專利名稱：新的氨基苯酰苯類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及被稱為氨基苯酰苯衍生物的一類新化合物、含有所述化合物的藥物制劑、這些制劑的劑量單位、通過給予所述化合物進行治療的方法以及所述化合物在藥物制劑生產(chǎn)中的用途。
背景技術(shù)：
以前的資料中已經(jīng)描述了一系列密切相關(guān)的氨基苯酰苯類化合物(如4-(2-氨基-4-硝基苯基氨基)苯酰苯)(Hussein，F(xiàn).A.等，Iraqi J.Sci.，22，54-66(1981))。然而，對它們的用途沒有描述。WO 98/32730、WO 01/05744、WO 01/05746、WO 01/05749、WO 01/05751、WO 01/05745和WO 01/42189公開了體外抑制白細胞介素1β(IL-1β)和人腫瘤壞死因子α(TNF-α)分泌的的氨基苯酰苯類抑制劑，所述化合物在治療細胞因子參與發(fā)病機理的炎性疾病(如哮喘、風濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、接觸性皮炎和異位性皮炎)中具有潛在作用。另外，在12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯(TPA)誘導的鼠慢性皮膚炎性模型中(De Young，L.M.等，Agents Actions，26，335-341(1989)；Carlson，R.P.等，Agents Actions，17，197-204(1985)；Alford，J.G.等，Agents Action，37，(1992)；Stanley，P.L.等，Skin Pharmacol，4，262-271(1991))，測定了上述專利申請中的化合物的體內(nèi)抗炎性質(zhì)。在這些慢性皮膚炎性模型中，所述化合物具有與參照化合物氫化可的松相似的效能。
在Man-Made Text.India(1987)，30(6)，275-6，Man-Made Text.India(1986)，29(5)，224-30和Man-Made Text.India(1985)，28(11)，425，427-9，431中公開了用于印染紡織品的結(jié)構(gòu)上相關(guān)的氨基苯酰苯類化合物的制備方法；在JP 81-61259中公開了在制備熒烷印染前體過程中作為反應物的結(jié)構(gòu)上相關(guān)的氨基苯酰苯。
本發(fā)明的目的是提供具有優(yōu)異的物理化學特性、特別是具有較高的生物利用度的藥理活性的苯酰苯衍生物。
發(fā)明概述申請人出人意料地發(fā)現(xiàn)，通式I的新的氨基苯酰苯衍生物是體外白細胞介素1β(IL-1β)和人腫瘤壞死因子α(TNF-α)分泌的有效抑制劑，這使它們在治療炎性疾病中具有潛在的作用，在這些炎性疾病中，細胞因子、特別是白細胞介素1β(IL-1β)和人腫瘤壞死因子α(TNF-α)的分泌和調(diào)節(jié)與這些疾病的發(fā)病機理有關(guān)。細胞因子的抑制或下調(diào)可能是由于對MAP激酶的抑制所致。
因此，本發(fā)明涉及通式I的化合物和其藥學上可接受的鹽、溶劑化物(如它們的水合物) 其中X代表氧、硫或N-ORc；R1代表選自下列的取代基鹵素、羥基、巰基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯烴基團、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、氰基、-CONH2、苯基和硝基；R2代表一個或多個相同或不同的選自下列的取代基氫、鹵素、羥基、巰基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯烴基團、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、氰基、-CONH2、苯基和硝基；R3代表一個或多個相同或不同的選自下列的取代基氫、鹵素、羥基、巰基、三氟甲基、氰基、羧基、氨基甲?；⑾趸?、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯烴基團、(C3-C12)環(huán)狀烴基團、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)烷氧基羰基和苯基；R4代表氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烴基團、(C3-C6)環(huán)狀烴基團或-C(O)O-C(Rd)(Re)(-O-C(O)-R14)；其中R14基團任選被一個或多個相同或不同的R8代表的取代基取代；R5代表一個或多個相同或不同的選自下列的取代基氫和R1；R6代表(C1-C10)烷基-雜環(huán)基、(C1-C10)烷基(C3-C12)環(huán)狀烴基團、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯烴基團、(C3-C12)環(huán)狀烴基團、雜環(huán)基、(C2-C10)炔基、Y1R21、Y2R22或Y4R24；其中(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯烴基團和(C3-C12)環(huán)狀烴基團被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代，其中(C1-C10)烷基-雜環(huán)基、(C1-C10)烷基-(C3-C12)環(huán)狀烴基團、雜環(huán)基和(C2-C10)炔基任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；R7代表R12、Y-H或Y-R14；其中R12和Y-R14基團任選被一個或多個相同或不同的R8代表的取代基取代；R8代表R12、Y-H、Y-R14或R14；其中R12、Y-R14和R14基團任選被一個或多個相同或不同的R9代表的取代基取代；R9代表R12、Y-H、Y-R14或R14；其中R12、Y-R14和R14基團任選被一個或多個相同或不同的R10代表的取代基取代；R10代表R12、Y-H、Y-R14或R14；其中R12、Y-R14和R14基團任選被一個或多個相同或不同的R11代表的取代基取代；R11代表R12或R14；其中R12和R14基團任選被一個或多個相同或不同的R12代表的取代基取代；R12代表鹵素、羥基、巰基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、與陰離子相連的(C1-C9)三烷基銨離子、(C2-C10)二烷基次膦?；?phosphinoyl)、(C1-C5)烷基(羥基)次膦?；?C2-C10)二烷基次膦?；趸?C1-C5)烷基(羥基)膦?；趸⒍u基次膦?；⒍u基次膦?；趸⑶杌?、疊氮基、硝基、-CHO、-COOH、-CONH2、-CONHR′或-CONRR′，其中R和R′代表(C1-C3)烷基；Y代表-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRa-、-NRaC(Z)NRb-、NRaC(Z)-、-C(Z)NRa-、-C(O)-、-C(S)-、-C(Z)-O-、-C(O)Z-、-C(S)S- -OC(Z)-、-NRaC(Z)O-、-OC(Z)NRa-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-S(O)2NRa-、-NRaS(O)2-、-OC(Z)O-、-OC(Z)Z-、-OP(O)(ORa)O-、-P(O)(ORa)O-、-C(NRa)-、-C(NORa)-、-N＝C(Ra)-、-N＝C(ORa)-、-N(ORa)-、-ON(Ra)-、-N(Ra)O-、-N(Ra)C(＝NRb)NRc-、-C(＝NRa)NRb-或-N(Ra)C(＝NRb)-；Z代表氧或硫；R14代表(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烴基團、(C3-C12)環(huán)狀烴基團、雜環(huán)基或(C2-C6)炔基；Y1代表-NRaC(S)NRb-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)O-、-C(O)S-、-C(S)S-、-OC(S)-、-OC(O)-、-NRaC(S)O-、-OC(Z)NRa-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-S(O)2NRa-、-NRaS(O)2-、-OC(Z)O-、-OC(Z)Z-、-OP(O)(ORa)O-、-P(O)(ORa)O-、-C(NRa)-、-C(NORa)-、-N＝C(Ra)-、-N＝C(ORa)-、-N(ORa)-、-ON(Ra)-、-N(Ra)O-、-N(Ra)C(＝NRb)NRc-、-C(＝NRa)NRb-或-N(Ra)C(＝NRb)-；R21代表(C1-C10)烷基-雜環(huán)基、(C1-C10)烷基-(C3-C12)環(huán)狀烴基團、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯烴基團、(C3-C12)環(huán)狀烴基團、雜環(huán)基或(C2-C10)炔基；它們中的任何一個均任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；Y2代表-O-、-S-、-C(O)O-或-C(O)NRa-；R22代表(C1-C10)烷基-雜環(huán)基、(C1-C10)烷基-(C3-C12)環(huán)狀烴基團、雜環(huán)基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯烴基團或(C3-C8)單環(huán)烴基團；其中(C1-C10)烷基被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代，其中(C1-C10)烷基-雜環(huán)基、(C1-C10)烷基-(C3-C12)環(huán)狀烴基團、雜環(huán)基、(C2-C10)炔基、(C2-C10)烯烴基團和(C3-C12)單環(huán)烴基團任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；Y4代表-NRaC(O)NRbCH(Rc)-、-NRaC(O)NRbS(O)2-、-NRa-、-NRaC(Z)-、-NRaC(O)OCH(Rc)-、-NRaC(O)NRbC(Rd)(Re)-OC(O)-或-NRaC(O)OC(Rd)(Re)-OC(O)-；R24代表(C1-C10)烷基-雜環(huán)基、(C1-C10)烷基-(C3-C12)環(huán)狀烴基團、雜環(huán)基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯烴基團或(C3-C12)環(huán)狀烴基團；
其中(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯烴基團和(C3-C12)環(huán)狀烴基團被一個或多個相同或不同的R15代表的取代基取代，其中(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯烴基團、(C3-C12)環(huán)狀烴基團、(C1-C10)烷基-雜環(huán)基、(C1-C10)烷基-(C3-C12)環(huán)狀烴基團、雜環(huán)基和(C2-C10)炔基任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；R15代表R12a、R12b或R12c；其中R12a、R12b和R12c任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；R12a代表(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、-CONHR′或-CONRR′，其中R和R′代表(C1-C3)烷基；它們中的任何一個均可以被一個或多個相同或不同的R42代表的取代基取代；前提是當R12a或R15(包括進一步被R42取代的基團)代表下式基團時-(Q-O)n-Q或-CH2(Q-O)n-Q，其中Q為(C1-C3)烷基且n為大于1的整數(shù)，那么所述基團包括具有至少16個碳原子的連續(xù)的線性序列；R12b代表(C4-C10)烷氧基、(C4-C10)烷硫基、(C7-C12)烷氨基、(C4-C10)烷氧基羰基、-CONHR′或-CONRR′，其中R和R′代表(C4-C10)烷基；它們中的任何一個任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；R12c代表-Y5(C1-C10)烷基、-Y-芳基、-Y-雜環(huán)基、-Y-(C3-C12)環(huán)狀烴基團和-Y-(C2-C10)烯烴基團；它們中的任何一個任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；Y5代表-S(O)-、-S(O)2-、-NRaC(Z)-、-NRaC(Z)NRb-、-C(S)NRa-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)O-、-C(O)S-、-C(S)S- -OC(Z)-、-NRaC(Z)O-、-OC(Z)NRa-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-S(O)2NRa-、-NRaS(O)2-、-OC(Z)O-、-OC(Z)Z-、-OP(O)(ORa)O-、-P(O)(ORa)O-、-C(NRa)-、-C(NORa)-、-N＝C(Ra)-、-N＝C(ORa)-、-N(ORa)-、-ON(Ra)-、-N(Ra)O-、-N(Ra)C(＝NRb)NRc-、-C(＝NRa)NRb-或-N(Ra)C(＝NRb)-；R42代表-Y-H、Y-R14、R52、鹵素、三氟甲基、氰基、疊氮基或硝基；其中，R52和-Y-R14任選被一個或多個相同或不同的R8代表的取代基取代；R52代表(C6-C10)烷基、(C2-C6)烯烴基團、(C3-C12)環(huán)狀烴基團、雜環(huán)基、(C2-C6)炔基或雜芳基；
