一種新型緩釋制劑輔料的研究及其應(yīng)用【
技術(shù)領(lǐng)域：
】[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種新型生物相容性好、安全無毒、來源廣泛且可達到緩控釋效果輔料的應(yīng)用。【
背景技術(shù)：
】[0002]藥用輔料在藥物制劑的發(fā)展中起著不可估量的作用，藥用新輔料的開發(fā)可將制劑推向一個新的領(lǐng)域。生物可降解性材料是近年來醫(yī)藥領(lǐng)域中研究的熱點之一。其良好的生物相容性、無毒安全等特點，為其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用提供了廣闊的空間。因此，研究一種新型的生物可降解材料用于藥物制劑領(lǐng)域，具有很重大的實用價值。[0003]天然可降解高分子材料如纖維素類、多糖類，已得到較廣泛的應(yīng)用。[0004]而蛋白質(zhì)作為食品體系中的一大主要營養(yǎng)素，其來源廣泛，可分為動物性蛋白和植物性蛋白，同時具有良好的功能特性（發(fā)泡特性、乳化特性、持水力、凝膠特性等），對食品的品質(zhì)會產(chǎn)生重大的影響。研究者近年來對提高蛋白質(zhì)功能特性進行了大量研究，但主要集中在食品應(yīng)用，對于其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用研究較少。[0005]研究發(fā)現(xiàn)一些重要的蛋白質(zhì)資源由于其天然構(gòu)象的不同，導(dǎo)致其功能特性不明顯，不能滿足食品加工的需要。通過改性的方法改善蛋白質(zhì)的功能特性，擴大其用途和改善食品品質(zhì)，是近年科學(xué)工作者專注的熱點之一。蛋白質(zhì)改性的方法主要有酶法和非酶法。非酶法改性又包括物理改性和化學(xué)改性等。[0006]周春霞，楊曉泉等在《棕櫚酰化大豆蛋白的制備及其乳化性能的研究》中采用?；ㄟ^堿催化的酯交換反應(yīng)與大豆蛋白的ε_見12共價結(jié)合，以棕櫚酸N-羥琥珀酰亞胺酯為?；噭?。在ΡΗ9.0,溫度25°C條件下，棕櫚?；c大豆蛋白結(jié)合得到不同改性程度的棕擱酰化蛋白。測定了改性對大豆蛋白表面疏水性和乳化性的影響。鐘昔陽，姜紹通等在《琥珀酰化度大小對改性小麥面筋蛋白性質(zhì)影響的研究》中采用琥珀酸酐對小麥面筋蛋白進行?；男裕懻摿绥牾；却笮γ娼畹鞍椎娜芙庑?、乳化性、乳化穩(wěn)定性、起泡性和起泡穩(wěn)定性影響，并對最佳改性條件下改性小麥面筋蛋白進行了在面條加工中的應(yīng)用研究。馮凌凌等在《干燥方式對SPC功能性和結(jié)構(gòu)的影響》中采用不同干燥方法（冷凍干燥和噴霧干燥）對SPC(大豆?jié)饪s蛋白）的NSI(氯溶指數(shù)）、起泡性和乳化性的影響，并利用凝膠電泳和傅里葉紅外光譜方法研究不同干燥方法對SPC結(jié)構(gòu)的影響；探討SPC功能性質(zhì)改善的機理。在Caillard，R.等人的Designandevaluationofsuccinylatedsoyproteintabletsasdelayeddrugdeliverysystems中提到了經(jīng)琥?白?