長效螺異惡唑啉制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新型的長效可注射殺寄生蟲組合物，其包含螺環(huán)異惡唑啉和至少 一種生物聚合物，以及一種用所述組合物來治療有寄生蟲侵?jǐn)_的動(dòng)物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 本發(fā)明涉及一種新型的長效可注射獸藥組合物，其包含螺環(huán)異惡唑啉化合物和至 少一種生物聚合物，用于治療有寄生蟲侵?jǐn)_尤其是外寄生蟲侵?jǐn)_的動(dòng)物。可將所述生物聚 合組合物制備成皮下注射用溶液或混懸液。本發(fā)明的螺環(huán)異惡唑啉最初公開于W02012/ 120399中。本發(fā)明提供一種改善的用于治療動(dòng)物寄生蟲侵?jǐn)_的長效可注射組合物。所述可 注射生物聚合組合物具有獨(dú)特的性質(zhì)，包括:通用的降解動(dòng)力學(xué)、功效持續(xù)時(shí)間和確立的安 全性。
[0003] 聚合微粒已經(jīng)用于藥物遞送以用于許多藥物用途。例如，美國專利6,726,918描述 了一種可生物降解的植入物，其含有用于治療眼部發(fā)炎病狀的地塞米松;并且美國專利申 請(qǐng)2006-0173060描述了含有用于治療青光眼的a-2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑的生物聚合物 微粒。用生物聚合物組合物治療的其它病狀包括用于牙周病的?？怂岫辔鳝h(huán)素，和用于前 列腺癌和子宮內(nèi)膜異位癥的乙酸亮丙立德。還沒有描述生物聚合物用于制備長效可注射抗 寄生蟲組合物。
[0004] 當(dāng)前可用于寄生蟲治療的組合物通常包括用于動(dòng)物的表面、口服和可注射組合 物，并且沒有始終顯示良好的活性、良好的作用速度或長的作用持續(xù)時(shí)間。大多數(shù)治療含有 可能有嚴(yán)重后果的危險(xiǎn)化學(xué)物質(zhì)，包括由意外攝取所致的致命性。通常建議應(yīng)用這些藥劑 的人要限制其露面。寵物項(xiàng)圈和寵物牌已經(jīng)被用來克服一些問題，但是其易于被咬掉、吃掉 以及對(duì)動(dòng)物造成后續(xù)的毒理學(xué)作用。因此，當(dāng)前的治療取得了不同程度的成功，這部分地取 決于毒性、施用方法和功效。目前，一些藥劑實(shí)際上因寄生蟲抗性而變得無效。因此，需要一 種穩(wěn)定、長效、易于施用并且有效的長效可注射抗寄生蟲組合物。
[0005] 本發(fā)明的獸藥生物聚合組合物在動(dòng)物中提供針對(duì)外寄生蟲的優(yōu)于其它已知可注 射殺寄生蟲劑的長期功效。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明涉及一種新型的長效抗寄生蟲生物聚合組合物。所述組合物可用于治療和 控制動(dòng)物寄生蟲侵?jǐn)_。此外，本發(fā)明涵蓋控制和預(yù)防蜱傳疾病，例如牛邊蟲病和巴貝蟲病、 萊姆病、泰勒蟲病、埃里希體病等。因此，根據(jù)本發(fā)明，提供一種改善的長效生物聚合組合 物。
[0007] 本發(fā)明涉及一種包含式1化合物的長效組合物：
[0008]
[0009] 其中Rla jlPR1。各自獨(dú)立地為氫、氯、溴、氟或三氟甲基；并且R2為乙基、丙基、異 丙基、異丁基、環(huán)丙基、-C (OH) (CH3) 2、-CH2環(huán)丙基、-CH2CF3、-CH20H、-CH2 SCH3、-CH2 S (0) CH3、_ 〇^(0)2〇13、-〇1：^?3、2,2-二氟環(huán)丙基、1，1-二氧噻丁環(huán)和-〇1 2-111-吡唑、其立體異構(gòu)體， 以及至少一種生物聚合物。包含至少一種生物聚合物的組合物為生物聚合組合物。
[0010] 本發(fā)明的優(yōu)選螺環(huán)異惡唑啉化合物是式1化合物，其中妒3和1^都為氯、Rlb為氟并 且R 2為-CH2S(0)2CH3,并且其中化合物名稱為1-(5'-(5-(3,5_二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲 基)-4,5_二氫異惡唑-3-基)-3'H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，1'_異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰 基）乙酮或其獸醫(yī)學(xué)可接受的鹽。更優(yōu)選的化合物為1-(5'-(5-(3,5_二氯-4-氟苯基)-5_ (三氟甲基)_4,5_二氫異惡唑-3-基）-3'H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，1'_異苯并呋喃]-1-基)-2_ (甲基磺?；┮彝模⊿)異構(gòu)體(化合物1)或其獸醫(yī)學(xué)可接受的鹽。在制備生物聚合組合物 之前(S)異構(gòu)體可呈結(jié)晶或無定形固體狀態(tài)形式。