Ra、Rb和Rc分別獨立代表氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烴基團、(C3-C12)環(huán)狀烴基團、芳基、雜環(huán)基或(C2-C6)炔基；它們中的任何一個任選被一個或多個相同或不同的R12代表的取代基取代；Rd和Re分別獨立代表氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烴基團或(C3-C12)環(huán)狀烴基團；它們中的任何一個任選被一個或多個相同或不同的R12代表的取代基取代。
在另一方面，本發(fā)明涉及包含式I化合物或它們藥學上可接受的鹽的藥物制劑，該制劑任選還含有藥學上可接受的賦形劑或載體。
在另一方面，本發(fā)明還涉及治療宿主炎癥的方法，該方法包括給予所述宿主有效量的式I化合物。
在另一方面，本發(fā)明還涉及式I化合物在制備治療炎癥的藥物中的用途，任選與藥學上可接受的賦形劑或載體一起。
發(fā)明詳述眾所周知，在許多(即使不是大部分)藥物開發(fā)過程中，在體外篩選階段似乎非常具有前景的化合物在體內(nèi)測試時卻不具有治療作用。對這個結(jié)果有幾種解釋，如藥物代謝機制過快或血漿穩(wěn)定性不足，但是，十分常見的原因卻是生物利用度不高。藥物的生物利用度是由幾種因素決定的，這些因素廣義上指其物理化學性質(zhì)。生物利用度的關(guān)鍵的物理化學性質(zhì)為如水溶度和log P，定義為log(在辛烷中的溶度/在水中的溶度)。如果藥物具有在1-5之間的log P值，那么大部分藥物具有較理想的生物利用度。因此，在藥物開發(fā)中，如果能夠成功地將分子中的一個或多個不具有生物活性的可以被取代的基團的物理化學性質(zhì)進行適當?shù)奶幚?，那么則能夠提高該藥物的生物利用度。本發(fā)明者出乎意料地發(fā)現(xiàn)，可以對R6代表的取代基進行處理以控制所述化合物的物理化學性質(zhì)，同時在很大程度上可以保持式I化合物的生物活性。
因此，本發(fā)明優(yōu)選的化合物為那些其中R1代表選自下列的取代基的化合物鹵素、羥基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯烴基團、(C1-C3)烷氧基和氰基。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，R2代表一個或多個獨立選自下列基團的取代基氫、鹵素、羥基、三氟甲基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯烴基團和(C1-C3)烷氧基。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，R3代表一個或多個獨立選自下列基團的取代基氫、鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烴基團、(C3-C6)單環(huán)烴基團、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)烷氧基羰基。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，R4代表氫、(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯烴基團。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，R5代表一個或多個獨立選自下列基團的取代基氫和鹵素、羥基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯烴基團、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧基羰基和氰基。
在另一個優(yōu)選的實施方案，X代表O或N-ORc。
在另一個優(yōu)選的實施方案，R6代表(C1-C6)烷基-雜環(huán)基、(C1-C6)烷基-(C3-C9)環(huán)狀烴基團、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烴基團、(C3-C6)環(huán)狀烴基團、雜環(huán)基、(C2-C6)炔基、Y1R21、Y2R22或Y4R24；其中(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烴基團和(C3-C6)環(huán)狀烴基團可以被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代，其中(C1-C6)烷基-雜環(huán)基、(C2-C6)烷基-(C3-C9)環(huán)狀烴基團、雜環(huán)基和(C2-C6)炔基任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；R7代表R12、Y-H或Y-R14；其中R12和Y-R14基團任選被一個或多個相同或不同的R8代表的取代基取代；R8代表R12、Y-H、Y-R14或R14；其中R12、Y-R14和R14基團任選被一個或多個相同或不同的R9代表的取代基取代；R9代表R12、Y-H、Y-R14或R14；其中R12、Y-R14和R14基團任選被一個或多個相同或不同的R10代表的取代基取代；R10代表R12或R14；其中R12、Y-R14和R14基團任選被一個或多個相同或不同的R12代表的取代基取代；R12代表鹵素、羥基、巰基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、與陰離子相連的(C1-C6)三烷基銨離子、(C2-C6)二烷基次膦?；?、(C1-C3)烷基(羥基)次膦?；?、(C2-C6)二烷基次膦?；趸?、(C1-C3)烷基(羥基)次膦?；趸?、二羥基次膦?；?、二羥基次膦?；趸?、氰基、疊氮基、硝基、-CHO、-COOH、-CONH2、-CONHR′或-CONRR′；其中R和R′代表(C1-C3)烷基；Y代表-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRa-、-NRaC(Z)NRb-、-NRaC(Z)-、-C(Z)NRa-、-C(O)-、-C(Z)O-、-OC(Z)-、-NRaC(Z)O-、-OC(Z)NRa-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-S(O)2NRa-、-NRaS(O)2-、-OC(Z)Z-、-OP(O)(ORa)O-、-P(O)(ORa)O-、-C(NORa)-、-N(ORa)-、-ON(Ra)-、-N(Ra)O-、-N(Ra)C(＝NRb)NRc-、-C(＝NRa)NRb-或-N(Ra)C(＝NRb)-；Z代表氧；R14代表(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烴基團、(C3-C9)環(huán)狀烴基團、雜環(huán)基或(C2-C6)炔基；Y1代表-NRaC(S)NRb-、-C(O)-、-OC(O)-、-NRaC(S)O-、-OC(Z)NRa-、-S(O)2NRa-、-NRaS(O)2-、-OC(Z)O-、-C(NRa)-、-C(NORa)-、-N(ORa)-、-ON(Ra)-、-N(Ra)O-、-N(Ra)C(＝NRb)NRc-、-C(＝NRa)NRb-或-N(Ra)C(＝NRb)-；R21代表(C1-C6)烷基-雜環(huán)基、(C1-C6)烷基-(C3-C9)環(huán)狀烴基團、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烴基團、(C3-C9)環(huán)狀烴基團、雜環(huán)基或(C2-C6)炔基；它們中的任何一個任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；Y2代表-O-、-S-、-C(O)O-或-C(O)NRa-；R22代表(C1-C6)烷基-雜環(huán)基、(C1-C6)烷基-(C3-C9)環(huán)狀烴基團、雜環(huán)基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烴基團或(C3-C9)單環(huán)烴基團；其中(C1-C6)烷基可以被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代，其中(C1-C6)烷基-雜環(huán)基、(C1-C6)烷基-(C3-C9)環(huán)狀烴基團、雜環(huán)基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯烴基團和(C3-C9)單環(huán)烴基團任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；Y4代表-NRaC(O)NRbCH(Rc)-、-NRaC(O)NRbS(O)2-、-NRa-、-NRaC(Z)-、-NRaC(O)OCH(Rc)-、-NRaC(O)NRbC(Rd)(Re)-OC(O)-或-NRaC(O)OC(Rd)(Re)-OC(O)-；
R24代表(C1-C6)烷基-雜環(huán)基、(C1-C6)烷基-(C3-C9)環(huán)狀烴基團、雜環(huán)基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烴基團或(C3-C9)環(huán)狀烴基團；其中(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烴基團和(C3-C9)環(huán)狀烴基團可以被一個或多個相同或不同的R15代表的取代基取代，且其中(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烴基團、(C3-C9)環(huán)狀烴基團、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基、(C1-C6)烷基-(C3-C9)環(huán)狀烴基團、雜環(huán)基和(C2-C6)炔基任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；R15代表R12a、R12b或R12c；其中R12a、R12b和R12c任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；R12a代表(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、-CONHR′或-CONRR′，其中R和R′代表(C1-C3)烷基；它們中的任何一個可以被一個或多個相同或不同的R42代表的取代基取代；前提是當R12a或R15(進一步包括R42取代基)代表下式基團時-(Q-O)n-Q或-CH2(Q-O)n-Q，其中Q為(C1-C3)烷基，且n為大于1的整數(shù)，那么所述基團包括具有至少16個碳原子的連續(xù)的線性序列；R12b代表(C4-C6)烷氧基、(C4-C6)烷硫基、(C7-C12)烷氨基、(C4-C8)烷氧基羰基、-CONHR′或-CONRR′；其中R和R′代表(C4-C8)烷基；它們中的任何一個任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；R12c代表-Y5(C1-C6)烷基、-Y-芳基、-Y-雜環(huán)基、-Y-(C3-C9)環(huán)狀烴基團和-Y-(C2-C6)烯烴基團；它們中的任何一個任選被一個或多個相同或不同的代表的取代基取代R7；Y5代表-S(O)-、-S(O)2-、-NRaC(Z)-、-NRaC(Z)NRb-、-C(O)-、-OC(Z)-、-NRaC(Z)O-、-OC(Z)NRa-、-S(O)2NRa-、-NRaS(O)2-、-OC(Z)O-、-OP(O)(ORa)O-、-P(O)(ORa)O-、-C(NRa)-、-C(NORa)-、-N(ORa)-、-ON(Ra)-、-N(Ra)O-、-N(Ra)C(＝NRb)NRc-、-C(＝NRa)NRb-或-N(Ra)C(＝NRb)-；R42代表-Y-H、-Y-R14、R52、鹵素、三氟甲基、氰基、疊氮基或硝基；其中R52和-Y-R14任選被一個或多個相同或不同的R8代表的取代基取代；R52代表(C6-C8)烷基、(C2-C4)烯烴基團、(C3-C6)環(huán)狀烴基團、雜環(huán)基、(C2-C4)炔基或雜芳基；
