抗病毒索非布韋類似物的晶型的制作方法
【專利摘要】描述了抗?HCV化合物(S)?2?((S)?(((2R,3R,4R,5R)?5?(2,4?二氧代?3,4?二氫嘧啶?1(2H)?基)?4?氟?3?羥基?4?甲基四氫呋喃?2?基)甲氧基)(苯氧基)磷?；被?丙酸異丙基酯(化合物I)的固體晶型。還提供制備該晶型的方法和使用該晶型的方法。
【專利說明】抗病毒索非布韋類似物的晶型
【背景技術(shù)】
[0001] 丙型肝炎被認(rèn)為是肝臟的慢性病毒性疾病。雖然靶向于肝臟的藥物被廣泛應(yīng)用并 已經(jīng)顯示出功效，但毒性和其它副作用限制了它們的有用性。丙型肝炎病毒(HCV)的抑制劑 可用于限制HCV感染的建立和進(jìn)展以及用于HCV的診斷分析。
[0002] 化合物（S)-2-((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-l(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基)磷酰基氨基)丙酸異丙基酯(本 文中命名為化合物I，也稱為索非布韋（Sofosbuvir))是有效的抗-HCV劑且描述于國際公開 號W0 2008/121634和W0 2011/123654及美國專利No.7,964,580和8,618,076中。盡管化合 物I的某些晶型已經(jīng)報道，但對于化合物I此前并不知道本文中描述的晶型。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本公開涉及化合物（5)-2-((5)-(((21?，31?，41?，51〇-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧 啶-1(2H)_基)-4_氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基)磷酰基氨基)丙酸異 丙基酯(化合物I)的晶型
[0005] 制備化合物I的固體晶型的方法和它們的治療性使用方法。
[0006] 本公開提供化合物I的兩種晶型，本文中稱為晶型7和晶型8。晶型7和8可以使用各 種分析技術(shù)表征和區(qū)分于相同化合物的其它固體形式，包括，但不限于X-射線粉末衍射 (XRH))、固態(tài)核磁共振(NMR或 13C SSNMR)、拉曼光譜、差示掃描量熱法(DSC)、動態(tài)蒸氣吸附 (DVS)和熱重分析(TGA)。本公開還提供用于制備該晶型的方法和使用它們治療HCV的方法。
[0007] -種實施方式是(5)-2-((5)-(((21?，31?，41?，51〇-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1 (2H)-基)-4_氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基)磷酰基氨基)丙酸異丙基 酯（化合物I)的晶型，其特征在于包含選自以下列表的至少兩個峰的XPRD衍射圖：12.6、 13.5、16.9和17.3 20度（°20)±〇. 2° 20。另一種實施方式晶體化合物I，其特征在于包含 12.6和13.5° 20 ±0.2° 20處的峰的XPRD衍射圖。另一種實施方式晶體化合物I，其特征在于 包含12.6、13.5和17.3° 20 ± 0.2° 20處的峰的XPRD衍射圖。另一種實施方式是晶體化合物I， 其特征在于包含12.6、13.5、16.9和17.3° 29 ± 〇. 2° 29處的峰的XPRD衍射圖?；衔颕的這些 晶型稱為化合物I，晶型7。
[0008] 另一種實施方式是化合物I的晶型，其特征在于包含選自以下列表的至少兩個峰 的XPRD衍射圖：8.6、9.2、14.2、15.6、16.0、17.1、17.5、18.1、19.8和25.6。29±0.2。29。另一 種實施方式是晶體化合物I，其特征在于包含8.6、9.2和17.1° 20 ±0.2° 20處的峰的XRH)譜。 化合物I的這些晶型稱為化合物I，晶型8。
[0009] 在另一種實施方式中，本文提供了治療丙型肝炎病毒感染的人類受試者的方法， 包括向該人類受試者施用治療有效量的化合物I，晶型7或化合物I，晶型8。在另一種實施方 式中，本文提供了治療丙型肝炎病毒感染的人類受試者的方法，包括向該人類受試者施用 包含治療有效量的化合物I，晶型7或化合物I，晶型8和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合 物。
[0010] 另一種實施方式是包含化合物I，晶型7或化合物I，晶型8和藥學(xué)上可接受的賦形 劑的藥物組合物。
[0011] 再進(jìn)一步的實施方式是用于治療丙型肝炎病毒感染的人類受試者的如本文中定 義的晶體化合物或包含該晶體化合物的藥物組合物、如本文中定義的晶體化合物或包含該 晶體化合物的藥物組合物用于治療丙型肝炎病毒感染的人類受試者的用途、如本文中定義 的晶體化合物或包含該晶體化合物的藥物組合物用于制備治療丙型肝炎病毒感染的人類 受試者的藥物的用途和如本文中定義的晶體化合物或包含該晶體化合物的藥物組合物在 治療中的用途。
【附圖說明】
[0012]圖1是化合物I，晶型7的XPRD衍射圖。
[0013] 圖2是化合物I，晶型7的13C SSNMR譜。
[0014]圖3是化合物I，晶型7的FT-拉曼光譜。
[0015]圖4是化合物I，晶型7的DSC曲線圖。
[0016]圖5是化合物I，晶型7的DVS曲線圖。
[0017]圖6是化合物I，晶型8的XPRD衍射圖。
[0018] 圖7是化合物I，晶型8的13C SSNMR譜。
[0019] 圖8是化合物I，晶型8的FT-拉曼光譜。
[0020] 圖9是化合物I，晶型8的DSC曲線圖。
[0021]圖10是化合物I，晶型8的DVS曲線圖。
【具體實施方式】
[0022]如本說明書中使用的，以下詞語和短語一般旨在具有以下給出的含義，除在一定 程度上它們使用的上下文指示其它的情況。
[0023]術(shù)語"治療有效量"是指當(dāng)施用于需要治療的人類時足以實現(xiàn)如以下定義的治療 的量。治療有效量根據(jù)所治療的人類受試者、人類受試者的體重和年齡、疾病狀態(tài)的嚴(yán)重 性、施用的方式等而變化，其可以容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。