[0011] 在本發(fā)明的又一方面，至少一種生物聚合物選自聚乳酸(PLA)、聚（乙醇酸）（PGA)、 聚己內(nèi)酯(PCL)、聚（丙交酯-共-乙交酯）（PLGA)、聚（丙交酯-共-己內(nèi)酯）（PLACL)、聚（乙交 酯-共-己內(nèi)酯）（PGACL)、三硬脂酸甘油酯(GTS)和其任何混合物。在本發(fā)明的又一方面，至 少一種生物聚合物選自聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯）、聚(D，L-丙交酯）、聚乙交酯、三硬脂酸 甘油酯和其任何混合物。
[0012] 在本發(fā)明的另一方面，生物聚合組合物包含螺環(huán)異惡唑啉，優(yōu)選(S)-l_(5'-(5-(3，5_二氣_4_氣苯基)_5_ (二氣甲基)_4，5_二氛異惡唑_3_基)_3 'H_螺[氣雜環(huán)丁燒_3，1 異苯并呋喃]-1-基)-2_(甲基磺?；┮彝?，進(jìn)一步包含至少一種獸醫(yī)學(xué)可接受的載體、溶 劑、賦形劑或其任何混合物。
[0013] 在本發(fā)明的另一方面，生物聚合組合物包含螺環(huán)異惡唑啉，優(yōu)選(S)-l_(5'-(5-(3，5_二氣_4_氣苯基)_5_ (二氣甲基)_4，5_二氛異惡唑_3_基)_3 'H_螺[氣雜環(huán)丁燒_3，1 異苯并呋喃]-1-基)-2_(甲基磺?；┮彝?，包含至少一種獸醫(yī)學(xué)可接受的溶劑?？烧舭l(fā)所 用具體溶劑以制備微球或可保留所述溶劑以制備儲(chǔ)庫型可注射組合物。
[0014] 在本發(fā)明的另一方面，生物聚合組合物包含螺環(huán)異惡唑啉，優(yōu)選(S)-l_(5'-(5-(3，5_二氣_4_氣苯基)_5_ (二氣甲基)_4，5_二氛異惡唑_3_基)_3 'H_螺[氣雜環(huán)丁燒_3，1 異苯并呋喃]-1-基)-2_(甲基磺酰基)乙酮，進(jìn)一步包含至少一種獸醫(yī)學(xué)可接受的溶劑。
[0015] 在本發(fā)明的另一方面，生物聚合組合物包含螺環(huán)異惡唑啉，優(yōu)選(S)-l_(5'-(5-(3，5_二氣_4_氣苯基)_5_ (二氣甲基)_4，5_二氛異惡唑_3_基)_3 'H_螺[氣雜環(huán)丁燒_3，1 異苯并呋喃]-1-基)-2_(甲基磺酰基）乙酮，進(jìn)一步包含至少一種獸醫(yī)學(xué)可接受的載體和賦 形劑。
[0016] 在本發(fā)明的又一方面，生物聚合組合物包含螺環(huán)異惡唑啉，優(yōu)選(S)-l_(5'-(5-(3，5_二氣_4_氣苯基)_5_ (二氣甲基)_4，5_二氛異惡唑_3_基)_3 'H_螺[氣雜環(huán)丁燒_3，1 異苯并呋喃]-1-基)-2_(甲基磺?；?乙酮、至少一種獸醫(yī)學(xué)可接受的溶劑和賦形劑。
[0017] 在本發(fā)明的另一方面，生物聚合組合物包含螺環(huán)異惡唑啉，優(yōu)選(S)-l_(5'-(5-(3，5_二氣_4_氣苯基)_5_ (二氣甲基)_4，5_二氛異惡唑_3_基)_3 'H_螺[氣雜環(huán)丁燒_3，1 異苯并呋喃]-1-基)-2_(甲基磺?；┮彝M(jìn)一步包含至少一種獸醫(yī)學(xué)可接受的載體和溶 劑。
[0018] 在本發(fā)明的又一方面，生物聚合組合物包含（幻-卜"'-(5-(3,5-二氯- 4-氟苯 基)-5-(三氟甲基）-4,5_二氫異惡唑-3-基）-3'H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，1'_異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺?；┮彝椭辽僖环N獸醫(yī)學(xué)可接受的選自水或甘油三乙酸酯的載體。
[0019] 在本發(fā)明的又一方面，生物聚合組合物包含（幻-卜"'-(5-(3,5-二氯- 4-氟苯 基)-5-(三氟甲基）-4,5_二氫異惡唑-3-基）-3'H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3，1'_異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺?；┮彝⑺蚋视腿宜狨?，以及至少一種其它獸醫(yī)學(xué)可接受的載體、溶 劑、賦形劑，或其任何混合物。