Ra、Rb和Rc獨立代表氫、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯烴基團、(C3-C9)環(huán)狀烴基團、芳基、雜環(huán)基或(C2-C4)炔基；它們中的任何一個任選被一個或多個相同或不同的R12代表的取代基取代；Rd和Re獨立代表氫、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯烴基團和(C3-C9)環(huán)狀烴基團；它們中的任何一個任選被一個或多個相同或不同的R12代表的取代基取代。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，R1代表選自下列基團的取代基鹵素、羥基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯烴基團、(C1-C3)烷氧基和氰基；R2代表一個或多個獨立選自下列基團的取代基氫、鹵素、羥基、三氟甲基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯烴基團和(C1-C3)烷氧基；R3代表一個或多個獨立選自下列基團的取代基氫、鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烴基團、(C3-C6)單環(huán)烴基團、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)烷氧基羰基；R4代表氫、(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯烴基團；且R5代表一個或多個獨立選自下列基團的取代基氫和鹵素、羥基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯烴基團、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧基羰基和氰基。
在更加優(yōu)選的實施方案中，R1代表選自下列基團的取代基鹵素、氰基、甲基和甲氧基。
在更加優(yōu)選的實施方案中，R2代表一個或多個獨立選自下列基團的取代基氫、鹵素、氰基、甲基和甲氧基。
在更加優(yōu)選的實施方案中，R3代表一個或多個獨立選自下列基團的取代基氫、鹵素、羥基、甲基、甲氧基和氰基。
在更加優(yōu)選的實施方案中，R4代表氫、甲基或乙基。
在更加優(yōu)選的實施方案中，R5代表一個或多個獨立選自下列基團的取代基氫、鹵素、羥基、三氟甲基、甲基、乙基和甲氧基。
在更加優(yōu)選的實施方案中，X代表O。
在更加優(yōu)選的實施方案中，R6代表(C1-C4)烷基-雜環(huán)基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環(huán)狀烴基團、(C1-C6)烷基、(C2-C4)烯烴基團、雜環(huán)基、(C2-C4)炔基、Y1R21、Y2R22或Y4R24；其中(C1-C6)烷基和(C2-C4)烯烴基團可以被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代，且其中(C1-C4)烷基-雜環(huán)基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環(huán)狀烴基團、雜環(huán)基和(C2-C4)炔基任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；R7代表R12、Y-H或Y-R14；其中R12和Y-R14基團任選被一個或多個相同或不同的R8代表的取代基進一步取代；R8代表R12、Y-H、Y-R14或R14；其中R12、Y-R14和R14基團任選被一個或多個相同或不同的R9代表的取代基進一步取代；R9代表R12、Y-R14或R14；其中R12、Y-R14和R14基團任選被一個或多個相同或不同的R12代表的取代基取代；R12代表鹵素、羥基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、與陰離子相連的(C1-C6)三烷基銨離子、(C2-C6)二烷基次膦?；?C2-C6)二烷基次膦?；?、二羥基次膦?；?、二羥基次膦?；趸?、氰基、-COOH、-CONH2、-CONHR′或-CONRR′；其中R和R′代表(C1-C3)烷基；Y代表-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRa-、-NRaC(Z)NRb-、-NRaC(Z)-、-C(Z)NRa-、-C(O)-、-C(Z)O-、-OC(Z)-、-NRaC(Z)O-、-OC(Z)NRa-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-S(O)2NRa-、-NRaS(O)2-、-OC(Z)Z-、-N(Ra)C(＝NRb)NRc-、-C(＝NRa)NRb-或-N(Ra)C(＝NRb)-；Z代表氧；R14代表(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯烴基團、(C3-C6)環(huán)狀烴基團、雜環(huán)基或(C2-C3)炔基；Y1代表-NRaC(S)NRb-、-C(O)-、-OC(O)-、-NRaC(S)O-、-OC(Z)NRa-、-S(O)2NRa-、-NRaS(O)2-或-OC(Z)O-；R21代表(C1-C4)烷基-雜環(huán)基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環(huán)狀烴基團、(C1-C6)烷基、(C2-C4)烯烴基團、(C3-C6)環(huán)狀烴基團、雜環(huán)基或(C2-C6)炔基；它們中的任何一個任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；Y2代表-O-、-S-、-C(O)O-或C(O)NRa-；
R22代表(C1-C4)烷基-雜環(huán)基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環(huán)狀烴基團、雜環(huán)基、(C2-C4)炔基、(C1-C6)烷基、(C2-C4)烯烴基團或(C3-C6)單環(huán)烴基團；其中(C1-C6)烷基可以被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代，且其中(C1-C4)烷基-雜環(huán)基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環(huán)狀烴基團、雜環(huán)基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)烯烴基團和(C3-C6)單環(huán)烴基團任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；Y4代表-NRaC(O)NRbCH(Rc)-、-NRaC(O)NRbS(O)2-、-NRa-、-NRaC(Z)-、-NRaC(O)OCH(Rc)-、-NRaC(O)NRbC(Rd)(Re)-OC(O)-或-NRaC(O)OC(Rd)(Re)-OC-OC(O)-；R24代表(C1-C4)烷基-雜環(huán)基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環(huán)狀烴基團、雜環(huán)基、(C2-C4)炔基、(C1-C6)烷基、(C2-C4)烯烴基團或(C3-C9)環(huán)狀烴基團；其中(C1-C6)烷基、(C2-C4)烯烴基團和(C3-C9)環(huán)狀烴基團可以被一個或多個相同或不同的R15代表的取代基取代，且其中(C1-C6)烷基、(C2-C4)烯烴基團、(C3-C9)環(huán)狀烴基團、(C1-C4)烷基-雜環(huán)基、(C-C4)烷基-(C3-C6)環(huán)狀烴基團、雜環(huán)基和(C2-C4)炔基任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；R15代表R12a、R12b或R12c；其中R12a、R12b和R12c任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；R12a代表(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、-CONHR′或-CONRR′，其中R和R′代表(C1-C3)烷基；它們中的任何一個可以被一個或多個相同或不同的R42代表的取代基取代；前提是當R12a或R15(進一步包括R42取代基)代表下式基團時-(Q-O)n-Q或-CH2(Q-O)n-Q，其中Q為(C1-C3)烷基，且n為大于1的整數(shù)，那么所述基團包括具有至少16個碳原子的連續(xù)的線性序列；R12b代表(C4-C6)烷氧基、(C4-C6)烷硫基、(C7-C12)烷氨基、(C4-C8)烷氧基羰基、-CONHR′或-CONRR′，其中R和R′代表(C4-C8)烷基；它們中的任何一個任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；R12c代表-Y5(C1-C6)烷基、-Y-芳基、-Y-雜環(huán)基、-Y-(C3-C9)環(huán)狀烴基團和-Y-(C2-C6)烯烴基團；它們中的任何一個任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；Y5代表-S(O)-、-S(O)2-、-NRaC(Z)-、-NRaC(Z)NRb-、-C(O)-、-OC(Z)-、-NRaC(Z)O-、-OC(Z)NRa-、-S(O)2NRa-、-NRaS(O)2-或OC(Z)O-；R42代表-Y-H、Y-R14、R52、鹵素、三氟甲基、氰基、疊氮基或硝基；其中R52和-Y-R14任選被一個或多個相同或不同的R8代表的取代基取代；R52代表(C6-C8)烷基、(C2-C4)烯烴基團、(C3-C6)環(huán)狀烴基團、雜環(huán)基、(C2-C4)炔基或雜芳基；Ra、Rb和Rc獨立代表氫、(C1-C2)烷基、(C2-C3)烯烴基團或(C2-C3)炔基；它們中的任何一個任選被一個或多個相同或不同的R12代表的取代基取代；Rd和Re獨立代表氫或(C1-C2)烷基。
在更加優(yōu)選的實施方案中，R1代表選自下列基團的取代基鹵素、氰基、甲基和甲氧基；R2代表一個或多個獨立選自下列基團的取代基氫、鹵素、氰基、甲基和甲氧基；R3代表一個或多個獨立選自下列基團的取代基氫、鹵素、羥基、甲基、甲氧基和氰基；R4代表氫、甲基或乙基；R5代表一個或多個獨立選自下列基團的取代基氫、鹵素、羥基、三氟甲基、甲基、乙基和甲氧基；且X代表O。
在一個特別優(yōu)選的實施方案中，X代表O；R1代表甲基；R2代表2-Cl；R3代表氫或4-Br，且R4和R5代表氫。
藥物的生物利用度通常與所述藥物的分子量成反比。也就是說，這意味著任何生物學活性結(jié)構(gòu)都具有一個分子量上限，超過該上限，該藥物將不再具有活性，這是由多種因素導致的，例如溶解性不足、不能通過細胞膜、藥物與受體相互作用的空間位阻等。因此，在更加優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及分子量在1500Da以下或約1500Da的式I化合物，優(yōu)選分子量在1200Da以下或約1200Da，且更優(yōu)選在800Da以下或約800Da。
