奈德（pKaof14-16)。這 些化合物的結(jié)構(gòu)分別如下所示：
[0024]
[0026] 應(yīng)當(dāng)理解，取決于化合物的pKa和組合物的pH，離子化形式可為陰離子型或陽離 子型（例如，由于質(zhì)子化作用）。在一些情況下，該制劑的pH