[0020] 在本發(fā)明的又一方面，用于制備生物聚合組合物的溶劑選自至少一種極性溶劑或 至少一種非極性溶劑，或其任何混合物。極性溶劑的非限制性實(shí)例包括:二氯甲烷、四氫呋 喃、乙酸乙酯、吡咯烷酮、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亞砜、碳酸亞丙酯、乙二醇、正丁 醇、異丙醇、正丙醇、二氯甲烷、乙醇和甲醇。非極性溶劑的非限制性實(shí)例包括:戊烷、環(huán)戊 烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、1，4_二惡烷、氯仿、四氯化碳和乙醚。
[0021] 本發(fā)明的又一方面為如下制備注射用微球的方法:將式1螺環(huán)異惡唑啉溶解于至 少一種溶劑中、添加至少一種生物聚合物，以及任選地至少一種獸醫(yī)學(xué)可接受的賦形劑、混 合所述溶液、蒸發(fā)掉溶劑并且收集與螺環(huán)異惡唑啉和任選地賦形劑混合的沉淀的微球。本 發(fā)明的微球由固體疏水性脂肪如三酸甘油酯或脂肪酸衍生物組成。然后可將微球懸浮于至 少一種獸醫(yī)學(xué)可接受的載體以及任選地至少一種注射用賦形劑中。
[0022] 本發(fā)明的又一方面為如下制備可注射組合物的方法:將式1螺環(huán)異惡唑啉和至少 一種生物聚合物溶解于至少一種獸醫(yī)學(xué)可接受的溶劑以及任選地至少一種獸醫(yī)學(xué)可接受 的注射用載體、賦形劑或其混合物中。
[0023] 在本發(fā)明的又一方面，生物聚合組合物包含至少一種選自以下項(xiàng)的獸醫(yī)學(xué)可接受 的載體：乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、丙二醇、聚乙二醇 (PEG) :PEG 200、PEG 300和PEG 400;二乙二醇乙醚、亞異丙基甘油、二甲基異山梨醇、碳酸 亞丙酯、甘油、吡咯烷酮(非限制性實(shí)例包括:N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、N-吡咯烷酮、聚 乙烯吡咯烷酮等）、甲基乙基酮(MEK)、二甲亞砜(DMS0)、1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷、二丙二醇 甲醚、乳酸乙酯、二甲基甲酰胺、N，N-二乙基-間甲苯甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙基乙酰胺、己 內(nèi)酰胺、癸基甲基亞砜、甘油三乙酸酯、丙酮縮甘油、碳酸亞丙酯、乳酸乙酯和其任何混合 物。
[0024] 在本發(fā)明的又一方面，獸藥生物聚合組合物為可注射組合物。在本發(fā)明的另一方 面，注射為皮下注射。在本發(fā)明的另一方面，注射為肌肉內(nèi)注射。在本發(fā)明的另一方面，生物 聚合組合物為混懸液。在本發(fā)明的又一方面，生物聚合組合物為溶液。
[0025] 在本發(fā)明的又一方面，每2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月、6個(gè)月、7個(gè)月、8個(gè)月、9個(gè)月、 10個(gè)月、11個(gè)月或12個(gè)月施用長效生物聚合組合物至少一次。在本發(fā)明的又一方面，每3至6 個(gè)月施用長效生物聚合組合物至少一次。在本發(fā)明的又一方面，每3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月或6 個(gè)月施用長效生物聚合組合物至少一次。在本發(fā)明的又一方面，每3個(gè)月施用長效生物聚合 組合物至少一次。在本發(fā)明的又一方面，每4個(gè)月施用長效生物聚合組合物至少一次。在本 發(fā)明的又一方面，每5個(gè)月施用長效生物聚合組合物至少一次。在本發(fā)明的又一方面，每6個(gè) 月施用長效生物聚合組合物至少一次。
[0026] 本發(fā)明的又一方面為治療有寄生蟲侵?jǐn)_的動(dòng)物的方法，其包括施用包含螺環(huán)異惡 唑啉的生物聚合組合物。在本發(fā)明的又一方面，螺環(huán)異惡唑啉為有效量的所述螺環(huán)異惡唑 啉。本發(fā)明的又一方面為治療有寄生蟲侵?jǐn)_的動(dòng)物的方法，其包括施用包含有效量的〇- 1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異惡唑-3-基)-3'11-螺[氮雜環(huán) 丁烷-3，1'_異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基）乙酮的生物聚合組合物。
[0027] 本發(fā)明的又一方面為治療有寄生蟲侵?jǐn)_的動(dòng)物的方法，其包括施用包含有效量的 (3)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異惡唑-3-基)-3'11-螺[氮 雜環(huán)丁烷-3,1'-異苯并呋喃]-1-基)-2-