在更加優(yōu)選的實施方案中，式I化合物選自下列化合物及它們藥學上可接受的鹽和溶劑合物(例如水合物)[2-氯代-4-({2-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮；(2-氯代-4-{[2-(2-(羥基乙基)苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮；2-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯；4-(2-{2-[(3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基)氨基]苯基}乙氧基)-4-氧代丁酸；2-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)乙基己酸酯；2-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)-1-甲基乙基乙酸酯；(2-氯代-4-{[2-(2-羥基丙基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮；[2-氯代-4-({2-[(1E)-3-羥基丙-1-烯基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮；(2-氯代-4-{[2-(3-羥基丙基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮；[2-氯代-4-({2-[(1E)-4-羥基丁-1-烯基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮；[4-({2-[(1E)-3-氨基丙-1-烯基]苯基}氨基)-2-氯代苯基](2-甲基苯基)甲酮；(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基膦酸二乙酯；[2-氯代-4-({2-[(1E)-3-羥基-3-甲基丁-1-烯基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮；(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙烯酸乙酯；(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙烯酸；{2-氯代-4-[(2-{(1E)-3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]丙-1-烯基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮；[2-氯代-4-({2-[(1E)-3-(2，3-二羥基丙氧基)丙-1-烯基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮；(1R)-3-{[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]氨基}-1-(羥基甲基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔-丁酯；O-(叔-丁基)-N-({[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]氨基}羰基)-L-絲氨酸甲酯；N-(叔-丁基)-N′-[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]硫脲；N-[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]-4-氧代戊酰胺；N-[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]-N′-乙基脲；4-{[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]氨基}-4-氧代丁酸乙酯；N-[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]-N′-環(huán)己脲；N′-[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]-N，N-二甲基琥珀酰胺；[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]丙二酸二甲酯；[2-氯代-4-({2-[(1E)-3-嗎啉-4-基丙-1-烯基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮；6-O-[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]-1，23，4-二-O-(1-甲基亞乙基)-α-D-吡喃半乳糖；甲基5-O-[(2)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核苷；甲基5-O-[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]-β-D-呋喃核苷；(4E)-5-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)-2-(甲基磺?；?戊-4-烯酸甲酯；{[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]硫代}乙酸乙酯；氨基}丙-1-烯基)苯基]氨基}苯基](2-甲基苯基)甲酮；[2-氯代-4-{[2-((1E)-3-{雙[2-(羥基)乙基]氨基}丙-1-烯基)苯基]氨基}苯基](2-甲基苯基)甲酮；(2-氯代-4-{[2-((1E)-3-{4-[2-(乙酰氧基)乙基]哌啶-1-基}丙-1-烯基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮；{2-氯代-4-[(2-{(1E)-3-[4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基]丙-1-烯基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮；{2-氯代-4-[(2-{2-[(四氫呋喃-2-基甲基)氨基]乙基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮；[2-氯代-4-({2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮；{2-氯代-4-[(2-{2-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]乙基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮；(2-氯代-4-{[2-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}乙基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮；{2-氯代-4-[(2-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮；1-[3-({2-[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)苯基]乙基}氨基)丙基]吡咯烷-2-酮；{2-氯代-4-[(2-{2-[甲基(四氫呋喃-2-基甲基)氨基]乙基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮；(2-氯代-4-{[2-(2-{[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基]氨基}乙基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮；{2-氯代-4-[(2-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]乙基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮；(2-氯代-4-{[2-(2-嗎啉-4-基乙基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮；{2-氯代-4-[(2-{2-[(2，3-二羥基丙基)氨基]乙基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮；
(4-{[2-(氨基甲基)苯基]氨基}-2-氯苯基)(2-甲基苯基)甲酮；(2-氯代-4-{[2-({2-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]乙氧基}甲基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮；{2-氯代-4-[(2-{[(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]甲基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮；[2-氯代-4-({2-[(2-{2-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)甲基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮；[2-氯代-4-({2-[(3，3，3-三氟丙氧基)甲基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮；2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基)氨基)芐基膦酸二乙酯；2-[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；{2-氯代-4-[(2-{[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]甲基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮；[2-氯代-4-({2-[(羥基乙氧基)甲基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮；(2-氯代-4-{[2-({2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基}甲基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮；[4-({4-溴代-2-[(2-羥基乙氧基)甲基]苯基}氨基)-2-氯苯基](2-甲基苯基)甲酮；(4-{[4-溴代-2-({2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基}甲基)苯基]氨基}-2-氯苯基)(2-甲基苯基)甲酮；{4-[(4-溴代-2-{[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]甲基}苯基)氨基]-2-氯苯基}(2-甲基苯基)甲酮；5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基膦酸二乙酯；[4-({4-溴代-2-[(3，3，3-三氟丙氧基)甲基]苯基}氨基)-2-氯苯基](2-甲基苯基)甲酮；2-{[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基4-甲基苯磺酸酯；2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基4-甲基苯磺酸酯；2-(2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯；2-[2-(2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙氧基)乙氧基]乙基4-甲基苯磺酸酯；[4-({4-溴代-2-[(2-碘代乙氧基)甲基]苯基}氨基)-2-氯苯基](2-甲基苯基)甲酮；{4-[(4-溴代-2-{[2-(2-碘代乙氧基)乙氧基]甲基}苯基)氨基]-2-氯苯基}(2-甲基苯基)甲酮；(4-{[4-溴代-2-({2-[2-(2-碘代乙氧基)乙氧基]乙氧基}甲基)苯基]氨基}-2-氯苯基)(2-甲基苯基)甲酮；[2-氯代-4-({2-[(2-碘代乙氧基)甲基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮；2-{[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基膦酸二乙酯；2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基膦酸二乙酯；2-({[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙氧基)乙基膦酸二乙酯；2-[2-(2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙氧基)乙氧基]乙基膦酸二乙酯；2-{[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氨基}-2-氧代乙基膦酸二乙酯；2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)苯基]氨基}-2-氧代乙基膦酸二乙酯；{[2-({5-溴代-3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