[0024] -種實施方式是晶體（幻-2-(((幻-(((21?， 31?，41?，51〇-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫 嘧啶-1(2H)_基)-4_氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基)磷酰基)氨基)丙 酸異丙基酯(化合物I，晶型7)，其特征在于包含選自以下列表的至少三個峰的X-射線粉末 衍射圖：8.2、10.5、12.6、17.0、17.3、19.5、20.2、21.0、23.4和27.3 29度(。29)±0.2。29.另 一種實施方式是晶體化合物I，晶型7,其特征在于包含選自以下列表的至少兩個峰的XPRD 衍射圖：12.6、13.5、16.9和17.3° 20 ±0.2° 20。另一種實施方式是晶體化合物I，晶型7，其特 征在于包含12.6和13.5° 20 ± 0.2° 20處的峰的XPRD衍射圖。另一種實施方式是晶體化合物 I，晶型7，其特征在于包含12.6、13.5和17.3° 20 ± 0.2° 20處的峰的XPRD衍射圖。另一種實施 方式是晶體化合物I，晶型7，其特征在于包含12.6、13.5、16.9和17.3° 20 ±0.2° 20處的峰的 XPRD衍射圖。另一種實施方式是晶體化合物I，晶型7,其特征在于包含選自以下列表的至少 三個峰的XPRD衍射圖：8.2、10.5、12.6、13.5、16.9、17.0、17.3、19.5、20.2、21.0、23.4和 27.3° 20 ±0.2° 20。另一種實施方式是晶體化合物I，晶型7,其特征在于包含選自以下列表 的至少五個峰的XPRD衍射圖：8.2、10.5、12.6、13.5、16.9、17.0、17.3、19.5、20.2、21.0、 23.4和27.3° 20 ±0.2° 20。另一種實施方式是晶體化合物I，晶型7，其特征在于包含以下峰 的XPRD衍射圖：8.2、10.5、12.6、13.5、16.9、17.0、17.3、19.5、20.2、21.0、23.4和27.3。29± 0.2。29〇
[0025]另一種實施方式是晶體化合物I，晶型7,其特征在于包含選自以下列表的至少三 個d-間距值的XPRD衍射圖：10.8、8.4、7.1、6.6、5.2、5.1、4.6、4.4、4.2、3.8和3.3埃(人）。在 另一種實施方式中，晶體化合物I，晶型7特征在于以下d-間距值中的至少兩個:7.1、6.6、 5 ? 2、5 ? 1埃(A)。在進(jìn)一步的實施方式中，晶體化合物，晶型7特征在于7 ? 1和6 ? 6埃(人)的d_ 間距值。另一種實施方式是晶體化合物I，晶型7，其特征在于包含7.1、6.6和5.1埃(表)的d-間距值的XPRD衍射圖。另一種實施方式是晶體化合物I，晶型7，其特征在于包含7.1、6.6、 5.2和5.1埃(A)的d_間距值的XPRD衍射圖。另一種實施方式是晶體化合物I，晶型7，其特征 在于包含選自以下列表的至少五個d-間距值的XPRD衍射圖：10.8、8.4、7.1、6.6、5.2、5.1、 4.6、4.4、4.2、3.8和3.3埃(A)。晶型7的峰位置和d_間距值之間的關(guān)系在表1及緊接表1的 段落中找到。
[0026]另一種實施方式是晶體化合物I，晶型7,其特征在于具有基本上如表1中對于晶型 7所列舉的峰位置(20值)的XPRD衍射圖。另一種實施方式是晶體化合物I，晶型7,其特征在 于具有基本上如表1中對于晶型7所列舉的d-間距值的XPRD衍射圖。另一種實施方式是晶體 化合物I，晶型7，其特征在于基本上如圖1中所示的XPRD衍射圖。
[0027] 在另一種實施方式中，化合物I，晶型7特征在于包含18.6、164.5和171.8ppm處的 峰的13C SSNMR譜。在另一種實施方式中，13C SSNMR譜進(jìn)一步包含21.5、68.7、81.7、102.8和 151.4ppm處的峰。在另一種實施方式中，化合物I，晶型7特征在于基本上如圖2中所示的13C SSNMR 譜。
[0028] 在另一種實施方式中，化合物I，晶型7特征在于包含748、774、1006、1216和 1717CHT1處的峰的FT-拉曼光譜。在另一種實施方式中，F(xiàn)T-拉曼光譜進(jìn)一步包含545、616、 1027、1372、2949和2988CHT 1處的峰。在另一種實施方式中，化合物I，晶型7特征在于基本上 如圖3中所示的FT-拉曼光譜。
[0029]在另一種實施方式中，化合物I，晶型7特征在于119_120°C處的起始的差示掃描量 熱(DSC)吸熱。在另一種實施方式中，化合物I，晶型7特征在于具有約122°C處的峰的DSC吸 熱。在另一種實施方式中，DSC曲線基本上如圖4中所示。
[0030]在另一種實施方式中，化合物I，晶型7特征在于如通過動態(tài)蒸氣吸附(DVS)測量的 在90%相對濕度(RH)下約0.15%的質(zhì)量變化(吸附循環(huán)1)。在另一種實施方式中，DVS基本 上如圖5中所示。
[0031 ]在另一種實施方式中，化合物I，晶型7特征在于以下至少兩種：
[0032] 包含12.6和13.5。29處的峰的XRTO譜；
[0033] 包含 18.6、164.5和 171.8ppm處的峰的 13C SSNMR譜；
[0034] 包含748、774、1006、1216和1717cm-1處的峰的FT-拉曼光譜;和 [0035]具有119-120°C處的起始的DSC吸熱。
[0036]在另一種實施方式中，化合物I，晶型7特征在于包含12.6和13.5處的峰的XRPD譜 及包含18.6、164.5和171.8口口111處的峰的130 33匪1?譜。在另一種實施方式中，化合物1，晶型7 特征在于包含12.6、13.5和17.3處的峰的XRPD譜及包含18.6、164.5和171.8ppm處的峰的 13C SSNMR譜。在另一種實施方式中，化合物I，晶型7特征在于包含12.6、13.5、16.9和17.3° 20處 的峰的 XRH)譜及包含 18.6、21.5、68.7、81.7、102.8、164.5、151.4和171.8口口111處的峰的13〇 SSNMR 譜。
