專利名稱：新的抗驚厥衍生物鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的抗驚厥衍生物可藥用鹽、含有所述鹽的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
在此引作參的美國專利US 4,513,006公開了一類新的抗癲癇化合物。其中化合物之一為2，3，4，5-二-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(公知為托吡酯)已在人癲癇癥臨床試驗中被證明可有效地作為附加療法，或在治療簡單和復(fù)雜部分疾病發(fā)作及次要的無顯著特點的疾病發(fā)作中作為單一療法(E.Faught，B.J.Wilder，R.E.Ramsey，R.A.Reife，L.D.Kramer，G..Pledger，R.M.Karim，et al.，Epilepsia，36(S4)33，(1995)；S.K.Sachdeo，R.C.Sachdeo，R.A.Reife，P.Lim and G.Pledger，Epilepsia，36(S4)33，(1995))。在此引作參考的美國專利US 4,513,006、US 5,242,942和US 5,384,327公開了制備這些新的抗癲癇癥化合物的方法。
在英國、芬蘭、美國和瑞典，托吡酯目前在市場上用于治療具有或不具有次要的無顯著特點的疾病發(fā)作的簡單或復(fù)雜部分疾病發(fā)作，而且規(guī)章批準(zhǔn)的應(yīng)用目前在世界上許多國家正在待批之中。
Ehrenberg等人在美國專利US 5,998,380公開了下式(A)可藥用衍生物
其中取代基描述在美國專利US 5,998,380中?？伤幱醚苌锸侵高@類式(A)化合物的酯的任何可藥用酯或鹽，或者是指在受者服用后能夠(直接或間接)提供式(A)化合物或抗偏頭痛活性代謝物或其殘留物的任何其它化合物。
式(A)化合物的可藥用鹽包括由可藥用無機(jī)或有機(jī)酸或堿衍生的那些鹽。適宜酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲酸苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。本身并不是可藥用的其它酸可用于用作獲得用于該專利方法中的中間體或其可藥用酸加成鹽的的鹽的制備中。
由適當(dāng)堿衍生的鹽包括堿金屬(如鈉)鹽、堿土金屬(如鎂)鹽、銨鹽和NR4(其中R為C1-4烷基)鹽。
McElroy，S.L.在PCT申請WO 00/50020中公開了式(B)化合物的可藥用鹽 其中取代基描述在PCT申請WO 00/50020中。式(B)化合物的可藥用鹽包括如堿金屬鹽，如鈉和鉀鹽；銨鹽、單烷基銨鹽；二烷基銨鹽；三烷基銨鹽；四烷基銨鹽及tromethamine鹽。式(B)化合物的水合物和其它溶劑化物也包括在該化合物范圍內(nèi)。
式(B)化合物的可藥用鹽可通過將式(B)化合物與適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)并回收該鹽制得。
Dewey等人在PCT申請WO 00/07583中公開了托吡酯的可藥用鹽。正如在該說明書中定義，可藥用鹽包括與基本上不增加該化合物毒性的酸或堿形成的那些鹽。
適宜鹽的實例包括無機(jī)酸鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、偏磷酸鹽、硝酸鹽和硫酸鹽，以及無機(jī)酸鹽，如酒石酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、苯甲酸鹽、乙醇酸鹽、葡糖酸鹽、古洛糖酸鹽、琥珀酸鹽、芳基磺酸鹽(如對甲苯磺酸鹽)等。
我們現(xiàn)在描述新的抗驚厥衍生物的鹽形式，包括新的托吡酯鹽形式，這些形式的鹽適于用在藥物制劑的制備中。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及新的式(I)化合物鹽形式 其中在式(I)化合物的氨基磺酸基團(tuán)上形成鹽。優(yōu)選地，所述鹽通過在式(I)化合物的氨基磺酸基團(tuán)上置換至少一個氫形成。更優(yōu)選地，該鹽通過在式(I)化合物的氨基磺酸基團(tuán)上置換一個氫形成。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及新的式(Ia)化合物托吡酯的鹽形式， 其中該鹽在式(Ia)化合物的氨基磺酸基團(tuán)上形成。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物的堿金屬鹽和鎂鹽，該鹽在式(I)化合物的氨基磺酸基團(tuán)生形成。優(yōu)選地，式(I)化合物為式(Ia)化合物。
在一個實施方案中，本發(fā)明為式(I)化合物的鈉鹽。在另一實施方案中，本發(fā)明為式(I)化合物的鉀鹽。在再一實施方案中，本發(fā)明為式(I)化合物的鋰鹽。在再一實施方案中，本發(fā)明為式(I)化合物的鎂鹽。
在一個實施方案中，本發(fā)明為托吡酯(式(Ia)化合物)的鈉鹽。在另一實施方案中，本發(fā)明為托吡酯(式(Ia)化合物)的鉀鹽。在再一實施方案中，本發(fā)明為托吡酯(式(Ia)化合物)的鋰鹽。在再一實施方案中，本發(fā)明為托吡酯(式(Ia)化合物)的鎂鹽。
一方面，本發(fā)明涉及所述式(I)化合物的鹽的制備方法。另一方面，本發(fā)明涉及所述托吡酯(式(Ia)化合物)的鹽的制備方法。
在再一方面，本發(fā)明涉及新的托吡酯(式(Ia)化合物)的晶體形式鈉和鉀鹽。
本發(fā)明涉及包含上述任何鹽和可藥用載體的藥物組合物。
例如，本發(fā)明藥物組合物通過組合上述任何鹽與可藥用載體而制成。
作為本發(fā)明實例，制備藥物組合物的方法包括組合上述任何鹽與可藥用載體。
本發(fā)明的另一實例涉及這里描述的任何鹽在制備用于治療癲癇癥的藥物中的用途。
發(fā)明詳述正如這里所使用，除非另外指明，術(shù)語“抗溶劑”是指不能溶解特定物質(zhì)且加入到所述物質(zhì)的溶液中能夠?qū)е滤鑫镔|(zhì)沉淀的溶劑。
正如這里所使用，術(shù)語“烷基”，不論單獨(dú)使用，或是用作取代基的部分，該術(shù)語包括直鏈和支鏈碳鏈。例如，烷基基團(tuán)包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另外指明，與烷基一起使用的“低級”是指含1-4個碳原子的碳鏈。