基(二乙氧基磷酰基)乙酸酯；2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基膦酸；N-[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]-2，2，2-三氟乙烷磺酰胺；N-[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)苯基]-2，2，2-三氟乙烷磺酰胺；{2-氯代-4-[(2-{[(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙氧基]甲基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮；[2-氯代-4-({2-[(羥基丙氧基)甲基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮；3-{[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}丙基膦酸二乙酯；2-[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)苯基]乙基膦酸二乙酯；2-[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)苯基]乙基膦酸二乙酯；2-{[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氨基}-2-氧代乙基膦酸；(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)-氨基甲酸苯乙基酯；N-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)-2-苯氧基-乙酰胺；N-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}-苯基)-3-苯氧基-丙酰胺；N-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺；N-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}-苯基)-琥珀酸2-(2-甲氧基-乙氧基)乙酯；N-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)-苯磺酰胺；乙酸(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基氨基甲?；?-甲酯；1-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)吡咯烷-2，5-二酮；2-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)乙基丙酸酯；2，2-二甲基-丙酸2-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)乙酯；[2-氯代-4-({2-[3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙氧基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮；
(2-氯代-4-{[2-(3-羥基丙氧基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮；2-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)乙基碳酸叔-丁酯；2-({[(5-溴代-2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)氨基]羰基}氨基)乙基2-甲基丙烯酸酯；(4-{[4-溴代-2-(2-羥基乙基)苯基]氨基}-2-氯代-苯基)(2-甲基苯基)甲酮；3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯氧基)丙基乙酸酯；[2-氯代-4-({2-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮；N-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)-N′-(4-苯氧基丁基)琥珀酰胺；N-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)-N′-(6-羥基己基)琥珀酰胺；N-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)-N′-(2，3-二羥基丙基)琥珀酰胺；(1R)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)-1-(羥基甲基)丙基氨基甲酸叔-丁酯；6-[3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基氨基甲?；?丙酰基氨基]-己基磷酸二乙酯；N-({[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)(丙-2-烯基)氨基]羰基}氨基乙酸乙酯；2-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)乙基(甲基)氨基甲酸叔-丁酯；N-(5-溴代-2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)-N′-(6-羥基己基)琥珀酰胺；N-(5-溴代-2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)-N′-(2，3-二羥基丙基)琥珀酰胺；(2Z)-N-[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-叉)乙酰胺；(2-氯代-4-{[2-(二氟甲基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮；
3-{[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)苯基]乙基}-1-甲基咪唑烷-2，4-二酮；3-{[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)苯基]乙基}-5，5-二甲基噁唑啉-2，4-二酮；4-{[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)苯基]乙基}嗎啉-3，5-二酮；1-{[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)苯基]乙基}哌啶-2，6-二酮；4-(2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基)嗎啉-3，5-二酮；1-(2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基)吡咯烷-2，5-二酮；2-[3-(2-{5-溴代-[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐氧基]乙基}-2，4，5-三氧代咪唑烷-1-基)乙酸乙酯；3-(2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基)咪唑烷-2，4-二酮；1-(2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基)-3，4-順式-二乙酸基吡咯烷-2，5-二酮；3-(2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基)噻唑啉-2，4-二酮；3-(2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基)-1-甲基咪唑烷-2，4-二酮；1-(2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基)咪唑烷-2，4，5-三酮；(2-氯代-4-{[(2-羥基甲基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮；2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}芐基乙酸酯。
式I化合物可能含有雙鍵、環(huán)系和不對稱碳原子，因此，可能存在異構(gòu)體?？梢岳斫猓景l(fā)明也涉及通式I代表的所有的異構(gòu)形式，包括純形式和它們的混合物。
術(shù)語“藥學上可接受的鹽”意指將式I化合物與適當?shù)臒o機或有機酸反應制備的鹽，所述酸包括如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、乙酸、磷酸、乳酸、馬來酸、苯二甲酸、檸檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡糖酸、甲磺酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或富馬酸。式I化合物的藥學上可接受的鹽也可以通過使其與適當?shù)膲A例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨等反應制備。
術(shù)語“溶劑”意指化合物(如式I化合物)和溶劑(如乙醇、丙三醇和水)的相互反應形成的物質(zhì)，所述物質(zhì)為固體形式。當溶劑為水時，所述物質(zhì)是指水合物。
術(shù)語“碳原子的連續(xù)的線性序列”意指一個碳原子列，而不包括任何氫原子。因此，二乙基醚和二-1-丙基酮為分別具有5或7個原子的連續(xù)的線性序列。
術(shù)語“鹵素”意指周期表中的第7主族的成員，即氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“烷基”意指通過移除任何碳原子上的氫原子衍生的直鏈或支鏈一價烷基團，它包括伯、仲和叔烷基基團，包括例如(C1-C3)烷基、(C1-C10)烷基、甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基、癸基等。
術(shù)語“烯烴基團”意指一個具有一個或多個碳-碳雙鍵(可以為E或Z立體化學)的直鏈或支鏈無環(huán)烴。該術(shù)語包括，例如(C2-C10)烯烴基團、(C2-C3)烯烴基團、乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基、2，4-戊二烯基等。
術(shù)語“烷氧基”意指式-OR的基團，其中R為上文所定義的烷基，例如(C1-C10)烷氧基、(C1-C3)烷氧基、甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、叔-丁氧基等。
術(shù)語“烷硫基”意指式-SR的基團，其中R為上文所定義的烷基，例如(C1-C10)烷硫基、(C1-C3)烷硫基、甲硫基、乙硫基、n-丙硫基、2-丙硫基等。
術(shù)語“烷氨基”意指式-NHR或-NR2的基團，其中R為上文所定義烷基，包括例如甲基氨基、二甲基氨基、二-(n-丙基)氨基、n-丁基(乙基)氨基等。
術(shù)語“烷氧基羰基”意指式-COOR的基團，其中R為上文所定義烷基，包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、i-丙氧基羰基等。
術(shù)語“環(huán)狀烴基團”包括飽和的和不飽和的任選稠合的雙環(huán)烴基團，例如(C3-C12)環(huán)烷基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)辛基、(C3-C12)環(huán)烯基團(例如環(huán)丙-2-烯基、環(huán)丁-2-烯基、環(huán)戊-2-烯基、環(huán)己-3-烯基、環(huán)辛-4-烯基、環(huán)己-3，5-二烯基、茚滿基、茚基、1，4-二氫萘基、苯基和萘基。術(shù)語“環(huán)狀烴基團”也包括上文定義的化合物，其中一個或多個環(huán)-CH2-部分可被-C(O)-部分和/或環(huán)外碳-碳雙鍵替代，例如氧代環(huán)己基、氧代環(huán)戊基、4-氧代-1，2，3，4-四氫萘-1-基、1-氧代-1，2，3，4-四氫萘-1-基、2-氧代環(huán)己-3-烯-1-基和2-氧代環(huán)己-1-烯-1-基以及下式的基團 術(shù)語“炔基”意指通過移除任何碳原子上的氫原子衍生的一個直鏈或支鏈炔的一價基團，它分別包括伯、仲和叔烷基基團，并且具有指定的碳原子的數(shù)量，包括例如(C1-C10)炔基、乙炔基、丙炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基等。