[0037] 一種實施方式是用于制備化合物I，晶型7的方法，包括使(S)-2-(((S)_(((2R，3R， 4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1 (2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基） 甲氧基）（苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸異丙基酯與包含乙酸異丙酯和庚烷的溶劑接觸，由此 形成化合物I，晶型7。在另一種實施方式中，溶劑包含THF。在另一種實施方式中，該方法進(jìn) 一步包括用化合物I，晶型7的晶種接種。在另一種實施方式中，該方法進(jìn)一步包括分離化合 物I晶型7。
[0038] 另一種實施方式是晶體（幻-2-(((幻-(((21?，31?，41?，51〇-5-(2,4-二氧代-3,4-二 氫嘧啶-1(2H)_基)-4_氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基)磷酰基)氨基） 丙酸異丙基酯(化合物I，晶型8)，其特征在于包含選自以下列表的至少三個以下峰的X-射 線粉末衍射圖：8.6、9.2、14.2、15.6、16.0、17.1、17.5、18.1、19.8和25.6。29±0.2。29。另一 種實施方式是晶體化合物I，晶型8,其特征在于包含選自以下列表的至少5個峰的XPRD衍射 圖：8.6、9.2、14.2、15.6、16.0、17.1、17.5、18.1、19.8和25.6°29±0.2°29。另一種實施方式 是晶體化合物I，晶型8，其特征在于包含8.6、9.2和17.1° 20 ±0.2° 20處的峰的XPRD衍射圖。
[0039] 另一種實施方式是晶體化合物I，晶型8，其特征在于包含10 ? 3、9 ? 6和5 ? 2埃(A)的 d_間距值的XPRD衍射圖。在再另一種實施方式中，晶體化合物I，晶型8具有以下d-間距值中 的至少三個：10.3、9.6、6.3、5.7、5.5、5.2、5.1、4.9、4.5和3.5埃(人）。在再另一種實施方式 中，晶體化合物I，晶型8具有以下d-間距值中的至少五個：10.3、9.6、6.3、5.7、5.5、5.2、 5.1、4.9、4.5和3.5埃(A)。晶型8的峰位置和d-間距值之間的關(guān)系在表1中找到。另一種實 施方式是晶體化合物I，晶型8,其特征在于具有基本上如表1中對于晶型8所列舉的峰位置 (20值）的XPRD衍射圖。另一種實施方式是晶體化合物I，晶型8,其特征在于具有基本上如表 1中對于晶型8所列舉的d-間距值的XPRD衍射圖。另一種實施方式是晶體化合物I，晶型8,其 特征在于基本上如圖6中所示的XPRD衍射圖。
[0040] 在另一種實施方式中，化合物I，晶型8特征在于包含23.5、70.1和152.4ppm處的峰 的 13C SS匪R譜。在另一種實施方式中，13C SS匪R譜進(jìn)一步包含22.2、71.6、78.8、118.6和 172.2ppm處的峰。在另一種實施方式中，化合物I，晶型8特征在于基本上如圖7中所示的 13C 固態(tài)核磁共振譜。
[0041 ] 在另一種實施方式中，化合物I，晶型8特征在于包含628、759、1029、1224和 1701CHT1處的峰的FT-拉曼光譜。在另一種實施方式中，F(xiàn)T-拉曼光譜進(jìn)一步包含221、290、 543、1397、2994和3076CHT1處的峰。在另一種實施方式中，化合物I，晶型8特征在于基本上如 圖8中所示的FT-拉曼光譜。
[0042] 在另一種實施方式中，化合物I，晶型8特征在于具有131_132°C處的起始的差示掃 描量熱(DSC)吸熱。在另一種實施方式中，化合物I，晶型8特征在于具有約133°C處的峰的 DSC吸熱。在另一種實施方式中，DSC曲線基本上如圖9中所示。
[0043] 在另一種實施方式中，化合物I，晶型8特征在于如通過動態(tài)蒸氣吸附(DVS)測量的 在90 %的相對濕度下約0.17 %的質(zhì)量變化(吸附循環(huán)1)。在另一種實施方式中，DVS基本上 如圖10中所示。
[0044] 在另一種實施方式中，化合物I，晶型8特征在于以下的至少兩種：
[0045] 包含8 ? 6、9 ? 2和17 ? 1° 29處的峰的XRTO譜；
[0046] 包含23.5、70.1和152.4口口111處的峰的13〇55匪1?譜；
[0047] 包含628、759、1029、1224和1701cm-1處的峰的FT-拉曼光譜；和 [0048]具有131_132°C處的起始的DSC吸熱。
[0049] 在另一種實施方式中，化合物I，晶型8特征在于包含8.6、9.2和17.1° 20處的峰的 XRH)譜及包含23.5、70.1和152.4ppm處的峰的13C SSNMR譜。在另一種實施方式中，化合物I， 晶型8特征在于包含8.6、9.2和17.1°29處的峰的乂1^0譜及包含22.2、23.5、70.1、71.6、 78.8、118.6、152.4和172.2??111處的峰的 13〇55匪1?譜。
[0050] -種實施方式是用于制備化合物I，晶型8的方法，包括使(S)-2-(((S)_(((2R，3R， 4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1 (2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基） 甲氧基）（苯氧基)磷?；?氨基)丙酸異丙基酯與包含乙酸異丙酯的溶劑接觸，由此形成化 合物I，晶型8。在另一種實施方式中，該方法進(jìn)一步包括用化合物I，晶型8的晶種接種。在另 一種實施方式中，該方法進(jìn)一步包括分離化合物I，晶型8。