正如這里所使用，除非另外指明，術(shù)語“烷氧基”是指上述直鏈或支鏈烷基基團(tuán)的氧醚基團(tuán)，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。除非另外指明，與烷氧基一起使用的“低級”是指含1-4個碳原子的碳鏈氧醚基團(tuán)。
本發(fā)明新的式(Ia)化合物的晶體鹽形式通過其各自使用PhillipsPW3710 X-射線粉末衍射計的X-射線粉末衍射(XRD)花樣表征，其中采用精制長焦CuKα放射源和下列系統(tǒng)條件
a)CuKα放射線，1.5406_，40KV，30mAb)光學(xué)1/12°發(fā)散狹縫，0.2mm接收狹縫c)填充氙氣的比例檢測器d)掃描2至35°2θ，掃描速度為0.0163°2θ/秒(步距(stepside)為0.020°2θ)e)常規(guī)Philips樣品固定器本發(fā)明涉及新的式(I)化合物鹽，優(yōu)選新的式(Ia)化合物的鹽形式；新的式(Ia)化合物的鈉和鉀鹽的晶體形式；以及制備式(I)化合物鹽的方法。特別地，新的式(I)化合物鹽為堿金屬鹽或鎂鹽，其中堿金屬或鎂陽離子在式(I)化合物的氨基磺酸部分置換至少一個氫原子，優(yōu)選置換一個氫原子。更特別地，該鹽為式(I)化合物的鈉、鉀、鋰和鎂鹽，其中鈉、鉀、鋰或鎂陽離子在式(I)化合物的氨基磺酸部分置換至少一個氫原子，優(yōu)選置換一個氫原子。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，式(I)化合物為式(Ia)化合物。
在本發(fā)明的另一實施方案中，制備式(I)化合物的堿金屬鹽的方法包括a)將式(I)化合物與堿金屬氫化物、堿金屬氫氧化物、堿金屬低級醇鹽、堿金屬氨基化合物反應(yīng)，或者另一種方法，如果堿金屬為鋰時，可與烷基鋰反應(yīng)；以及b)沉淀該產(chǎn)物。
更特別地，在有機(jī)溶劑中，式(I)化合物與無水條件下的堿金屬氫化物反應(yīng)；或者與堿金屬氫氧化物反應(yīng)；或者優(yōu)選與無水條件下的堿金屬低級醇鹽反應(yīng)；或者與無水條件下的堿金屬氨基化物反應(yīng)；或者另一種方法，當(dāng)堿金屬為鋰時，與無水條件下的烷基鋰反應(yīng)；沉淀該產(chǎn)物得到對應(yīng)的堿金屬鹽。
在本發(fā)明的一個實施方案中，制備式(I)化合物鎂鹽的方法包括a)式(I)化合物與無水條件下的低級烷醇鎂反應(yīng)；以及b)沉淀該產(chǎn)物。
更特別地，在有機(jī)溶劑中，式(I)化合物與無水條件下的低級烷醇鎂反應(yīng)；沉淀該產(chǎn)物得到對應(yīng)的鎂鹽。
在一個實施方案中，本發(fā)明為式(I)化合物鈉鹽。優(yōu)選地，式(I)化合物鈉鹽為其中鈉離子置換式(I)化合物的氨基磺酸基團(tuán)中的氫原子之一的鹽。
優(yōu)選地，式(I)化合物鈉鹽為托吡酯(式(Ia)化合物)的鈉鹽。
優(yōu)選地，托吡酯的鈉鹽為式(II)化合物， 其中鈉離子置換式(Ia)化合物的氨基磺酸基團(tuán)中的氫原子之一。
在本發(fā)明進(jìn)一步的實施方案中，制備式(I)化合物鈉鹽，優(yōu)選托吡酯(式(Ia)化合物)的鈉鹽的方法包括a)在有機(jī)溶劑中，將式(I)化合物與氫化鈉、氫氧化鈉、低級烷醇鈉或氨基化鈉反應(yīng)；或者另一種方法，式(I)化合物在醇中與氫氧化鈉或低級烷醇鈉反應(yīng)；以及b)沉淀該產(chǎn)物。
更特別地，在惰性有機(jī)溶劑(如THF、Et2O、甲苯、叔丁基甲基醚(MTBE)等，優(yōu)選THF)中，式(I)化合物與無水條件下的氫化鈉反應(yīng)；沉淀該產(chǎn)物。
另一種方法，在有機(jī)溶劑(如THF、Et2O、MTBE、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲醇、乙醇等)或在有機(jī)溶劑的混合物(如甲醇/乙酸乙酯、甲醇/乙酸異丙酯、乙醇/乙酸乙酯、乙醇/乙酸異丙酯等)中，將式(I)化合物與氫氧化鈉反應(yīng)；沉淀該產(chǎn)物。
再一種方法，在有機(jī)溶劑(如THF、Et2O、MTBE、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲醇、乙醇等)或在有機(jī)溶劑的混合物(如甲醇/乙酸乙酯、甲醇/乙酸異丙酯、乙醇/乙酸乙酯、乙醇/乙酸異丙酯等)，優(yōu)選甲醇/乙酸異丙醇混合物中，優(yōu)選將式(I)化合物與無水條件下的低級烷醇鈉(如甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、叔丁醇鈉等，優(yōu)選甲醇鈉)反應(yīng)；沉淀該產(chǎn)物。
再一種方法，在有機(jī)溶劑(如THF、Et2O等)中，將式(I)化合物與無水條件下的氨基化鈉反應(yīng)；沉淀該產(chǎn)物。
優(yōu)選在大約25至大約-20℃的低溫下，鈉鹽產(chǎn)物可利用抗溶劑(如己烷、戊烷、庚烷、環(huán)己烷等，優(yōu)選己烷)沉淀出來。另一種方法，鈉鹽可通過蒸發(fā)溶劑沉淀出來。
鈉鹽可由有機(jī)溶劑，如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯等，或由醇與有機(jī)溶劑的混合物，如甲醇/乙酸乙酯、甲醇/乙酸異丙酯、乙醇/乙酸異丙酯、乙醇/乙酸乙酯等，優(yōu)選由乙酸乙酯或乙酸異丙酯沉淀出來；任選加熱至完全溶解該固體；優(yōu)選以等于或大于大約2當(dāng)量，更優(yōu)選以等于大約3-5當(dāng)量，最優(yōu)選以等于大約3當(dāng)量的量加入水；并冷卻。
另外，通過加熱至完全溶解固體且之后冷卻，鈉鹽產(chǎn)物可從有機(jī)溶劑中結(jié)晶或重結(jié)晶出來，所述有機(jī)溶劑如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯等，或者從醇和有機(jī)溶劑的混合物中結(jié)晶或重結(jié)晶出來，如甲醇/乙酸乙酯、甲醇/乙酸異丙酯、乙醇/乙酸異丙酯、乙醇/乙酸乙酯等，優(yōu)選乙酸乙酯。