術(shù)語“雜環(huán)基”意指飽和的或不飽和的任選稠合的碳環(huán)基團，該基團包括一個或多個選自O(shè)、N和S的雜原子，例如吡咯基、呋喃噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、嘌呤基(putinyl)、喹啉基、異喹啉基、1，2-二氫喹啉基等。術(shù)語“雜環(huán)基”也包括上文所定義的化合物，其中一個或多個環(huán)-CH2-部分可以被一個-C(O)-部分和/或環(huán)外碳-碳雙鍵所取代，例如二氧代哌啶基、1-氧代-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基和下式的基團
本發(fā)明化合物在人類或獸類上均有效，且可以經(jīng)過全身給藥或局部給藥用于預防、治療和/或改善疾病的嚴重性、疾病癥狀和/或與抗炎或細胞因子調(diào)節(jié)系統(tǒng)的功能紊亂相關(guān)的疾病的周期性復發(fā)。這些疾病或紊亂包括痤瘡、哮喘、過敏、關(guān)節(jié)炎(包括風濕性關(guān)節(jié)炎和脊椎關(guān)節(jié)炎)、痛風、動脈硬化、慢性炎性腸疾病(克羅恩氏病)、增生性和炎性皮膚疾病(例如銀屑病、異位性皮炎、葡萄膜炎、膿毒性休克、AIDS和骨質(zhì)疏松癥。
另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物的藥物制劑?？捎米鳙F類和人類的本發(fā)明的制劑包括活性成分，任選還包括藥學上可接受的載體和其他任選的治療成分。從與制劑中的其他成分相容的意義上講，該載體必須是“可接受”的，并且對它們的受體無害。
所述活性成分最好占0.1-100％的制劑的重量。制劑的劑量單位中最好包括0.07mg-1g的式I化合物。
術(shù)語“劑量單位”意指一個劑量單位，即可以給予患者的單一劑量，并且便于操作和包裝，同時保持其物理和化學穩(wěn)定，該劑量單位僅包含活性物質(zhì)本身或者包括它們與固體或液體的藥用稀釋劑或載體的混合物。
該制劑包括下列適合的形式，例如口服(包括緩釋或定時釋放形式)、直腸、胃腸外(包括皮下、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)和靜脈內(nèi))、經(jīng)皮、眼、局部、鼻或口腔給藥。
該制劑最好以劑量單位的形式提供，并且可以通過制藥領(lǐng)域已知的任何方法制備，如公開于Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000中的方法。所有方法均包括使活性成分與載體混合的步驟，所述載體包括一個或多個輔助成分。通常，該制劑可以通過均勻密切地使活性成分與液體載體或細分的固體載體或兩者混和在一起來制備，然后，如果需要，將產(chǎn)物制成所需制劑。
適于口服給藥的本發(fā)明制劑可以以獨立的單位形式存在，如膠囊、小袋、片劑或錠劑，每一種單位中均包含預定量的活性成分；也可以以散劑或顆粒劑的形式存在；以在水性液體或非水液體中的溶液或懸浮液形式存在，如乙醇或丙三醇；或以水包油型的乳劑或水包油型的乳劑形式存在。這樣的油可以為食用油，例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。適當?shù)乃畱腋∫旱姆稚┗驊腋┌ㄈ嗽斓幕蛱烊坏哪z質(zhì)，如黃芪膠、藻酸鹽、阿拉伯樹膠、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、明膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮?；钚猿煞忠部梢砸源笏幫?、藥糖劑或糊劑的形式給藥。
片劑可以通過壓制或模塑活性成分(任選與一種或多種添加成分一起)制備。壓制片劑可以通過在適當?shù)臋C器中壓制來制備，其中活性成分以自由流動的形式(如粉末或顆粒)存在，任選與粘合劑(例如乳糖、葡萄糖、淀粉、明膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、石蠟等)、潤滑劑(例如油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等)、崩解劑(例如淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮等)或分散劑(例如聚山梨醇酯80)等混合。模制片劑可以通過在適當?shù)臋C器中模壓活性成分粉末和用惰性液體稀釋劑潤濕的適當?shù)妮d體的混合物來制備。
直腸給藥的制劑可以為栓劑形式，其中本發(fā)明的化合物與低熔點的水溶性或不溶性固體混合，例如可可油、氫化植物油、聚乙二醇或聚乙二醇的脂肪酸酯，而酏劑則可以采用棕櫚酸十四烷酯制備。
適于胃腸外給藥的制劑最好為包含活性成分的無菌油或水溶液制劑，優(yōu)選與受體的血液等滲，如等滲鹽水、等滲葡萄糖溶液或緩沖溶液。該制劑可以便利地例如通過細菌截留過濾器過濾、向制劑中加入滅菌劑、照射制劑或加熱制劑來消毒。公開于例如Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology，第9卷，1994中的脂質(zhì)體制劑也適于胃腸外給藥。
另外，式I化合物也可以以無菌固體制劑的形式提供，例如凍干粉劑，該粉劑可在使用前即刻容易地溶于無菌溶劑。
透皮制劑也可以以膏劑或貼劑的形式存在。
適于眼部給藥的制劑可以以活性成分的無菌水溶液制劑的形式存在，可以為微晶形式，例如，以微晶的懸浮液的形式存在。如公開于Encyclopedia of Pharmaceutical Tehcnology，第2卷，1989中的脂質(zhì)體制劑或生物可降解的聚合物系統(tǒng)也可以用于傳遞眼部給藥的活性成分。
適于局部或眼部給藥的制劑包括液體或半液體制劑(例如搽劑、洗劑、凝膠劑、涂敷劑)、水包油或油包水型乳劑(例如霜劑、軟膏或糊劑)或溶液或懸浮液(如滴劑)。
適于鼻或口給藥的制劑包括散劑、自驅(qū)動(self-propelling)和噴霧劑，例如氣霧劑和噴霧劑。
本發(fā)明的前藥也可以采用單克隆抗體作為單獨的載體來傳遞，其中化合物分子與載體偶聯(lián)。
除了上述成分，式I化合物的制劑中也包括一種或多種添加成分，例如稀釋劑、緩沖劑、矯味劑、著色劑、表面活性劑、增稠劑、防腐劑如羥基苯甲酸甲酯(包括抗-氧化劑)、乳化劑等。
在使用本發(fā)明的化合物進行全身治療時，日劑量為0.001-500mg每公斤體重，優(yōu)選0.002-100mg/kg哺乳動物體重，例如給予式I化合物0.003-20mg/kg，成人的典型的日劑量為0.01-37000mg。在皮膚紊亂的局部治療中，給予含有0.1-750mg/g的式I化合物的軟膏、霜劑或洗劑，優(yōu)選含有0.1-500mg/g，例如0.1-200mg/g的式I化合物。在將眼藥膏用于局部使用中，給予含有0.1-750mg/g的式I化合物的滴劑或凝膠劑，優(yōu)選含有0.1-500mg/g，例如0.1-200mg/g的式I化合物。口服組合物優(yōu)選以片劑、膠囊或滴劑的形式制備，每劑量單位含有0.07-1000mg，優(yōu)選0.1-500mg的式I化合物。
本發(fā)明也包括與其他通常用于治療上述疾病的藥物活性成分聯(lián)合用于本發(fā)明的制劑。這樣的其他藥物活性成分可以為(但不限于)糖皮質(zhì)激素、維生素D類似物、抗組胺化合物、血小板活化因子(PAF)拮抗劑、anticolergenic agents、甲基黃嘌呤、β-腎上腺素能藥物、COX-2抑制劑、水楊酸酯、消炎痛、氟芬那酯、萘普生、替美加定、氯金酸鈉、青霉胺、血清膽固醇還原劑、類維生素A、鋅鹽和柳氮磺吡啶(salicylazosulfapyridin)。
本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)了一組適于式I化合物制備的特定的化合物。因此，本發(fā)明也提供了選自下列的化合物2-(2-溴苯基)-1-甲基乙基乙酸酯(化合物402)；
(3E)-2-甲基-4-(三丁基甲錫烷基)丁-3-烯-2-醇(化合物403)；三丁基{(1E)-3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]丙-1-烯基}錫烷(化合物404)；[(2E)-3-(三丁基甲錫烷基)丙-1-烯基]丙二酸二甲酯(化合物405)；4-[(2E)-3-(三丁基甲錫烷基)丙-2-烯基]嗎啉(化合物406)；1，23，4-二-O-(1-甲基亞乙基)-6-O-[(2E)-3-(三丁基甲錫烷基)丙-2-烯基]-α-D-吡喃半乳糖(化合物407)；甲基2，3-O-(1-甲基亞乙基)-5-O-[(2E)-3-(三丁基甲錫烷基)丙-2-烯基]-β-D-呋喃核苷(化合物408)；(4E)-2-(甲基磺?；?-5-(三丁基甲錫烷基)戊-4-烯酸甲酯(化合物409)；{[(2E)-3-(三丁基甲錫烷基)丙-2-烯基]硫代}乙酸乙酯(化合物410)；三丁基{(1E)-3-[雙(2-羥基乙基)氨基]丙-1-烯基}錫烷(化合物411)；三丁基((1E)-3-{雙[2-(乙酰氧基)乙基]氨基}丙-1-烯基)錫烷(化合物412)；三丁基{(1E)-3-[4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基]丙-1-烯基}錫烷(化合物413)；三丁基((1E)-3-{4-[2-(乙酰氧基)乙基]哌啶-1-基}丙-1-烯基)錫烷(化合物414)；2-(2-{(2-溴芐基)氧基}乙氧基)乙醇(化合物415)；2-(2-{2-[(2-溴芐基)氧基]乙氧基}乙氧基)乙醇(化合物416)；2-溴芐基3，3，3-三氟丙基醚(化合物419)；2-(2-{2-[(2-溴苯芐)氧基]乙氧基}乙氧基)四氫-2H-吡喃(化合物420)；2-[2-(2-{2-[(2-溴芐基)氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]四氫-2H-吡喃(化合物421)；2-{2-[(2-溴芐基)氧基]乙氧基}四氫-2H-吡喃(化合物422)；2-{3-[(2-溴芐基)氧基]丙氧基}四氫-2H-吡喃(化合物425)；3-[(2-溴芐基)氧基]丙基4-甲基苯磺酸酯(化合物426)；1-溴代-2-(3-碘-丙氧基甲基)苯(化合物427)；3-[(2-溴芐基)氧基]丙基膦酸二乙酯(化合物428)；2-(2-溴苯基)乙基膦酸二乙酯(化合物431)；
(2-氯代-4-碘苯基)(2-甲基苯基)甲酮(化合物432)；(4R)-4-[2-(2-氨基苯基)乙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔-丁酯(化合物433)；(4R)-4-[2-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)乙基]-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔-丁酯(化合物434)；[2-(2-溴苯基)乙基](甲基)氨基甲酸叔-丁酯(化合物435)；3-[2-(2-溴苯基)乙基]-1-甲基咪唑烷-2，4-二酮(化合物436)；3-[2-(2-溴苯基)乙基]-5，5-二甲基噁唑烷-2，4-二酮(化合物437)；4-[2-(2-溴苯基)乙基]嗎啉-3，5-二酮(化合物438)；1-[2-(2-溴苯基)乙基]哌啶-2，6-二酮(化合物439)；2-溴芐基(三異丙基)甲硅烷基醚(化合物440)；{2-氯代-4-[(2-{[(三異丙基)硅氧基]甲基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮(化合物441)。
制備方法本發(fā)明的化合物可以通過許多有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。本發(fā)明化合物可以通過下文所述的方法以及合成有機化學領(lǐng)域已知的方法，或本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解的這些方法的變通方案來合成。優(yōu)選的方法包括(但不限于)下文所述方法。
式I化合物可以采用這部分描述的反應和技術(shù)制備。該反應在溶劑中進行，這些溶劑對于所用試劑和物質(zhì)而言是恰當?shù)?，并且適于轉(zhuǎn)化的進行。另外，在下文所述的合成方法中，應該理解，所有提到的反應條件，包括溶劑的選擇、反應環(huán)境、反應溫度、試驗時間和處理方法，均是進行該反應的標準條件，這些條件應該是本領(lǐng)域人員容易地認可的。有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，離析分子的各部分中存在的官能團必須與所需的試劑和反應相符?？梢岳斫?，并不是所有的列入該類的式I化合物均能與所述的方法中的某些反應相符。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，與反應條件相符的這些取代基的限制是顯而易見的，因此，可使用其他方法。