[0051] 根據(jù)本公開提供的化合物I的晶型7和8可以藥物組合物的形式施用。本公開因此 提供包含作為活性成分的化合物I的晶型7和8中的一種或多種及一種或多種藥學(xué)上可接受 的賦形劑、載體(包括惰性固體稀釋劑和填充劑）、稀釋劑(包括無菌水性溶液和各種有機溶 劑）、滲透增強劑、增溶劑和輔助劑的藥物組合物。藥物組合物可以單獨地或與其它治療劑 結(jié)合地施用。這樣的組合物以藥物領(lǐng)域中公知的方式制備（參見，例如，Remington ' s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co?，Philadelphia,PA 17th Ed.(1985)和 Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc?3rd Ed.(G.S.Banker&C.T.Rhodes,Eds?)〇 [0052]在一種實施方式中，本文提供了包含化合物I，晶型7和藥學(xué)上可接受的載體的藥 物組合物。在另一種實施方式中，本文提供了包含化合物I，晶型8和藥學(xué)上可接受的載體的 藥物組合物。在各種實施方式中，藥物組合物可以包含超過一種固體形式的化合物I。例如， 藥物組合物可以包含化合物I總量的約1-約100 % (wt/wt)的化合物I，晶型7。例如，藥物組 合物可以包含化合物I總量的約1 -約40 %的化合物I，晶型7。例如，藥物組合物可以包含化 合物I總量的約1-約20 % ( 即，約1 %、約2 %、約3 %、約4 %、約5 %、約6 %、約7 %、約8 %、約 9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約 20%)的化合物I，晶型7。進(jìn)一步舉例來說，藥物組合物可以包含化合物I總量的約1-約 100 % (wt/wt)的化合物I，晶型8。例如，藥物組合物可以包含化合物I總量的約1-約40 %的 化合物I，晶型8。例如，藥物組合物可以包含化合物I總量的約1 -約20 % (即，約1 %、約2 %、 約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約 13%、約 14%、 約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%)的化合物I，晶型8。
[0053] 化合物I的晶型7和晶型8可以口服施用或配制用于口服施用。施用可以通過膠囊 或腸溶包衣片劑等。在制備包括至少一種本文所述的化合物的藥物組合物時，活性成分通 常通過賦形劑稀釋和/或包封在可以為膠囊、香囊、紙或其它容器的形式的這種載體中。當(dāng) 賦形劑用作稀釋劑時，其可以為固體、半固體或液體材料的形式(如上所述），該材料起到活 性成分的媒介、載體或介質(zhì)的作用。因此，組合物可以為片劑、丸劑、粉末、錠劑、香囊、扁囊、 酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(作為固體或在液體介質(zhì)中）、軟膏、軟質(zhì)和硬質(zhì)明膠 膠囊、無菌注射溶液和無菌包裝粉末的形式。
[0054] 合適的賦形劑的一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿 拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃芪膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、無 菌水、糖漿和甲基纖維素。制劑可以另外包括:潤滑劑如滑石、硬脂酸鎂和礦物油；潤濕劑； 乳化和助懸劑;防腐劑如羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯;甜味劑;和矯味劑。
[0055] 在一些實施方式中，組合物配制成單位劑型。術(shù)語"單位劑型"是指適合作為用于 人類受試者和其它哺乳動物的單位劑量的物理離散單元，各單元包含與合適的藥物賦形劑 結(jié)合的計算為產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性物質(zhì)（例如，片劑、膠囊、安瓿）。化合物一 般以藥物有效量施用。在一些實施方式中，各劑量單位包含lmg_2g的化合物I，晶型7或晶型 8,且對于腸胃外施用，在一些實施方式中，包含0.1_700mg的化合物I，晶型7或晶型8。在一 些實施方式中，各劑量單位包含約400mg的化合物I，晶型7或晶型8。但是，應(yīng)理解實際施用 的化合物的量通常由醫(yī)生根據(jù)相關(guān)情況確定，包括待治療的病癥、選擇的施用途徑、施用的 實際化合物及其相對活性、個體受試者的年齡、體重和反應(yīng)、受試者癥狀的嚴(yán)重性等等。
[0056] 為制備固體組合物如片劑，主要活性成分與藥物賦形劑混合以形成包含本公開化 合物的均勻混合物的固體預(yù)制劑組合物。當(dāng)這些預(yù)制劑組合物被稱為均勻時，意思是活性 成分均勻地分散在整個組合物中以使得組合物可以容易地細(xì)分成同等有效的單位劑型如 片劑、丸劑和膠囊。
[0057] 本公開的片劑或丸劑可以包衣或以其它方式復(fù)合以提供具有延長作用的優(yōu)勢的 劑型或保護其免于胃的酸性條件的影響。例如，片劑或丸劑可以包含內(nèi)劑量和外劑量組分， 后者是前者上的封皮的形式。兩種組分可以通過腸溶層分隔，該腸溶層在胃中的起到抗崩 解的作用并允許內(nèi)組分完整地進(jìn)入十二指腸或起到延遲釋放的作用。多種材料可以用于這 樣的腸溶層或包衣，這樣的材料包括多種聚合酸和聚合酸與如蟲漆、鯨蠟醇和乙酸纖維素 的材料的混合物。在一種實施方式中，薄膜包衣是聚乙烯醇基的包衣。