本發(fā)明的另一實施方案涉及式(I)化合物的鉀鹽。優(yōu)選地，式(I)化合物的鉀鹽為其中鉀離子置換式(I)化合物氨基磺酸基團(tuán)中的一個氫原子的鹽。
優(yōu)選地，式(I)化合物的鉀鹽為托吡酯(式(Ia)化合物)的鉀鹽。
優(yōu)選地，托吡酯(式(Ia)化合物)的鉀鹽為式(III)化合物， 其中鉀離子置換式(Ia)化合物氨基磺酸基團(tuán)中的一個氫原子。
在本發(fā)明進(jìn)一步的實施方案中，制備式(I)化合物的鉀鹽，優(yōu)選托吡酯(式(Ia)化合物)的鉀鹽的方法包括a)在有機(jī)溶劑中，將式(I)化合物與氫化鉀、氫氧化鉀、低級烷醇鉀或氨基化鉀反應(yīng)；或者另一種方法，式(I)化合物在醇中與氫氧化鉀或低級烷醇鉀反應(yīng)；以及
b)沉淀該產(chǎn)物。
更特別地，在惰性有機(jī)溶劑(如THF、Et2O、MTBE、甲苯等，優(yōu)選THF)中，式(I)化合物與無水條件下的氫化鉀反應(yīng)；沉淀該產(chǎn)物。
另一種方法，在有機(jī)溶劑(如THF、Et2O、MTBE、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲醇、乙醇等)或在有機(jī)溶劑的混合物(如甲醇/乙酸乙酯、甲醇/乙酸異丙酯、乙醇/乙酸乙酯、乙醇/乙酸異丙酯等)中，將式(I)化合物與氫氧化鉀反應(yīng)；沉淀該產(chǎn)物。
再一種方法，在有機(jī)溶劑(如THF、Et2O、MTBE、甲醇、乙醇等)或在有機(jī)溶劑的混合物(如甲醇/乙酸乙酯、甲醇/乙酸異丙酯、乙醇/乙酸乙酯、乙醇/乙酸異丙酯等)，優(yōu)選乙醇中，優(yōu)選將式(I)化合物與無水條件下的低級烷醇鉀(如甲醇鉀、乙醇鉀、丙醇鉀、叔丁醇鉀等，優(yōu)選乙醇鉀)反應(yīng)；沉淀該產(chǎn)物。
再一種方法，在有機(jī)溶劑(如THF、Et2O等)中，將式(I)化合物與無水條件下的氨基化鉀反應(yīng)；沉淀該產(chǎn)物。
優(yōu)選在大約25至大約-20℃的低溫下，鉀鹽產(chǎn)物可利用抗溶劑(如己烷、戊烷、庚烷、環(huán)己烷等，優(yōu)選己烷)沉淀出來。另一種方法，鉀鹽可通過蒸發(fā)溶劑沉淀出來。
通過加熱至完全溶解固體且之后冷卻，鉀鹽可從有機(jī)溶劑，如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、甲醇、乙醇、異丙醇等，或從有機(jī)溶劑的混合物，如甲醇/乙酸乙酯、甲醇/乙酸異丙酯、乙醇/乙酸異丙酯、乙醇/乙酸乙酯等，優(yōu)選由乙酸乙酯/甲醇或乙醇的混合物中結(jié)晶或重結(jié)晶出來。
本發(fā)明的另一實施方案涉及式(I)化合物的鋰鹽。優(yōu)選地，式(I)化合物的鋰鹽為其中鋰離子置換式(I)化合物氨基磺酸基團(tuán)中的一個氫原子的鹽。
優(yōu)選地，式(I)化合物的鋰鹽為托吡酯(式(Ia)化合物)的鋰鹽。
優(yōu)選地，托吡酯(式(Ia)化合物)的鋰鹽為式(IV)化合物，
其中鋰離子置換式(Ia)化合物氨基磺酸基團(tuán)中的一個氫原子。
在本發(fā)明進(jìn)一步的實施方案中，制備式(I)化合物的鋰鹽，優(yōu)選托吡酯(式(Ia)化合物)的鋰鹽的方法包括a)在有機(jī)溶劑中，將式(I)化合物與氫化鋰、氫氧化鋰、低級烷醇鋰、烷基鋰或氨基化鋰反應(yīng)；或者另一種方法，式(I)化合物在醇中與氫氧化鋰或低級烷醇鋰反應(yīng)；以及b)沉淀該產(chǎn)物。
更特別地，在惰性有機(jī)溶劑(如THF、Et2O、MTBE等，優(yōu)選THF)中，式(I)化合物與無水條件下的氫化鋰反應(yīng)；沉淀該產(chǎn)物。
另一種方法，在有機(jī)溶劑(如THF、Et2O、MTBE、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲醇、乙醇等)或在有機(jī)溶劑的混合物(如甲醇/乙酸乙酯、甲醇/乙酸異丙酯、乙醇/乙酸乙酯、乙醇/乙酸異丙酯等)中，優(yōu)選將式(I)化合物與無水條件下的氫氧化鋰反應(yīng)；沉淀該產(chǎn)物。
再一種方法，在有機(jī)溶劑(如THF、Et2O、MTBE、甲醇、乙醇等)或在有機(jī)溶劑的混合物(如甲醇/乙酸乙酯、甲醇/乙酸異丙酯、乙醇/乙酸乙酯、乙醇/乙酸異丙酯等)，優(yōu)選將式(I)化合物與無水條件下的低級烷醇鋰(如甲醇鋰、乙醇鋰、丙醇鋰、叔丁醇鋰等)反應(yīng)；沉淀該產(chǎn)物。
再一種方法，在惰性有機(jī)溶劑(如THF、Et2O、MTBE等)中，將式(I)化合物與無水條件下的烷基鋰(如甲基鋰、乙基鋰、正丁基鋰等，優(yōu)選正丁基鋰)反應(yīng)；沉淀該產(chǎn)物。
再一種方法，在惰性有機(jī)溶劑(如THF、Et2O等)中，將式(I)化合物與無水條件下的氨基化鋰反應(yīng)；沉淀該產(chǎn)物。
鋰鹽產(chǎn)物可通過蒸發(fā)溶劑沉淀出來。
本發(fā)明的另一實施方案涉及式(I)化合物的鎂鹽。優(yōu)選地，式(I)化合物的鎂鹽為其中鎂離子置換式(I)化合物氨基磺酸基團(tuán)中的一個氫原子的鹽。
優(yōu)選地，式(I)化合物的鎂鹽為托吡酯(式(Ia)化合物)的鎂鹽。
優(yōu)選地，托吡酯(式(Ia)化合物)的鎂鹽為式(V)化合物，
其中鎂離子置換兩分子式(Ia)化合物氨基磺酸基團(tuán)中的一個氫原子。
在本發(fā)明進(jìn)一步的實施方案中，制備式(I)化合物的鎂鹽，優(yōu)選托吡酯(式(Ia)化合物)的鎂鹽的方法包括a)在有機(jī)溶劑中，將式(I)化合物與無水條件下的低級烷醇鎂；以及b)沉淀該產(chǎn)物。
更特別地，在有機(jī)溶劑(如乙酸乙酯、乙酸異丙酯、THF、Et2O、MTBE、甲醇、乙醇等)或在有機(jī)溶劑的混合物(如甲醇/乙酸乙酯、甲醇/乙酸異丙酯、乙醇/乙酸乙酯、乙醇/乙酸異丙酯等)中，優(yōu)選在甲醇中，優(yōu)選將式(I)化合物與無水條件下的低級烷醇鎂，如甲醇鎂、乙醇鎂、叔丁醇鎂等，優(yōu)選甲醇鎂反應(yīng)；沉淀該產(chǎn)物。