本發(fā)明的化合物可以通過下述方法制備，該方法包括將式III的胺和式II的溴化物、碘化物、氟化物、氯化物或三氟甲磺酸化物偶合(如流程1所示)，或?qū)⑹絀Ia的胺與例如式IIIa的碘化物偶合(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X如上文所定義)(如流程1所示)，但是在偶合反應中可能發(fā)生反應活性的任何取代基或官能團可以在偶合反應前先被保護，然后脫除。
LBr、I、OSO2CF3或F和Cl(在特定情況下)WCl、Br、I、OSO2CF3或OTsFGI官能團互換流程1偶合反應可以采用有機合成技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的二苯基胺形成的任何方法進行。優(yōu)選方法為鈀催化的胺化方法，該方法包括將胺和芳基鹵化物(或芳基三氟甲磺酸酯)在堿、適當?shù)腜d源和適當?shù)撵⑴潴w存在下、于惰性溶劑中偶合。不同的鈀化合物均可以在下述方法中使用，這些鈀化合物包括但不限于例如乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐丙酮)二鈀(0)。優(yōu)選的膦配體包括但不限于外消旋或非-外消旋2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(下文中稱BINAP)、三-o-甲苯基膦、三-叔-丁基膦、1，1′-雙(二苯基膦基)-二茂鐵、雙[(2-二苯基膦基)苯基]醚(DPEphos)、2-二環(huán)己基磷烷基(phosphanyl)-2′-二甲基氨基聯(lián)苯、2-(二-叔-丁基膦基)聯(lián)苯和9，9-二甲基-4，6-雙(二苯基膦基)呫噸(Xantphos)。在此方法中使用的鈀和配體的量通常為相對于所使用的芳族鹵化物(或三氟甲磺酸酯)的摩爾量的0.1-10％。
已經(jīng)證實，叔-丁氧醇鈉(NaOt-Bu)和碳酸銫(Cs2CO3)為此方法中特別優(yōu)選的堿，但也可以采用其他的堿。
該反應通常在升高的溫度(80-120℃)下、于惰性溶劑中(例如1，4-二噁烷、甲苯、苯和四氫呋喃)中、在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下進行。
R4不為氫的本發(fā)明化合物可以通過這樣的方法制備，該方法包括將式I的胺(R4＝H)和烷化劑偶合，如流程1所示，其中R1、R2、R3、R5、R6和X如通式I所定義，但是在偶合反應中可能發(fā)生反應的活性的任何取代基或官能團可以在偶合反應前先進行保護，隨后進行脫除。典型的通式R4-W的烷化劑包括但不限于碘化物(W＝I)、溴化物(W＝Br)、氯化物(W＝Cl)和磺酸酯(L＝OSO2R′，其中R′代表甲基、三氟甲基或4-甲基苯基)。
在特定情況下，本發(fā)明的化合物可以通過簡單的官能團互換(FGI)來制備，也就是有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標準方法，其中通式I化合物中的官能團經(jīng)過一個或多個合成步驟被轉(zhuǎn)化為不同的官能團，由此得到通式I的新的化合物。這些方法的實例包括(但不限于)在堿條件下將酯水解得到酸，經(jīng)如三溴化硼(BBR3)處理，使甲基醚脫保護得到酚，和將烯烴催化氫化得到飽和的烴。
具有通式I(其中X＝S)的本發(fā)明化合物可以用酮(通式I，其中X＝O)通過FGI方法，采用有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種硫代羰基化劑之一來制備。這樣的硫代羰基烷化劑的實例包括但不限于，五硫化磷(P4S10)、Lawesson′s reagent(2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫雜二磷雜環(huán)丁烷-2，4-二硫化物)等。
通式I(其中X＝N-ORc)的本發(fā)明的化合物可以通過將酮(通式I，其中X＝O)用H2N-ORc或它們的保護的衍生物處理，隨后在適當?shù)娜軇?如吡啶或甲醇)中脫保護來制備。
通式III的本發(fā)明的化合物可以通過幾種有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。一個有用的方法如流程2所示。其關(guān)鍵步驟包括將通式VI的溴化物(或碘化物)與通式V的酰氯偶合，從而得到通式IV的苯酰苯。然后，將化合物IV經(jīng)標準的還原劑處理，被還原為相應通式III的胺。這些還原劑的實例包括(但不限于)氯化錫二水合物；氫、甲酸銨或水合肼和催化量的披鈀炭。該偶合反應是通過將溴化物(VI)轉(zhuǎn)化為反應性有機金屬中間體進行，如通過丁基鋰處理得到鋰衍生物或通過用鎂處理得到鎂衍生物。
HalBr、I流程2可以通過金屬轉(zhuǎn)移為例如鋅對這些中間體的反應性進行調(diào)節(jié)，例如通過用ZnCl2、ZnBr2或ZnI2處理。然后在催化量的鈀(0)復合物存在下，將該有機金屬鋅化合物與通式V的酰氯偶合。這樣的催化劑的實例包括(但不限于)四(三苯基膦)鈀(0)、四(三苯基胂)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)或芐基氯化雙(三苯基膦)鈀(II)。
如流程2所示，通式IV的化合物(其中X＝O)可以通過FGI方法被轉(zhuǎn)化為上述的通式IV化合物(其中X＝S或X＝N-ORc)。這不僅說明了合成過程中的靈活性，而且還說明通常而言所述的流程僅是許多合成本發(fā)明的化合物的可能的方法之一。也就是說，在某些方法中，改變上文所述的操作次序可能更加有利。因此，所述的操作次序不應作為對本發(fā)明式I化合物的制備方法的限制，對有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員來講，反應順序的改變是顯而易見的。
本發(fā)明的這一方法可以特別優(yōu)選用于合成具有不同的R6基團取代基的化合物中?？梢匀菀撰@得的中間體可以作為合成各種通式I化合物的合成中的起點。這樣的化合物的實例在流程3和流程4中列出，在這些流程中，作為示例合成了通式I所包括的化合物(Ia-Ie)?？扇菀撰@得的中間體，如VIIa、VIIb和VIId本身也包括在通式I內(nèi)。
流程3通過有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，使具有游離羥基的化合物(通式VIIa、VIIb)與羧酸(R-COOH)或它們活化的衍生物偶合，從而得到通式Ia和Ib的酯。
通過有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，使具有游離氨基的化合物(通式VIIc、VIId)與羧酸(R-COOH)或它們活化的衍生物偶合，從而得到通式Ic和Id的酰胺。
流程4通過有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，使具有游離羧酸基團的化合物(通式VIIe)與胺(R-NH2)偶合，從而得到通式Ie的酰胺。
羧酸的適當?shù)姆磻苌餅椋珲Ｂ?、混合酐或活性酯。該反應通常在惰性溶?例如乙醚、四氫呋喃或二氯甲烷)中、在適當?shù)膲A(例如三乙胺、碳酸鉀或吡啶)存在下進行。
如通式II、IIa、R-NH2和R-COOH的化合物的必要的起始原料可以通過文獻中已知的方法或有機化學中的標準方法制備。起始原料的制備在制備部分有所描述。
常規(guī)步驟、制備及實施例示例性化合物在表1中列出。
所有的溶點均未經(jīng)校正。除特別指明外，1H核磁共振(NMR)波譜(300MHz)和13CNMR(75.6MHz)化學位移值(δ)(以ppm表示)是以相對于內(nèi)標四甲基硅烷(δ＝0.00)或氯仿(δ＝7.25)或氘標氯仿(13CNMR的δ＝76.81)在氘標氯仿溶液測定的。多重峰值(包括(雙峰(d)、三峰(t)、四峰(q))或者非(m)是以近似中間點給出(除非給出一個范圍)。采用無水有機溶劑。并在硅膠上進行快速層析。
全文使用了下列縮寫詞BOC叔-丁氧基羰基dba二亞芐基丙酮DCM二氯甲烷DMFN，N-二甲基甲酰胺DMTMM 4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉氯化物MS 質(zhì)譜NMMN-甲基嗎啉NMR核磁共振rac-BINAP 外消旋2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘RT 室溫TFA三氟乙酸THF四氫呋喃THP四氫吡喃表1中的編號是指下文通式中的編號
表1.通式I的實例化合物(其中X＝O；R1＝甲基；R2＝2-Cl；R3、R4和R5＝H；除非另外指明)。
化合物 實施例號 R6101 1 -CH2CH2OTHP 1641102 2 -CH2CH2OH 1644103 3 -CH2CH2OAc 1682104 4 -CH2CH2O(CO)CH2CH2COOH 1683105 5 -CH2CH2O(CO)CH2CH2CH2CH2CH31686106 6 -CH2CH(CH3)OAc107 7 -CH2CH(CH3)OH108 8 109 9 110 10 111 11 112 12 113 13 114 14 115 15 116 16 117 17
118 18 119 19 120 20 121 21 122 22 123 23 124 24 125 25 126 26 127 27
128 28 129 29 130 30 131 31 132 32 133 33 134 34 135 35 136 36 137 37 138 38 139 39
140 40 141 41 142 42 143 43 144 44 145 45 146 46 147 47 148 48 149 49 150 50 151 51 152 52 153 53 154 54 155 55
156 56 157 57 158 58 R3＝4-Br159 59 R3＝4-Br160 60R3＝4-Br161 61R3＝4-Br162 62 R3＝4-Br163 63 164 64 R3＝4-Br165 65R3＝4-Br166 66 R3＝4-Br167 67 R3＝4-Br168 68R3＝4-Br169 69 R3＝4-Br170 70 171 71 172 72R3＝4-Br173 73 R3＝4-Br
174 74 R3＝4-Br175 75 176 76R3＝4-Br177 77 R3＝4-Br178 78 179 79 180 80 R3＝4-Br181 81 182 82 183 83 184 84 185 85 R3＝4-Br186 86 187 87
188 88 189 89 190 90 191 91 192 92 193 93 194 94 195 95 196 96 197 97 198 98 199 99 200 100 R3＝4-Br201 101R3＝4-Br
202 102 203 103 204 104 205 105 206 106 207 107 208 108 209 109 210 110 211 111 R3＝4-Br212 112R3＝4-Br213 113 214 114
215 115 216 116 217 117 218 118 219 119R3＝4-Br220 120 R3＝4-Br221 121 R3＝4-Br222 122 R3＝4-Br223 123 R3＝4-Br224 124R3＝4-Br225 125 R3＝4-Br
226 126 R3＝4-Br227 127 228 128 制備12-[2-(2-溴苯基)乙氧基]四氫-2H-吡喃(化合物401)。
于50℃，將2-溴苯乙醇(9.88g)、3，4-二氫-2H-吡喃(4.45mL)和4-甲苯磺酸(0.20g)的THF(20mL)溶液攪拌2小時，然后于室溫下攪拌過夜。將反應混合物傾至冰水和EtOAc混合物中。水層用更多的EtOAc(x2)洗滌。合并的有機層用飽和的NaHCO3、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)、過濾并真空濃縮。粗品產(chǎn)物產(chǎn)物經(jīng)層析純化(洗脫液為石油醚/Et2O 4∶1)，得到目標化合物，為無色油狀物。
制備22-(2-溴苯基)-1-甲基乙基乙酸酯(化合物402)于20℃，攪拌下，將乙酸酐(1.2mL)加入1-(2-溴苯基)-2-丙醇(529mg)的吡啶(1.0mL)溶液中。將反應混合物攪拌過夜，然后傾至水和EtOAc的混合物中。水層用更多的EtOAc(x2)提取。合并的有機層用水(x3)洗滌，干燥(MgSO4)、過濾并真空濃縮得到目標化合物，為糖漿狀物。
制備3(3E)-2-甲基-4-(三丁基甲錫烷基)丁-3-烯-2-醇(化合物403)于攪拌下，將2-甲基丁-3-炔-2-醇(2.00g)、三丁基錫氫化物(10.5g)和αα′-偶氮二異丁腈(190mg)的混合物加熱(純的)至80℃。4小時后，將反應混合物冷卻至室溫。粗品產(chǎn)物經(jīng)層析純化(洗脫液為石油醚/Et2O 7∶1)，得到目標化合物，為液體。