[0058]在其它實施方式中，本文提供了包含本文中提供的藥物組合物的藥物單位劑型。 在一些實施方式中，藥物單位劑型包含約l〇mg-約lOOOmg的化合物I，其可以包含約1-約 99%的晶型7或晶型8。在各種實施方式中，藥物劑型包含約50、或約100、或約150、或約200、 或約250、或約300、或約350、或約400、或約450、或約500、或約550、或約600、或約650、或約 700、或約750、或約800mg的化合物I。在進(jìn)一步的實施方式中，藥物劑型包含約400mg的化合 物I。在一種實施方式中，藥物劑型包含約400mg的化合物I，其中晶型7的量是化合物I總量 的約1-約100%。在一種實施方式中，藥物劑型包含約400mg的化合物I，其中晶型7的量是化 合物I總量的約1-約40%。在一種實施方式中，藥物劑型包含約400mg的化合物I，其中晶型7 的量是化合物I總量的約1-約20% (即，約1 %、約2 %、約3 %、約4%、約5 %、約6 %、約7 %、約 8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約 19%、約20% )。在一種實施方式中，藥物劑型包含約400mg的化合物I，其中晶型8的量是化 合物I總量的約1 -約100 %。在一種實施方式中，藥物劑型包含約400mg的化合物I，其中晶型 8的量是化合物I總量的約1-約40%。在一種實施方式中，藥物劑型包含約400mg的化合物I， 其中晶型8的量是化合物I總量的約1-約20 % ( 即，約1 %、約2%、約3%、約4%、約5%、約 6%、約 7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約 12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約 17%、約 18%、約 19%、約 20%)。
[0059]本文所述的化合物I，晶型7或晶型8可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或如以上詳 述的任何公認(rèn)的施用方式以單一劑量或多個劑量施用于丙型肝炎病毒(HCV)感染的人類受 試者。在一種實施方式中，本文提供了治療丙型肝炎病毒感染的人類受試者的方法，包括向 該人類受試者施用治療有效量的化合物I晶型7。在另一種實施方式中，本文提供了治療丙 型肝炎病毒感染的人類受試者的方法，包括向該人類受試者施用治療有效量的化合物I，晶 型8。在另一種實施方式中，本文提供了治療丙型肝炎病毒感染的人類受試者的方法，包括 向人類受試者施用包含治療有效量的化合物I，晶型7和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合 物。在另一種實施方式中，本文提供了治療丙型肝炎病毒感染的人類受試者的方法，包括向 人類受試者施用包含治療有效量的化合物I，晶型8和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。 在再另一種實施方式中，本文提供了用于治療丙型肝炎病毒感染的人類受試者的化合物I 的晶型，晶型7或包含化合物I的晶型，晶型7和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。在再另 一種實施方式中，本文提供了用于治療丙型肝炎病毒感染的人類受試者的化合物I的晶型， 晶型8或包含化合物I的晶型，晶型8和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。在進(jìn)一步的實施 方式中，本文提供了化合物I的晶型，晶型7或包含化合物I的晶型，晶型7和藥學(xué)上可接受的 載體的藥物組合物用于治療丙型肝炎病毒感染的人類受試者的用途。在再另一種實施方式 中，本文提供了化合物I的晶型，晶型8或包含化合物I的晶型，晶型8和藥學(xué)上可接受的載體 的藥物組合物用于治療丙型肝炎病毒感染的人類受試者的用途。在進(jìn)一步的實施方式中， 本文提供了化合物I的晶型，晶型7用于制備治療丙型肝炎病毒感染的人類受試者的藥物的 用途。在再另一種實施方式中，本文提供了化合物I的晶型，晶型8用于制備治療丙型肝炎病 毒感染的人類受試者的藥物的用途。
[0060] 在某些實施方式中，包含化合物I，晶型7或晶型8的藥物組合物、藥物劑型和片劑 可以用于治療基因型1HCV感染的受試者(包括基因型la和lb)、基因型2HCV感染的受試者、 基因型3HCV感染的受試者、基因型4HCV感染的受試者、基因型5HCV感染的受試者和/或基因 型6HCV感染的受試者中的一種或多種的方法?；衔颕，晶型7或晶型8可以用作藥物?；?物I，晶型7或晶型8可以用于治療丙型肝炎。化合物I，晶型7或晶型8可以用于制備治療丙型 肝炎的藥物。
[0061] 在某些方法中，這些藥物組合物、藥物劑型或片劑可以施用于需要的受試者約24 周或更少、約22周或更少、約20周或更少、約18周或更少、約16周或更少、約12周或更少、約 10周或更少、約8周或更少，或者約6周或更少或約4周或更少。
[0062] 包含化合物I，晶型7或晶型8的藥物組合物、藥物劑型和片段還可以包含化合物I 的另一晶型。例如，包含化合物I，晶型7或晶型8的某些藥物組合物、藥物劑型和片段還可以 包含化合物I，晶型6。在一種實施方式中，化合物I，晶型6可以通過包含約6.1和12.7° 20處 的峰的X-射線粉末衍射圖來表征。在另一種實施方式中，化合物I，晶型6可以通過包含約 6.1、8.2、10.4、12,7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8和23.3。29處的峰 的X-射線粉末衍射圖來表征。在另一種實施方式中，化合物I，晶型6可以通過122-123°C處 的起始的差示掃描量熱(DSC)吸熱來表征。在另一種實施方式中，化合物I，晶型6特征在于 具有約125°C處的峰的DSC吸熱。美國專利N〇.8,618,076(其由此通過引用全文并入本文中） 包括化合物I，晶型6的其它表征信息。
[0063] 本公開中所述的通過施用化合物I，晶型7或晶型8或兩者治療的人類受試者可以 受益于一種或多種另外的抗-HCV劑的治療。這樣的另外的抗-HCV劑包括干擾素、利巴韋林 及其類似物、NS5A蛋白酶抑制劑、NS5B聚合酶抑制劑、NS3(NS3，NS3-NS4)蛋白酶抑制劑、a-葡糖苷酶1抑制劑、保肝藥、TLR-7激動劑、親環(huán)蛋白抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥代動力學(xué)增 強劑和其它抗-HCV劑。這些化合物的組合可以基于待治療的病癥、成分的交叉反應(yīng)性和該 組合的藥理特性(pharmaco-proper t i es)進(jìn)行選擇。
[0064] 另外的抗-HCV劑的實例包括，但不限于以下：