優(yōu)選在大約25至大約-20℃的低溫下，鎂鹽產(chǎn)物可利用抗溶劑(如己烷、戊烷、庚烷、環(huán)己烷等，優(yōu)選己烷)沉淀出來。另一種方法，鎂鹽產(chǎn)物可通過冷卻溶液至大約0至大約-20℃的溫度范圍沉淀出來。再一種方法，鎂鹽產(chǎn)物可通過蒸發(fā)溶劑沉淀出來。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及新的式(II)化合物和式(III)化合物的晶體形式，以及涉及式(II)化合物、式(III)化合物、式(IV)化合物和式(V)化合物的無定形形式。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及新的式(II)化合物的晶體形式，更特別地，本發(fā)明涉及形式Na1和形式Na2及無定形形式Na4。
式(II)化合物的無定形形式Na4可通過其物理外觀(泡沫狀固體)和沒有XRD窄峰(無XRD花樣)的特點表征。
無定形形式Na4可通過下述方法制備將式(II)化合物在有機(jī)溶劑中與氫氧化鈉反應(yīng)，利用抗溶劑或減壓蒸發(fā)溶劑處理溶液，沉淀出該產(chǎn)物。
式(II)化合物的晶體形式Na1可通過其X-射線衍射花樣表征，包括峰表1X-射線衍射峰，Na鹽，形式Na1

式(II)化合物的晶體形式Na1可進(jìn)一步通過其X-射線衍射花樣表征，包括主峰表2X-射線衍射峰，Na鹽，形式Na1

晶體形式Na1可根據(jù)上述方法制備，將式(Ia)化合物在有機(jī)溶劑或其混合物中與氫化鈉、氫氧化鈉或低級烷醇鈉反應(yīng)；任意地蒸發(fā)溶劑，得到該產(chǎn)物；在有機(jī)溶劑(如乙酸乙酯、乙酸異丙酯等)或有機(jī)溶劑混合物(如甲醇/乙酸乙酯、乙醇/乙酸乙酯、甲醇/乙酸異丙酯、乙醇/乙酸異丙酯，優(yōu)選甲醇/乙酸異丙酯)中結(jié)晶或重結(jié)晶，任意地加熱至完全溶解固體，然后加入水，優(yōu)選加入等于或大于大約2當(dāng)量的水，更優(yōu)選等于或大于大約3-5當(dāng)量，最優(yōu)選等于大約3當(dāng)量，最后冷卻。
另一種方法，通過將無定形形式Na4經(jīng)受高溫潮濕條件而制得晶體形式Na1。
式(II)化合物的晶體形式Na2可通過其X-射線衍射花樣表征，包括峰
表3X-射線衍射峰，Na鹽，形式Na2

式(II)化合物的晶體形式Na2可進(jìn)一步通過其X-射線衍射花樣表征，包括主峰
表4X-射線衍射峰，Na鹽，形式Na2

在不加水的條件下，通過加熱和冷卻，從無水有機(jī)溶劑(如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯等，優(yōu)選乙酸乙酯)中重結(jié)晶晶體形式Na1，制得晶體形式Na2。
通過Karl-Fischer測定水含量(重量％)，式(II)化合物的晶體形式，特指形式Na1，為三水合物；而式(II)化合物的晶體形式，特指形式Na2，為一水合物，結(jié)果示于表5。
表5KARL-FISCHER值，Na鹽

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及新的式(III)化合物的晶體形式，更特別是形式K1和形式K2及無定形形式K3。
式(III)化合物的無定形形式K3可通過其物理外觀(泡沫狀固體)和沒有XRD窄峰(無XRD花樣)的特點表征。
無定形形式K3可通過下述方法制備將式(Ia)化合物在有機(jī)溶劑中與氫氧化鉀反應(yīng)，通過蒸發(fā)溶劑沉淀出該產(chǎn)物。
式(III)化合物的晶體形式K1可通過其X-射線衍射花樣表征，包括峰表6X-射線衍射峰，K鹽，形式K1


式(III)化合物的晶體形式K1可進(jìn)一步通過其X-射線衍射花樣表征，包括主峰表7X-射線衍射峰，K鹽，形式K1

式(III)化合物的晶體形式K2可通過其X-射線衍射花樣表征，包括峰表8X-射線衍射峰，K鹽，形式K2


式(III)化合物的晶體形式K2可進(jìn)一步通過其X-射線衍射花樣表征，包括主峰表9X-射線衍射峰，K鹽，形式K2


晶體形式K1和形式K2可通過重結(jié)晶無定形形式K3制備。更特別地，晶體形式K1可通過加熱和冷卻，從有機(jī)溶劑或其混合物(優(yōu)選乙酸乙酯/甲醇混合物，其中甲醇含量小于或等于大約5％)中重結(jié)晶無定形形式K3制得。
另一種方法，晶體形式K1可通過加熱和冷卻，從有機(jī)溶劑(如乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲醇、乙醇等)或其混合物(如乙醇/乙酸異丙酯、乙醇/乙酸乙酯等)，優(yōu)選乙醇中重結(jié)晶無定形形式K3、晶體形式K2或其混合物制得。
晶體形式K2可通過加熱和冷卻，從有機(jī)溶劑或其混合物(優(yōu)選乙酸乙酯/甲醇混合物，其中甲醇含量小于或等于大約5％)中重結(jié)晶無定形形式K3制得。
另一種方法，晶體形式K2可通過加熱混合物而蒸發(fā)過量甲醇(沸騰溫度高于大約70℃)并冷卻，從有機(jī)溶劑或其混合物(優(yōu)選乙酸乙酯/甲醇混合物，其中甲醇含量小于或等于大約5％)中重結(jié)晶無定形形式K3制得。
通過Karl-Fischer測定水含量(重量％)，式(III)化合物的晶體形式K1和形式K2為一水合物，結(jié)果示于表10。
表10KARL-FISCHER值，K鹽

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(IV)化合物的無定形形式，更特別地涉及形式Li1。
式(IV)化合物的無定形形式Li1可通過其物理外觀(泡沫狀固體)和沒有XRD窄峰(無XRD花樣)的特點表征。
無定形形式Li1可通過下述方法制備在有機(jī)溶劑中將式(Ia)化合物與氫氧化鋰反應(yīng)，或于惰性有機(jī)溶劑中與無水條件下的烷基鋰反應(yīng)；通過蒸發(fā)溶劑沉淀出該產(chǎn)物。
在再一實施方案中，本發(fā)明涉及式(V)化合物的無定形形式，更特別地涉及形式Mg1。
式(V)化合物的無定形形式Mg1可通過其物理外觀(泡沫狀固體)和沒有XRD窄峰(無XRD花樣)的特點表征。
無定形形式Mg1可通過下述方法制備在有機(jī)溶劑中將式(Ia)化合物與低級烷醇鎂反應(yīng)，利用抗溶劑或通過減壓蒸發(fā)溶劑沉淀出該產(chǎn)物。
正如這里所使用，術(shù)語“主題”將指作為處理對象并觀察實驗結(jié)果的動物，優(yōu)選哺乳動物，更優(yōu)選人。