；蟮拇蠖沟鞍卓梢栽谖敢簵l件下形成凝膠層從而延遲藥物在胃中的釋放，并在Proeinbasedtabletsasreversiblegellingsystemsfordelayedreleaseapplications進一步發(fā)現(xiàn)具有相似改性效果的乳清蛋白并針對其在不同PH環(huán)境下結(jié)構(gòu)的變化進行了研究，提出了經(jīng)琥珀酰化的乳球蛋白在酸性和中性環(huán)境中產(chǎn)生可逆凝膠層的機理，為改性蛋白在藥物制劑中過的應(yīng)用提供一種新的思路。但文章主要以大豆蛋白為研究對象，未對動物性蛋白如乳清蛋白WPI等進行相關(guān)考察，同時未針對蛋白酰化制備工藝、干燥工藝、蛋白合理酰化程度、輔料蛋白比例、?；蟮鞍椎睦砘再|(zhì)如粉體學(xué)性質(zhì)等實際問題進行研究。[0007]乳清蛋白是由干酪生產(chǎn)過程中所產(chǎn)生的副產(chǎn)品乳清，經(jīng)過特殊工藝濃縮精制而得的一類蛋白質(zhì)，市面上主要分為乳清濃縮蛋白（WPC)和乳清分離蛋白（WPI)主要成分及種類見下表。乳清蛋白主要成分為α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、牛血清清蛋白（BSA)、免疫球蛋白（Ig)、乳鐵蛋白（Lf)等。[0008]表乳清蛋白制品的主要種類及成分[0009]【
發(fā)明內(nèi)容】[0010]本發(fā)明的目的在于提供一種緩控釋輔料，該輔料的結(jié)構(gòu)特點在于：在胃腸道中不同PH環(huán)境下均可形成阻滯凝膠層，從而包裹藥物延緩藥物釋放。[0011]本發(fā)明通過對可食用蛋白類物質(zhì)（動植物乳清分離蛋白、乳清濃縮蛋白或其他包含以上蛋白中一種及一種以上混合物）進行琥珀酰化或乙?；男猿蔀榫徔蒯屳o料來實現(xiàn)的。[0012]本發(fā)明的緩控釋輔料通過如下方法制備：[0013]維持溫度在30°C-65°C條件下，將蛋白溶于水中，調(diào)節(jié)溶液PH值在7.0-11.0之間，待完全溶解后向溶液中逐量分次加入相應(yīng)的酸酐，繼續(xù)保持溶液PH值在7.0-11.0之間，以0ΡΑ法或者茚三酮法等測定蛋白的方法測得蛋白?；潭龋@得?；潭仍?0%-100%的蛋白，且PH值最終穩(wěn)定在8.0-8.5之間30min以上即可終止反應(yīng)，將?；瓿傻牡鞍兹芤?°C、24h，分子截留量為1000的透析袋透析，后進行干燥即得。[0014]本發(fā)明的緩控釋輔料干燥制備工藝如下：[0015]冷凍干燥：透析后的蛋白液分裝于10ml西林瓶中，裝量體積不超過1/3,于冰箱冷凍室或冷凍干燥機冷阱中預(yù)凍_20°C6h以上，必要時置于-80°C低溫冰箱中冷凍數(shù)小時，后置于冷凍干燥機中進行冷凍干燥，得冷凍干燥粉研細(xì)過篩；[0016]噴霧干燥：采用噴霧干燥儀對透析后的蛋白液進行噴霧干燥。噴霧干燥進口溫度80-120°C，空氣風(fēng)量適宜，流速適宜即得干燥粉末；[0017]鼓風(fēng)干燥：透析后的蛋白液置于適宜容器中如表面皿，40_80°C進行鼓風(fēng)干燥，得到干燥的蛋白樣品進行粉碎后過篩；[0018]本輔料實現(xiàn)藥物緩控釋效果的能力隨蛋白?；潭鹊奶岣叨鲩L。根據(jù)緩控釋制劑指導(dǎo)原則，制備不同釋放程度的緩控釋制劑，所需蛋白的酰化程度不同。一般情況下，當(dāng)?；潭冗_到35%以上時，所優(yōu)化得到的改性蛋白可以作為性能良好的緩控釋輔料。[0019]當(dāng)?；潭冗_到85%-100%之間時，輔料延緩藥物釋放的速率過慢，影響藥效的發(fā)揮。[0020]綜合考慮實際應(yīng)用、藥效和節(jié)約成本，其?