[0065] A.干擾素，例如，PEG 化 rIFN-a2b(PEG_Intron)、PEG 化 rIFN-a2a(Pegasys)、rIFN_a 2b(Intron A)、rIFN-a2a(Roferon-A)、干擾素 a(M0R-22、0PC-18、Alfaferone、Alfanative、 Multiferon、subalin)、干擾素 alfacon-1 (Infergen)、干擾素 a-nl (Wellferon)、干擾素 a-113(八1^1'〇11)、干擾素-0(八￥〇116叉、〇1^-8234)、干擾素-?(?〇1]1?〇3、13;[01116(1510)、白蛋白-干擾 素（8113；[1^6奸61'011)(1-213(厶113111^1'011)、正肋父1、131^(-883(10(^61'011)、0厶-3021、糖基化干擾 素 a-2b(AVI-005)、PEG-干復(fù)津、PEG化干擾素 MPEG化IL-29)或belerofon、IFNa-2b XL、 rIFN_a2a、共有IFNa、干復(fù)津、利比（rebif)、PEG化IFN-0、口服干擾素 a、feron、reaferon、 ；[11七61'1]1&1(1、1-1?1^-0和干復(fù)津+&(31：；[1]11]1111161'；^&￥；[1'；[11和利巴韋林類似物，例如，代&61：01、 copegus、VX-497^Rviramidine(taribavirin);
[0066] B ?利巴韋林及其類似物，例如，利巴韋林（Rebetol、Copegus)和taribavirin (Viramidine)；
[0067] C. NS5A抑制劑，例如，化合物A. 1 (下文描述）、化合物A. 2 (下文描述）、化合物A. 3 (下文描述）、ABT-267、化合物A.4(下文描述）、JNJ-47910382、達(dá)卡他韋（daclatasvir) (BMS-790052)、ABT-267、Samatasvir、MK-8742、MK-8408、EDP-239、IDX-719、PPI-668、GSK-2336805、ACH-3102、A-831、A-689、AZD-2836(A-831)、AZD-7295(A-689#PBMS-790052 ;
[0068] D.NS5B聚合酶抑制劑，例如，化合物A. 5(下文描述）、化合物A. 6(下文描述）、ABT-333、化合物A.7(下文描述）、ABT-072、化合物A.8(下文描述）、七68〇131^化(63-9190)、63-9669、TMC647055、ABT-333、ABT-072、setrobuvir(ANA-598)、IDX-21437、非利布韋 (filibuvir)(PF-868554)、VX-222、IDX-375、IDX-184、IDX-102、BI-207127、 valopicitabine(匪-283)、PSI-6130(R1656)、PSI-7851、BCX-4678、nesbuvir(HCV-796)、 BILB 1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、GSK625433、XTL-2125、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、A848837、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、BMS-791325、BILB-1941和ACH-3422;
[0069] E.蛋白酶(NS3，NS3-NS4)抑制劑，例如，化合物A. 9、化合物A. 10、化合物A. 11、ABT-450、化合物A. 12(下文描述）、西米普韋（simeprevir) (TMC-435)、波普瑞韋（boceprevir) (SCH-503034)、narlaprevir(SCH-900518)、vaniprevir(MK-7009)、MK-5172、丹諾普韋 (danoprevir) (ITMN-191)、sovaprevir(ACH-1625)、neceprevir(ACH-2684)、特拉匹韋 (Telaprevir)(VX-950)、VX-813、VX_500、faldaprevir(BI-201335)、asunaprevir(BMS-650032)、815-605339、￥8￥-376、卩取-1766、￥115531、811^-2065和811^-2061 ;
[0070] ?.<1-葡糖苷酶1抑制劑，例如，西戈斯韋（(^18〇以￥化）（|?-3253)、米格列醇 (Miglitol)和UT-231B;
[0071] 0.保肝藥，例如，611164。&8&11(10[6556)、]\^-3738、65-9450(1^-84451)、 silibilin^PMitoQ；
[0072] H.TLR-7激動劑，例如，咪喹莫特、852A、GS-9524、ANA-773、ANA-975、AZD-8848 (DSP-3025)和SM-360320;
[0073] I.親環(huán)蛋白抑制劑，例如，DEBI0-025、SCY-635和N頂811;
[0074] J.HCV IRES抑制劑，例如，MCI-067;
[0075] K ?藥代動力學(xué)增強劑，例如，BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、GS-9350、 GS-9585和roxythromycin;
[0076] L.其它抗-HCV劑，例如，胸腺素al(Zadaxin)、硝唑尼特(Alinea、NTZ)、BIVN_401 (virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、GS-9525、KRN-7000、 civacir、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-lll、ITX2865、TT-033i、ANA 971、N0V-205、 tarvacin、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、81^-650032、81^-791325、巴維昔單抗、 MDX-1106(0N0-4538)、0glufanide、VX-497(merimepodib)NIM811、苯并咪唑衍生物、苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物和苯丙氨酸衍生物。