正如這里所使用，術(shù)語“治療有效量”是指能夠在研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生選擇的組織系統(tǒng)、動物或人中獲得生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的活性化合物或藥劑的量，所述生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)包括待治療的疾病的癥狀緩解。
本發(fā)明鹽可以任何劑量水平，如治療有效量給與有這種需求的主題。給藥的最佳劑量可容易地通過本領(lǐng)域技術(shù)人員確定，該劑量將根據(jù)所使用的特定鹽、給藥方式、制劑的濃度及疾病癥狀的發(fā)展情況而變化。此外，與特定待治療的患者相關(guān)的因素，包括患者年齡、體重、飲食及給藥時間，也會導(dǎo)致調(diào)節(jié)劑量。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療癲癇癥的方法，該方法包括服用治療有效量的本發(fā)明所定義的任何鹽。優(yōu)選地，對于治療癲癇癥，鹽的服用劑量為大約10至650mg/天，更優(yōu)選每天分一次或兩次服用大約16至325mg。
本發(fā)明鹽可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員顯知的任何適宜方法給藥。更特別地，式(I)化合物可通過非腸道給藥，包括但不局限于經(jīng)口、肺部、腹膜內(nèi)(ip)、肌內(nèi)(im)、靜內(nèi)(iv)、皮下(sc)、經(jīng)皮、面頰、經(jīng)鼻、舌下、眼睛、直腸和陰道給藥路線。式(I)化合物也可利用或不利用泵裝置，通過大腦內(nèi)、心室內(nèi)、腦心室內(nèi)、、鞘內(nèi)、池內(nèi)、脊柱內(nèi)和/或脊骨周圍給藥路線給藥。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易清楚，在本發(fā)明中，能夠提供所需治療效果的任何劑量或給藥頻率均是適宜的。
為了制備本發(fā)明藥物組合物，這里所描述的一種或多種鹽通過常規(guī)工藝與藥物載體密切混合，根據(jù)所制備的給藥形式(如經(jīng)口、栓劑或非腸道)，載體可以是各種形式。在制備口服劑型的藥物組合物中，可以使用任何常規(guī)的藥物載體。由此，對于液體口服制劑，如懸浮液、酏劑和溶液，適宜的載體和添加劑包括水、乙二醇、油類、醇類、香味劑、防腐劑、著色劑、等，對于固體口服制劑，如粉劑、膠囊和片劑，適宜的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于其給藥容易，片劑和膠囊代表了最優(yōu)的口服劑型單位形式，這種情況下顯示使用固體藥物載體。如果需要的話，片劑可通過標(biāo)準(zhǔn)方法包覆糖衣或腸衣。栓劑也可以制備，其中將可可脂用作載體。對于非腸道給藥，盡管可包括其它成分，如用于輔助溶解或防腐目的的成分，但載體通?？砂o菌水。也可以制備注射懸浮液，其中可使用適宜的液體載體、懸浮劑等。
對于片劑、膠囊、粉劑、注射劑、茶匙量藥劑、栓劑等，這里的每劑量單位藥物組合物將包含大約10至大約500mg活性成分。
下列實施例詳細(xì)描述了本發(fā)明，其目的是闡述本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。
實施例1鉀鹽-形式K2將托吡酯(853.6mg)溶解在THF(2.5mL)中。在冰浴中冷凍該溶液。向溶液中滴加于THF(2.5mL)中的1M丁醇鉀。攪拌溶液30分鐘，生成沉淀。過濾沉淀并將其置于34℃下的真空爐中，得到鉀鹽形式K2，為固體。
實施例2鉀鹽-形式K2將托吡酯(1.0007g，2.95mmol)溶解在二乙基醚(20mL)中。于N2下，在冰浴中冷凍該溶液。向溶液中滴加于THF(2.95mL，2.95mmol)中的1M叔丁醇鉀。攪拌溶液30分鐘，生成沉淀。在N2下過濾沉淀，利用另外的二乙基醚洗滌，在于環(huán)境溫度下的真空爐中，得到鉀鹽產(chǎn)物形式K2，為白色固體。
實施例3鉀鹽-形式K3將托吡酯(0.7512g)溶解在甲苯(15mL)中。加入氫氧化鉀(0.1440g)，在360rpm下攪拌溶液。接入Dean Stark分水器，升高熱板溫度，直至快速回流甲苯(在大約185℃下)。溶液維持回流24小時。將溶液慢慢地冷卻，然后過濾。通過在30℃水浴中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去剩余的溶劑。留在燒瓶在的固體溶解在乙酸乙酯(2mL)中。然后向溶液中加入己烷(15mL)，生成沉淀。通過真空過濾收集該沉淀，利用二乙基醚(30mL)洗滌，得到鉀鹽形式K3，為固體。將該固體存放在P2O5中。
實施例4鈉鹽-形式Na1利用戊烷漂洗氫化鈉(71.1mg)(60％礦物油懸浮液)3次，在N2下干燥30分鐘。滴加溶解在THF(3mL)中的托吡酯(500mg)溶液。然后加入另外的于THF(2ml)中的托吡酯(103mg)溶液。于N2下，在冰浴中攪拌該溶液過夜。向溶液中加入己烷(4ml)，該溶液再攪拌過夜，生成云狀沉淀。將該溶液置于電冰箱中，然后放入冷凍箱中過夜。從冷凍箱中取出溶液，在環(huán)境溫度下攪拌大約3小時。通過真空過濾收集所得沉淀并空氣干燥，得到鈉鹽形式Na1，為固體。
實施例5鈉鹽-形式Na3在N2下利用己烷(30ml)漂洗氫化鈉(0.1076g)(60％礦物油懸浮液)。利用干燥吸液管分離溶液上層。在N2下快速蒸發(fā)大約1小時，蒸發(fā)除去剩下的己烷。向氫化鈉漿狀液中加入THF(2ml)，所得漿狀液在冰水浴中冷卻。將托吡酯(853.8mg)的THF(2.5ml)溶液加入到冷氫化鈉漿狀液中。然后向混合物中加入己烷(25ml)，得到沉淀形式。真空過濾該沉淀，利用另外的己烷洗滌，然后置于34℃下的真空爐中大約1小時。
將所得固體與二乙基醚(40ml)混合并進(jìn)行超聲波處理。真空過濾溶液，在34℃真空爐中干燥沉淀，得到固體鹽形式Na3，為固體。
實施例6鈉鹽-形式Na4利用戊烷(10ml)漂洗氫化鈉(507mg)4次，在N2下干燥。在室溫下，將于THF(10mL)中的托吡酯(3.5g)溶液加入到氫化鈉中并攪拌。在干冰/乙酸異丙酯浴中冷卻溶液，然后溫?zé)嶂潦覝?。通過0.2m尼龍濾紙過濾溶液。將溶液在N2下靜置過夜，慢慢地蒸發(fā)溶劑。向殘留物中加入己烷(15ml)。超聲波處理所得混合物，刮出器壁上的沉淀產(chǎn)物。加入THF(1.5mL)，漿狀物在環(huán)境溫度下攪拌，在N2下靜置兩天。真空過濾收集所得沉淀，利用己烷(5ml)漂洗3次，放置在環(huán)境溫度下的真空爐中6小時，得到鈉鹽形式Na4，為固體。在測試前，利用瑪瑙研缽稍微研磨該固體。