；潭葹?5%-85%。[0021]本發(fā)明的輔料可作為唯一輔料或與其他輔料聯(lián)合使用制備緩控釋制劑。[0022]本發(fā)明的輔料單獨或與其他輔料聯(lián)合使用制備緩控釋制劑。[0023]本發(fā)明所制備的輔料單獨或聯(lián)合使用所占處方比例用量為51%-99%，優(yōu)選65%-90%。[0024]所述的其他輔料選自乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、微晶纖維素、聚乙烯、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂中的一種或兩種以上混合物。[0025]本輔料所述的適用藥物包括水溶性或脂溶性等各類具有不同溶解性的、需開發(fā)成緩控釋制劑的中藥提取物或化學(xué)藥物。如：雙氯芬酸鈉（水中微溶）、大蒜素衍生物（水溶性）、鹽酸二甲雙胍（水中易溶）等?！靖綀D說明】[0026]圖1為實施例2中不同?；潭鹊鞍纵o料雙氯芬酸鈉緩釋片釋放結(jié)果；[0027]圖2為實施例2中0.lmol/L鹽酸（PH=1)介質(zhì)中緩釋片2h外觀；[0028]圖3為實施例2中PH6.8PBS緩沖液介質(zhì)緩釋片8h片劑外觀；[0029]圖4為不同?；潭萕PI輔料大蒜素衍生物緩釋片釋放曲線；[0030]圖5為不同載藥量DZ18緩釋片釋放。【具體實施方式】[0031]本發(fā)明所描述的輔料是通過食品級乳清蛋白如乳清分離蛋白、乳清濃縮蛋白或包含以上蛋白中的一種及一種以上的混合物進行琥珀?；蛞阴；瘉韺崿F(xiàn)的。[0032]蛋白改性條件主要需控制兩方面：1、酰化的PH，酸酐需在PH7.0-11.0條件下加入蛋白液中進行酰化；2、酸酐加入量：酸酐加入量一次性不要過大，需分次分量逐漸加入（加入量根據(jù)具體所需酸酐量決定）。采用0ΡΑ等測定?；潭鹊姆椒?，最終獲得?；潭炔坏陀?0%的蛋白輔料。[0033]?；蟮鞍滓盒璨捎梅肿咏亓袅?KDA的透析袋在4°C條件下透析8h以上，后干燥制備本品。[0034]干燥本品可采用冷凍干燥的方法：透析后將樣品置于西林瓶中，-20°C-80°C預(yù)凍樣品，常規(guī)冷凍干燥或程序升溫冷凍干燥樣品；[0035]干燥本品可采用噴霧干燥的方法：采用噴霧干燥儀，相關(guān)參數(shù)設(shè)定可參考如下：進口溫度控制在80-180°C范圍，空氣量Aspirator控制在80%左右，栗流速控制在8%-20%范圍，進行噴霧干燥制備本品。[0036]分別對噴霧干燥、冷凍干燥及鼓風(fēng)干燥的粉體進行相關(guān)粉體學(xué)性質(zhì)考察，可如下參考：[0037]表1不同干燥方式所制備?；榍宓鞍仔再|(zhì)對比[0038][0039]由表可知，不同的干燥方式粉末所測得休止角不同，表明其流動性不同，依次為鼓風(fēng)干燥〉凍干粉末~噴霧干燥粉末〉原乳清粉末；壓縮度為粉體流動性重要指標(biāo)之一，根據(jù)壓縮度值對比可知，噴霧干燥所得粉末的流動性較其他兩種方法流動性好（壓縮度值越小，流動性越好）。因此，噴霧干燥的方法所制備的?；鞍追勰┝鲃有暂^好，為制備片劑提供良好的物質(zhì)基礎(chǔ)。[0040]本發(fā)明制備得到的蛋白輔料可以用于緩控釋制劑（如：片劑）制備過程中，制備工藝可采用粉末混合直接壓片，或?qū)⑺幬锱c其他輔料通過干法或濕法制粒完成后，再與本輔料混合均勻后壓片完成當(dāng)前第1頁1 2