[0077]化合物A.1是HCV NS5A蛋白的抑制劑并由以下化學(xué)結(jié)構(gòu)表示：
[0079](參見，例如，美國專利申請公開NO.20100310512A1)。
[0080]化合物A. 2是NS5A抑制劑并由以下化學(xué)結(jié)構(gòu)表示：
[0082]化合物A. 3是NS5A抑制劑并由以下化學(xué)結(jié)構(gòu)表示：
[0084]化合物A. 4是NS5A抑制劑并由以下化學(xué)結(jié)構(gòu)表示：
[0086] 參見美國公開No. 2013/0102525及其中的參考文獻(xiàn)。
[0087] 化合物A. 5是NS5B Thumb II聚合酶抑制劑并由以下化學(xué)結(jié)構(gòu)表示：
[0089]化合物A.6是設(shè)計用于抑制通過HCV NS5B聚合酶的病毒RNA復(fù)制的核苷酸抑制劑 前藥并由以下化學(xué)結(jié)構(gòu)表示：
〇
[0091]化合物A. 7是HCV聚合酶抑制劑并由以下結(jié)構(gòu)表示：
[0093] 參見美國公開No. 2013/0102525及其中的參考文獻(xiàn)。
[0094]化合物A. 8是HCV聚合酶抑制劑并由以下結(jié)構(gòu)表示：
[0096] 參見美國公開No. 2013/0102525及其中的參考文獻(xiàn)。
[0097] 化合物A. 9是HCV蛋白酶抑制劑并由以下化學(xué)結(jié)構(gòu)表示：
[0099]化合物A. 10是HCV蛋白酶抑制劑并由以下化學(xué)結(jié)構(gòu)表示：
[0101 ]化合物A. 11是HCV蛋白酶抑制劑并由以下化學(xué)結(jié)構(gòu)表示：
[0103]化合物A. 12是HCV蛋白酶抑制劑并由以下化學(xué)結(jié)構(gòu)表示：
[0105] 參見美國公開No. 2013/0102525及其中的參考文獻(xiàn)。
[0106] 在一種實施方式中，另外的抗-HCV劑是HCV NS3蛋白酶抑制劑。非限制性的實例包 括以下：
[0108]在另一種實施方式中，另外的抗-HCV劑是親環(huán)蛋白抑制劑，包括例如，W02013/ 185093中公開的親環(huán)蛋白抑制劑。除以上所列的那些以外的非限制性實例包括以下：

及其立體異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的混合物。
[0110] 在一種實施方式中，另外的抗-HCV劑是MK-8742或MK-8408。在一種實施方式中，另 外的抗-HCV劑是MK-5172。在一種實施方式中，另外的抗-HCV劑是ABT-450、ABT-267或ABT-333。在一種實施方式中，另外的抗-HCV劑是達(dá)卡他韋。
[0111] 本公開在范圍上不限于實施例中公開的特定實施方式，該實施例旨在闡明本公開 的幾種實施方式，本公開也不限于本公開范圍內(nèi)功能上等同的任何實施方式。事實上，除了 本文中顯示和描述的那些以外，本公開的各種改變對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是清楚的且旨在落 入所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。為此，應(yīng)當(dāng)注意的是一個或多個氫原子可以從所描繪的結(jié)構(gòu)上 省略而與這類有機化合物的公認(rèn)的簡化符號一致，且有機化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員很容易理解 其存在。
[0112] X-射線衍射在配備有X'celerator檢測器的PANalytical X'Pert MPD Pro粉末衍 射儀上進(jìn)行。數(shù)據(jù)在總共15分鐘的分析時間內(nèi)利用0.017° 20的步長和50.165秒的步時間在 2-4〇°20的范圍上獲取。采用了自動發(fā)散和抗-散射狹縫。該儀器使用銅陽極，在分析過程中 發(fā)生器設(shè)定在40mA和45kV。該儀器未配備入射光束單色器。在本文中表示為20度的所有 XRH)峰數(shù)據(jù)具有±0.2° 20的誤差，除非特別指明其它情況。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，d-間距值 的誤差隨對應(yīng)的峰位置變化，且可以使用布拉格定律計算。
[0113]表1列舉了化合物I，晶型7和8的十個豐度最高的XRH)峰(° 20)及其相應(yīng)d-間距值（ A)。
[0114] 晶型7 晶型8 位置(0 20、 d-間距(A) 位置(° 2e) d-間距(A) 8.2 10,8 8.6 10.3 10.5 8,4 9.2 9,6 12.6 7.1 14.2 6J 16.9 5,2 15.6 5J 17J 5,1 16.0 5.5 19,5 4,6 17.1 5,2 20.2 4.4 17.5 5.1 21.0 4,2 18.1 4.9 23.4 3.8 19.8 4.5 27.3 3.3 25.6 3.5
[0115] 在以上所述的各種實施方式中，化合物I，晶型7特征在于包括13.5和17.0° 20 土 0.2° 20處的峰的XPRD衍射圖，分別對應(yīng)于6.6和5.2埃的d-間距值。
[0116] 固態(tài)匪R(13C SSNMR)譜使用具有旋轉(zhuǎn)邊帶全抑制（TOSS)的1H-13C交叉極化魔角旋 轉(zhuǎn)（CPMAS)實驗進(jìn)行。樣品包裝到用Bruker Avance 400MHz( 1H頻率)MWR譜儀分析的7mm Zr02轉(zhuǎn)子中。使用4-5kHz的旋轉(zhuǎn)速度。本文中描述的所有NMR峰數(shù)據(jù)表示為ppm ± 0.2ppm，除 非特別指明其它情況。
[0117] FT-拉曼光譜在與NXR-9600型拉曼模塊親合的Thermo Scientific(Nicolet)6700 型FT-IR光譜儀上生成。該儀器采用室溫InGaAs檢測器，且數(shù)據(jù)從3700-lOOcnf1獲取。數(shù)據(jù)使 用4CHT1的分辨率和兩個水平的零填充(zero filling)獲得。本文中描述的所有拉曼峰數(shù)據(jù) 表示為cm-1 ± 5cm-1，除非特別指明其它情況。