實施例7制備鈉鹽形式Na4在室溫下，將托吡酯(3.4g，10mmol)溶解在THF(40mL)中，利用50％NaOH(0.8g，10mmol)水溶液處理。在加料的最后，得到清亮溶液。減壓蒸發(fā)THF，將油狀殘留物置于真空下，除去剩余的溶劑或水。形成的產(chǎn)物為白色泡沫、無定形固體。XRD分析確定該產(chǎn)物為無定形物。
實施例8制備鈉鹽形式Na1利用乙醇鈉(21wt％，3.24g，10mmol)處理于THF(50ml)中的托吡酯(3.39g，10mmol)，在室溫下攪拌混合物。蒸發(fā)乙醇，將殘留物溶解在叔丁基甲基醚(100mL)中，利用H2O(~0.4g)處理結(jié)果生成晶體固體。過濾收集該固體并空氣干燥(兩次收率3.9g)。將該固體懸浮在乙酸乙酯(30ml)中，加熱，正好在不失去任何水的條件下溶解該固體。通過小的棉塞迅速過濾該溶液，在室溫下靜置。在大約20分鐘內(nèi)結(jié)晶出該產(chǎn)物。過濾收集固體，利用少量乙酸乙酯洗滌并空氣干燥。
含水(wt％，KF)14.2％。
實施例9制備鈉鹽形式Na1在室溫下，將氫化鈉(95％，0.51g，20mmol)懸浮在THF(100mL)中。向懸浮液中部分加入托吡酯(6.78g，20mmol)。在加料的最后，得到清亮溶液。通過小的棉塞迅速過濾該溶液，減壓蒸發(fā)THF。將殘留物溶解在乙酸乙酯(50ml)和水(1g)中。在室溫下靜置溶液，此時該產(chǎn)物開始結(jié)晶出來，然后在冰浴中冷卻。過濾收集固體，利用少量乙酸乙酯洗滌并空氣干燥。
含水(wt％，KF)13.5％。
實施例10制備鈉鹽形式Na1和Na2在室溫下，將托吡酯(13.56g，40mmol)溶解在THF(120mL)中，然后利用50％NaOH(3.2g，40mmol)水溶液處理。在加料的最后，得到清亮溶液。減壓蒸發(fā)THF，將殘留物溶解在乙酸乙酯(150ml)中。在攪拌條件下向溶液中加入水(大約2g)。之后產(chǎn)物很快開始結(jié)晶。將混合物在室溫下靜置15分鐘，然后在冰浴中冷卻至大約5℃。過濾收集產(chǎn)物形式Na1，利用乙酸乙酯洗滌并空氣干燥。
含水(wt％，KF)13.58％。
重結(jié)晶制得形式Na2
將產(chǎn)物樣品(3g，7.2mmol)與乙酸乙酯(50mL)混合，在蒸汽浴中加熱，直至固體溶解。趁熱過濾朦朧溶液，然后在室溫下靜置。產(chǎn)物以白色固體結(jié)晶出來；進(jìn)一步將混合物在冰浴中冷卻。過濾收集固體，利用乙酸乙酯(10mL)漂洗并空氣干燥，得到產(chǎn)物形式Na2。
含水(wt％，KF)分析1.64％。
實施例11制備鉀鹽-形式K1在室溫下，于乙醇(50mL)中將氫氧化鉀(85％，0.66g，10mmol)與托吡酯(3.39g，10mmol)一起攪拌。所有固體在數(shù)分鐘內(nèi)溶解。減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶解在乙酸乙酯(50ml)和水(0.4g)中，靜置。溶液然后在冰浴中冷卻，結(jié)晶出白色固體。過濾收集固體，利用少量乙酸乙酯洗滌并空氣干燥。
含水(wt％，KF)1.7％。
實施例12制備鉀鹽-形式K1在室溫下，將氫氧化鉀(85％，1.32 g，20mmol)溶解在H2O(2ml)中。向KOH中加入于乙酸乙酯(75mL)中的托吡酯(6.78g，20mmol)，在室溫下攪拌，得到清亮溶液。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘留物再溶解在乙酸乙酯(150mL)中，靜置。然后在冰浴中冷卻溶液，結(jié)晶出白色固體。過濾收集固體，利用乙酸乙酯洗滌并空氣干燥。
含水(wt％，KF)0.24％。
重結(jié)晶將產(chǎn)物樣品(2g，5.3mmol)懸浮在乙酸乙酯(50mL)和甲醇(5mL)中，在蒸汽浴中加熱混合物，直至固體溶解。繼續(xù)加熱，蒸發(fā)一些甲醇，所得溶液靜置在室溫下。產(chǎn)物以白色固體結(jié)晶出來，過濾收集并空氣干燥。
含水(wt％，KF)0.23％。
實施例13制備鉀鹽-形式K1將叔丁醇鉀(1M的THF溶液，30mmol)加入到托吡酯(10.2g，30mmol)的THF(75mL)溶液中，在室溫下攪拌混合物，得到清亮溶液。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶解在乙酸乙酯(150mL)和甲醇(20mL)中。加熱溶液蒸發(fā)出一些甲醇(觀察到沸點升至64至70℃)。溶液靜置，結(jié)晶出部分產(chǎn)物。過濾收集固體，利用乙酸乙酯洗滌并空氣干燥。
含水(wt％，KF)0.24％。
濃縮濾液，在室溫下靜置，得到第二次產(chǎn)物。
實施例14制備鉀鹽-K1和K2在室溫下，將氫氧化鉀(85％，7.26g，110mmol)加入到托吡酯(39g，115mmol)的THF(250mL)和甲醇(50mL)溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，直至KOH溶解，得到清亮溶液。減壓蒸發(fā)溶劑，將油狀殘留物(51.2 g)與乙酸乙酯(300mL)和甲醇(15mL)混合，然后在蒸汽浴中加熱。殘留物變成白色，然后完全溶解，得到清亮溶液。將溶液冷卻至室溫，利用幾個K-鹽晶體作為晶種，使其在室溫下靜置過夜。過濾收集固體，利用乙酸乙酯洗滌并空氣干燥，得到形式K1，為固體。
Karl-Fischer含水(wt％)0.16％。
加熱濾液，分離出大多數(shù)甲醇(沸點升至64至75℃，總體積降至300mL)。溶液在室溫下靜置大約1小時，沉淀出硬的白色固體，在過濾前被破碎。利用乙酸乙酯漂洗固體并空氣干燥，得到K2，為固體。該固體在空氣干燥前起初為吸濕性材料(發(fā)粘)，干燥后其沒有吸濕性能。
Karl-Fischer含水(wt％)1.09％。
實施例15制備鉀鹽-形式K3將氫氧化鉀(85％，13.2g，200mmol)溶解在水(25mL)中，在室溫下將其加入到托吡酯(68.6g，202mmol)的THF(500mL)溶液中，然后在室溫下攪拌10分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑，得到泡沫狀固體(80.9g)。XRD分析確定固體為無定形物。
實施例16制備鋰鹽-形式Li1在大約25～35℃下，將正丁基鋰(10mL，2M環(huán)己烷溶液，20mmol)慢慢地加入到托吡酯(7.0g，20.6mmol)的THF(50mL)溶液中。減壓蒸發(fā)溶劑，得到亮黃色泡沫狀無定形固體。XRD分析確定該固體為無定形物。
實施例17制備鎂鹽-形式Mg1在蒸汽浴中加熱于甲醇(100mL)中的鎂粉(0.24g 10matm)，直至Mg溶解。將托吡酯(6.78g，20mmol)加入到甲醇鎂溶液中，在蒸汽浴中加熱大約5分鐘，然后冷卻至室溫。避免任何與水接觸。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物進(jìn)一步在室溫下于真空中干燥至重量恒定，得到白色泡沫狀無定形固體。XRD分析確定該固體為無定形物。
實施例18制備鈉鹽-形式Na1將托吡酯(50g，0.147mol)溶解在乙酸異丙酯(600mL)中，利用于甲醇(28.5mL)中的30％NaOCH3處理?；亓骷訜崃咙S色溶液，蒸餾出一些溶劑(共沸甲醇/乙酸異丙酯，70.2/29.8，bp.64℃)，直至觀察燒瓶中的溫度升至大約85℃。然后將反應(yīng)混合物冷卻至大約20～25℃。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物(除去不溶殘留物)，利用乙酸異丙酯(60mL)漂洗。然后將溶液加熱至50℃。在1分鐘內(nèi)向溶液加入水(7.9mL)。在大約20～25℃下過夜結(jié)晶出產(chǎn)物。過濾收集固體，利用乙酸異丙酯(50mL)洗滌，在30℃下，于含有一碗水的真空爐中干燥24小時。
含水(wt％，KF)13％。
實施例19制備鈉鹽-形式Na1
將托吡酯(50g，0.147mol)溶解在乙酸異丙酯(367ml，2.5L/mol)中。在室溫下加入于甲醇(27.2ml，1eq.)中的30％甲醇鈉。攪拌混合物10分鐘，然后在大約22～25℃下過濾。將濾液加熱至35℃，然后加入水(8ml，3eq.)，晶種后開始結(jié)晶。將混合物在30分鐘內(nèi)冷卻至大約22～25℃，然后進(jìn)一步利用冰水冷卻至大約0～5℃。過濾沉淀，利用乙酸乙酯(50ml，0.35L/mol)洗滌，在35℃下真空干燥18小時。
實施例20重結(jié)晶鉀鹽形式K1將托吡酯的固體鉀鹽(66g；兩種多形形式K2和K3的混合物)懸浮在乙醇(250mL)中，將混合物加熱至沸騰，直至所有的固體溶解。通過硅藻土過濾熱溶液，利用另外的乙醇，將混合物稀釋至最終體積360mL。利用數(shù)個形式K1固體晶體作為晶種，趁熱接種清亮溶液，在沒有外部冷卻條件下于室溫下靜置。當(dāng)溶液開始冷卻時，固體產(chǎn)物慢慢地結(jié)晶出來。將結(jié)晶燒瓶放置在冰箱中過夜，過濾冷的混合物，分離出固體產(chǎn)物。利用冷乙醇漂晶體固體，然后空氣干燥。
濾液濃縮至大約150mL，在室溫下放置2天。過濾收集所得固體，利用乙醇漂洗，然后空氣干燥。XRD花樣顯示形式K1。
實施例21制備鉀鹽形式K1將托吡酯(163.8g，483mmol)懸浮在乙醇(500mL)中。然后相混合物中加入于乙醇中的乙醇鉀(24％，168g，479mmol)。在加料最后，幾乎所有的托吡酯均溶解(總體積～750mL)。初始結(jié)晶得到糊狀固體。在蒸汽浴中逐漸加熱混合物，直至其變成流體。在攪拌條件下，于熱板上繼續(xù)加熱，直至所有的固體均溶解。通過硅藻土過濾熱溶液，利用熱乙醇(50mL)漂洗。再將溶液加熱至沸騰，生成清亮溶液。利用形式K1晶體趁熱接種溶液，然后在室溫下放置過夜。燒瓶在冰浴中冷卻2小時，過濾收集固體。先利用冷乙醇(100mL)漂洗固體，再利用二乙基醚漂洗，然后空氣干燥。固體進(jìn)一步于大約40～45℃下，在真空爐中干燥過夜。XRD花樣顯示形式K1。
含水(wt％，KF)0.14％。
濾液濃縮至大約200mL。將溶液放置在室溫下，得到第二次產(chǎn)物形式K1。
實施例22最大電休克(MES)發(fā)作試驗利用下述文獻(xiàn)描述的MES試驗確定抗驚厥活性Swinyard EA，Woodhead JH，White HS，F(xiàn)ranklin MR.Experimental selection，quantification，and evaluation of anticonvulsants；Levy RH，etal.，eds.Antiepileptic Drugs.3rded.New YorkRaven Press，198985-102。
在該方法中，利用能夠精確調(diào)節(jié)電流強(qiáng)度和持續(xù)時間的設(shè)備，通過角膜電極傳遞60-Hz交流電(小鼠50mA，大鼠150mA)0.2秒鐘。電極凹面一側(cè)(對于小鼠，直徑為2mm；對于大鼠，直徑為4.0mm)放置在各個角膜上。在所有嚙齒動物中，電流穩(wěn)定地產(chǎn)生了單一的痙攣性發(fā)作，作為構(gòu)成部分，包括后肢緊張伸展。在放置角膜電極之前，立即在每個電極上滴一滴鹽(電解質(zhì)，促進(jìn)電流分布并減少致命性)。在此過程中，用手抓住嚙齒動物，但在刺激后立即松開，觀察其整個過程中的驚厥情況。
經(jīng)口服(強(qiáng)飼法)給藥路線，對頭天晚上禁食的嚙齒動物給用試驗化合物或相應(yīng)的載體(試驗化合物或載體可通過腹膜內(nèi)、靜內(nèi)、皮下或肌內(nèi)給藥路線擇一地給用)。接著，在對應(yīng)于所希望出現(xiàn)試驗化合物峰值時間的時刻，對嚙齒動物進(jìn)行電刺激。當(dāng)觀察到驚厥整個過程時(典型地，時間小于電刺激后一分鐘)，試驗完全結(jié)束，然后立即通過吸入二氧化碳，對嚙齒動物施行安樂死。
將廢除發(fā)作的后肢緊張伸肌部分作為本次試驗的終點。沒有該部分，則表明試驗化合物具有通過神經(jīng)中樞組織預(yù)防捕捉電荷的傳播。試驗化合物的ED50值為將被試嚙齒動物中MES誘導(dǎo)發(fā)作的后肢緊張伸肌部分阻滯50％的計算劑量。
根據(jù)上述方法，通過口服給藥，在大鼠中測試托吡酯(式(Ia)化合物)的鉀鹽形式K1。在兩個獨(dú)立測定(給藥3.1mg/kg和8.1mg/kg后2小時)中確定計算ED50值。