[0118] DSC溫譜圖在TA Instruments Q2000型差示掃描量熱儀上生成。各樣品在單個 "Tzero"鋁密封樣品盤中制備。樣品首先在25°C下平衡，且隨后以2°C/分鐘線性加熱到最終 溫度200°C JA Instruments軟件配置為在"向上(up)"位置中表示放熱和在"向下（down)" 位置中表示吸熱。
[0119] DVS等溫線在Surface Measurement Systems Dynamic Vapor Sorption Advantage水分吸附分析儀上生成。水吸附和解吸附使用10 % RH步以每步60分鐘的固定平 衡時間在0_90%RH范圍上作為相對濕度的函數(shù)進(jìn)行研究。
[0120] 實施例
[0121] 實施例1
[0122] 化合物I晶型7的制備
[0123] 以下過程描述了化合物I，晶型7的制備。化合物I如W0 2011/123645中所述制備。
[0124] 化合物I在THF/iPrOAc(四氫呋喃/乙酸異丙酯）（約2: lw/w)中的溶液進(jìn)行精過濾， 且濾液蒸餾到5V的總體積。在蒸餾過程中，夾套溫度保持在80°C或低于80°C。在反應(yīng)器中， 添加10V iPrOAc且混合物蒸餾到約5V的總體積。當(dāng)THF含量不超過4%時，共沸視為完全。然 后添加7V的iPrOAc。溫度調(diào)節(jié)至約65°C，如60-70°C?；衔颕加載到反應(yīng)器中并保持4h直到 形成漿液。漿液經(jīng)至少l〇h冷卻至約20°C，如15-25°C，并保持在約20°C，如15-25°C下至少 8h。然后，以均勻速率經(jīng)至少lh加入4.5V正庚烷且漿液保持在約20°C，如15-25°C下至少2h。 反應(yīng)器的內(nèi)容物進(jìn)行過濾，且濕殘留物用4V iPrOAc和1.3V庚烷的混合物清洗。在溫度不超 過40 °C的真空爐中從殘留物除去揮發(fā)物直到干燥失重低于5%。
[0125] 實施例2
[0126] 化合物I晶型7的替代制備
[0127] 十五克化合物I在6vol IPA+6vol庚烷中加熱到60°C至溶解。溶液通過轉(zhuǎn)換到低溫 冷凍機即時冷卻到20°C。冷卻的溶液用晶型7晶種接種。在20°C下攪拌3h后進(jìn)行過濾，獲得 〇.5g晶型7晶體。濾液保留在通風(fēng)櫥中且在~16h保留期間沉淀?；衔颕，晶型7從濾液分 離。
[0128] 實施例3
[0129] 化合物I，晶型8的制備
[0130] 化合物1在50°C下溶解于5vol iPrOAc中，然后用0.1%晶型8晶種接種。形成晶型8 的漿液且隨后在過濾前冷卻到室溫。固體物質(zhì)在真空爐中35 °C下干燥。
[0131] 實施例4
[0132] 化合物I，晶型8的替代制備
[0133] 化合物I在i PrOAc中的溶液(20 v/w)加熱到約68 °C并攪拌1小時。在精過濾后，濾液 冷卻到約40°C并添加晶型6的晶種?；旌衔镌诓粩嚢璧那闆r下冷卻到約20°C。一旦晶體形 成，溶劑傾出且收集晶體。
[0134] 盡管前述說明描述了特定實施方式和方面，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解可以開發(fā)各 種改進(jìn)和替代方式。因此，以上描述的特定實施方式和方面僅意味著是說明性的，而不限制 本發(fā)明的范圍，該范圍由所附權(quán)利要求的全寬度及其任何和所有等同物給出。
【主權(quán)項】
1. 晶體化合物I其特征在于包括12.6和13.5° 2θ ± ο. 2° 2Θ處的峰的XRPD譜。2. 如權(quán)利要求1所述的晶體化合物，其中所述XRPD譜進(jìn)一步包括17.3° 2Θ ±〇. 2° 2Θ處 的峰。3. 晶體化合物I其特征在于包括18·6、164·5和171 ·8ppm±0·2ppm處的峰的13C SSNMR譜。4. 如權(quán)利要求3所述的晶體化合物，其中所述13C SSNMR譜進(jìn)一步包括21.5、68.7、81.7、 102 · 8和151ppm±0 · 2ppm處的峰。5. 晶體化合物I:其特征在于包括8.6、9.2和17.1°2θ±〇.2° 2Θ處的峰的XRPD譜。6. 如權(quán)利要求5所述的晶體化合物，其中所述XRPD譜進(jìn)一步包括14.2、15.6、16.0、 17.5、18.1、19.8和25.6。29±0.2。29處的峰。7. 晶體化合物I: 其特征在于包括23.5、70.1和152.4ppm±0.2ppm處的峰的i3C SSNMR譜。8. 如權(quán)利要求7所述的晶體化合物，其中所述13C SS匪R進(jìn)一步包括22.2、71.6、78.8、 18 · 6和172 · 2ppm±0 · 2ppm處的峰。9. 一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1-8中任一項所述的晶體化合物和藥學(xué)上可接受的 賦形劑。10. -種治療丙型肝炎病毒感染的人類受試者的方法，包括向所述人類受試者施用治 療有效量的權(quán)利要求1-8中任一項所述的晶體化合物或權(quán)利要求9所述的藥物組合物。11. 權(quán)利要求1-8中任一項中定義的晶體化合物或權(quán)利要求9所述的藥物組合物，用于 治療丙型肝炎病毒感染的人。12. 權(quán)利要求1-8中任一項所述的晶體化合物或權(quán)利要求9所述的藥物組合物用于治療 丙型肝炎病毒感染的人的用途。13. 權(quán)利要求1-8中任一項所述的晶體化合物用于制備治療丙型肝炎病毒感染的人的 藥物的用途。
【文檔編號】C07F9/6558GK105873593SQ201480070460
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2014年12月8日
【發(fā)明人】M·J·卡斯蒂爾, K·達(dá)希納, H-j·瓊, M·S·徐, 石兵, 王方, V·茲亞
【申請人】吉利德制藥有限責(zé)任公司