根據(jù)上述方法，通過口服給藥，在小鼠中測試托吡酯(式(Ia)化合物)的鉀鹽形式K1。得到的IP給藥時的計算ED50值如下口服給藥，ED50@ 2小時＝40.6mg/kgIP給藥，ED50@ 2小時＝26.8mg/kgIV給藥，ED50@ 5分鐘＝41.51mg/kg根據(jù)上述方法，通過口服給藥，在大鼠中測試托吡酯(式(Ia)化合物)的鉀鹽形式Na1。在給藥4.8mg/kg后2小時測定中確定計算ED50值。
根據(jù)上述方法，通過口服給藥，在小鼠中測試托吡酯(式(Ia)化合物)的鈉鹽形式Na1。得到的IP給藥時的計算ED50值如下IP給藥，ED50@ 30分鐘＝45.44mg/kgIV給藥，ED50@ 5分鐘＝46.18mg/kg盡管前述說明書講授了本發(fā)明的原理，提供了為了闡述發(fā)明目的的實施例，但應(yīng)當(dāng)理解為本發(fā)明實際包括了所有一般變化、改編和/或修飾，它們包括在下述權(quán)利要求書及其等同物的范圍中。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物的鹽，
其中式(I)化合物的鹽在氨基磺酸基團(tuán)上生成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的鹽，其中式(I)化合物為托吡酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的鹽，其中堿金屬或鎂離子置換氨基磺酸中的一個氫原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的鹽，其中式(I)化合物的鹽為托吡酯鈉鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的鹽，該鹽為式(II)
6.根據(jù)權(quán)利要求5的鹽，其基本上通過下述X-射線衍射花樣表征
7.根據(jù)權(quán)利要求5的鹽，其基本上通過下述X-射線衍射花樣表征
8.根據(jù)權(quán)利要求5的鹽，其基本上通過下述X-射線衍射花樣表征
9.根據(jù)權(quán)利要求5的鹽，其基本上通過下述X-射線衍射花樣表征
10.根據(jù)權(quán)利要求1的鹽，其中式(I)化合物的鹽為托吡酯鉀鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的鹽，該鹽為式(III)
12.根據(jù)權(quán)利要求11的鹽，其基本上通過下述X-射線衍射花樣表征
13.根據(jù)權(quán)利要求11的鹽，其基本上通過下述X-射線衍射花樣表征
14.根據(jù)權(quán)利要求11的鹽，其基本上通過下述X-射線衍射花樣表征
15.根據(jù)權(quán)利要求11的鹽，其基本上通過下述X-射線衍射花樣表征
16.根據(jù)權(quán)利要求1的鹽，其中式(I)化合物的鹽為托吡酯鋰鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的鹽，該鹽為式(IV)
18.根據(jù)權(quán)利要求1的鹽，其中式(I)化合物的鹽為托吡酯鎂鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的鹽，該鹽為式(V)
20.一種藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求1的鹽和可藥用載體。
21.一種藥物組合物，該藥物組合物由權(quán)利要求1的鹽與可藥用載體組合制得。
22.制備藥物組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1的鹽與可藥用載體組合。
23.制備式(I)化合物的堿金屬鹽的方法，該方法包括在有機(jī)溶劑中，將式(I)化合物 與無水條件下的堿金屬氫化物、堿金屬氫氧化物、堿金屬低級烷醇或無水條件下的堿金屬氨基化物反應(yīng)；沉淀該產(chǎn)物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中堿金屬氫化物為氫化鈉，堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉，堿金屬低級烷醇為低級烷醇鈉，或堿金屬氨基化物為氨基化鈉。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中堿金屬氫化物為氫化鉀，堿金屬氫氧化物為氫氧化鉀，堿金屬低級烷醇為低級烷醇鉀，或堿金屬氨基化物為氨基化鉀。
26.制備式(I)化合物的鋰鹽的方法，該方法包括在有機(jī)溶劑中，將式(I)化合物 與無水條件下的氫化鋰、氫氧化鋰、低級烷醇鋰、無水條件下的烷基鋰或無水條件下的氨基化鋰反應(yīng)；沉淀該產(chǎn)物。
27.制備式(I)化合物的鎂鹽的方法，該方法包括在有機(jī)溶劑中，將式(I)化合物 與無水條件下的低級烷醇鎂反應(yīng)；沉淀該產(chǎn)物。
28.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中式(I)化合物為托吡酯。
29.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中式(I)化合物為托吡酯。
30.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中式(I)化合物為托吡酯。
31.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中式(I)化合物為托吡酯。
32.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中式(I)化合物為托吡酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的抗驚厥衍生物的可藥用鹽、含有所述鹽的藥物組合物的制備方法以及在治療癲癇癥中的用途。
文檔編號C07D493/14GK1551882SQ02817203
公開日2004年12月1日 申請日期2002年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月9日
發(fā)明者A·阿布德爾·馬吉德, C·馬里亞諾夫, A 阿布德爾 馬吉德, 镅橋搗 申請人:奧索·麥克尼爾藥品公司, 奧索 麥克尼爾藥品公司