制備4三丁基{(1E)-3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]丙-1-烯基}錫烷(化合物404)于0℃，將氫化鈉(215mg)加至(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲醇(644mg)的無水DMF(25mL)溶液中。10分鐘后，將[(1E)-3-溴丙-1-烯基](三丁基)錫烷(1.00g)加至反應混合物。
于20℃，將反應混合物攪拌20小時，然后用飽和的NH4Cl(水溶液)淬滅。用EtOAc提取并干燥(Na2SO4)，真空濃縮后得到有機層的粗品產(chǎn)物。經(jīng)層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 10∶1)，得到目標化合物，為液體。
制備5[(2E)-3-(三丁基甲錫烷基)丙-1-烯基]丙二酸二甲酯(化合物405)于0℃，將氫化鈉(75mg)加至丙二酸二甲酯(387mg)的無水DMF(5mL)溶液中。10分鐘后，將[(1E)-3-溴丙-1-烯基](三丁基)錫烷(600mg)加至反應混合物中。于20℃，將反應混合物攪拌3小時，然后用飽和的NH4Cl(水溶液)淬滅。用EtOAc提取并干燥(MgSO4)有機層，真空濃縮后得到粗品產(chǎn)物。經(jīng)層析純化(洗脫液為石油醚/Et2O 12∶1)，得到目標化合物，為液體。
制備64-[(2E)-3-(三丁基甲錫烷基)丙-2-烯基]嗎啉(化合物406)于20℃，將嗎啉(637mg)和[(1E)-3-溴丙-1-烯基](三丁基)錫烷(1.00g)的無水DMF(8.0mL)溶液攪拌24小時。將反應混合物用飽和的Na2SO4(水溶液)淬滅。用Et2O提取，并干燥(MgSO4)有機層，真空濃縮后得到粗品產(chǎn)物。經(jīng)層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 10∶1)，得到目標化合物，為液體。
制備71，23，4-二-O-(1-甲基亞乙基)-6-O-[(2E)-3-(三丁基甲錫烷基)丙-2-烯基]-α-D-吡喃半乳糖(化合物407)于0℃，將氫化鈉(62mg)加至1，23，4-二-O-(1-甲基亞乙基)-α-D-吡喃半乳糖(635mg)的無水THF(8mL)溶液中。10分鐘后，將[(1E)-3-溴丙-1-烯基](三丁基)錫烷(500mg)加至反應物中。于20℃，將反應混合物攪拌20小時，然后用飽和的NaHCO3(水溶液)淬滅。用Et2O提取并干燥(Na2SO4)有機層，真空濃縮后得到粗品產(chǎn)物。經(jīng)層析純化(洗脫液為石油醚/Et2O 9∶1)，得到目標化合物，為液體。
制備8甲基2，3-O-(1-甲基亞乙基)-5-O-[(2E)-3-(三丁基甲錫烷基)丙-2-烯基]-β-D-呋喃核苷(化合物408)將反應于制備化合物407的條件下進行，采用2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖(598mg)作為醇。經(jīng)層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc30∶1)，得到目標化合物，為液體。
制備9(4E)-2-(甲基磺?；?-5-(三丁基甲錫烷基)戊-4-烯酸甲酯(化合物409)將反應于制備化合物407的條件下進行，采用(甲基磺?；?乙酸甲酯(446mg)作為親核成分。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/Et2O 5∶1的混合物)，得到目標化合物，為液體。
制備10[(2E)-3-(三丁基甲錫烷基)丙-2-烯基]硫代}乙酸乙酯(化合物410)將反應于制備化合物407的條件下進行，采用巰基乙酸乙酯(550mg)作為親核成分。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/Et2O 100∶1的混合物)，得到目標化合物，為液體。
制備11三丁基{(1E)-3-[雙(2-羥基乙基)氨基]丙-1-烯基}錫烷(化合物411)于0℃，將N-乙基-N，N-二異丙基胺(315mg)加至二乙醇胺(256mg)的無水DMF(5mL)溶液中。10分鐘后，將[(1E)-3-溴丙-1-烯基](三丁基)錫烷(600mg)加入反應物中。于20℃后，將反應混合物攪拌15小時，然后用飽和的NH4Cl(水溶液)淬滅。用Et2O提取并干燥(MgSO4)有機層，真空濃縮后得到粗品產(chǎn)物。經(jīng)層析純化(洗脫液為Et2O/MeOH 100∶4)，得到目標化合物，為液體。
制備12三丁基((1E)-3-{雙[2-(乙酰氧基)乙基]氨基}丙-1-烯基)錫烷(化合物412)將反應于制備化合物402的條件下進行，采用化合物411(575mg)作為醇。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/Et2O 4∶1的混合物)，得到目標化合物。
制備13三丁基{(1E)-3-[4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基]丙-1-烯基}錫烷(化合物413)將反應于制備化合物411的條件下進行，采用化合物2-哌啶-4-基乙醇(504mg)作為胺。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為Et2O/MeOH 92∶8的混合物)，得到目標化合物。
制備14三丁基(1E)-3-{4-[2-(乙酰氧基)乙基]哌啶-1-基}丙-1-烯基)錫烷(化合物414)將反應于制備化合物402的條件下進行，采用化合物413(510mg)作為醇。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/Et2O 1∶2混合物)，得到目標化合物，為液體。
制備152-(2-{(2-溴芐基)氧基}乙氧基)乙醇(化合物415)在氬氣下，將NaH(0.53g，60％在油中，13mmol)懸浮于無水THF(80mL)的干燥的schlenk試管中。于攪拌下緩慢加入二甘醇(11.4mL，120mmol)。于室溫下，攪拌懸浮液30分鐘。將2-溴代-芐基溴化物(5.0g，20mmol)溶于5mL無水THF中，隨后加入四丁基銨碘化物(74mg，0.2mmol)。加入水(50mL)后，將反應混合物回流18小時。用EtOAc提取水相2次，合并的有機層用水和鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并真空蒸發(fā)。將粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為DCM/丙酮 3∶1)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
制備162-(2-{2-[(2-溴芐基)氧基]乙氧基}乙氧基)乙醇(化合物416)用制備化合物415的方法制備和處理化合物，采用三甘醇(16.0mL，120mmol)代替二甘醇。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為DCM/丙酮6∶1-3∶1)，得到目標化合物，為淡黃色油狀物。
制備172-((2-溴芐基)氧基)乙醇(化合物417)用制備化合物415的方法進行反應。起始原料為NaH(60％在油中，1.8g，44mmol)的THF(160mL)、乙二醇(13.4mL，240mmol)、溶于5mL無水THF的2-溴代-芐基溴化物(10g，40mmol)和四丁基銨碘化物(0.15g，0.4mmol)。將粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液DCM/丙酮 30∶1)，得到目標化合物，為淡黃色油狀物。
制備182-溴芐基膦酸二乙酯(化合物418)于氬氣氛下，將亞磷酸二乙酯(0.77mL，6.0mmol)溶于無水THF(10mL)的干燥的schlenk試管中。在冰浴上，將溶液冷卻，加入NaH(0.24g，60％在油中，6.0mmol)并攪拌5分鐘。加入溶于2mL無水THF的2-溴代-芐基溴化物(1.0g，4.0mmol)，并將反應混合物回流過夜。加入水(20mL)，并將水層用EtOAc(3×10mL)提取。合并的有機層用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并真空蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc)，得到目標化合物，為無色油狀物。
制備192-溴芐基3，3，3-三氟丙基醚(化合物419)在制備化合物415的條件下進行反應和處理。起始原料為NaH(60％在油中，0.08g，2mmol)的無水THF(10mL)、3，3，3-三氟丙-1-醇(0.23g，2mmol)、2-溴代-芐基溴化物(0.50g，2mmol)和四丁基銨碘化物(0.74g，0.2mmol)。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 1∶35)，得到目標化合物，為淡黃色油狀物。
制備202-(2-{2-[(2-溴芐基)氧基]乙氧基}乙氧基)四氫-2H-吡喃(化合物420)于氬氣氛下，將化合物415(2.78g，10.0mmol)溶于無水THF(6mL)中。加入3，4-二氫-2H-吡喃(1.03mL，11.3mmol)，然后加入p-甲苯磺酸(43mg，0.23mmol)。加入水溶液NaHCO3(5％，30mL)后，于50℃，將反應混合物加熱2小時。用EtOAc(3×15mL)提取水層，并將合并的有機層用水洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并真空蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 1∶3)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
制備212-[2-(2-{2-[(2-溴芐基)氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]四氫-2H-吡喃(化合物421)在制備化合物420的條件下制備和處理來制備化合物。起始化合物為化合物416(2.82g，8.9mmol)的6mL無水THF、3，4-二氫-2H-吡喃(0.89mL，9.8mmol)和p-甲苯磺酸(37mg，0.19mmol)。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 1∶3)，得到目標化合物，為淡黃色油狀物。
制備222-{2-[(2-溴芐基)氧基]乙氧基}四氫-2H-吡喃(化合物422)在制備化合物420的條件進行和處理反應。起始原料為化合物417(8.0g，34.9mmol)的20mL無水THF、3，4-二氫-2H-吡喃(3.2mL，34.9mmol)和p-甲苯磺酸(0.14g，0.76mmol)，反應時間為4小時。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 1∶2)，得到目標化合物，為無色油狀物。
制備232-(2-溴芐基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物423)將2-溴芐基溴化物(5.25g，21.0mmol)溶于無水DMF(200mL)并加入苯鄰二甲酰亞胺鉀(3.89g，21.0mmol)。于70℃，將懸浮液攪拌5小時。將混合物冷卻至室溫并傾至冰水(200mL)中。30分鐘后，將混合物過濾并將晶體化合物干燥過夜。自DCM/石油醚重結(jié)晶，得到目標化合物，為無色晶體。
制備243-[(2-溴芐基)氧基]丙醇(化合物424)在制備化合物415的條件下進行反應和處理。起始原料為NaH(60％在油中，0.86g，22mmol)的THF(80mL)、1，3-丙二醇(8.67mL，120mmol)、溶于4mL無水THF的2-溴芐基溴化物(5.0g，20mmol)和四丁基銨碘化物(0.07g，0.2mmol)。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚1∶1-＞2∶1)，得到目標化合物，為淡黃色油狀物。
制備252-3-[(2-溴芐基)氧基]丙氧基}四氫-2H-吡喃(化合物425)在制備化合物420的條件下反應和處理。起始化合物為化合物424(2.41g，9.8mmol)的7mL無水THF、3，4-二氫-2H-吡喃(0.99mL，10.8mmol)和p-甲苯磺酸(37mg，0.19mmol)。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 1∶4)，得到目標化合物，為淡黃色油狀物。
制備263-[(2-溴芐基)氧基]丙基4-甲基苯磺酸酯(化合物426)采用化合物424(2.50g，10.2mmol)的吡啶(3mL)和p-甲苯磺酰氯(2.14g，11.2mmol)，在制備化合物163的條件下反應和處理。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 1∶3)，得到目標化合物，為無色晶體化合物。
制備271-溴代-2-(3-碘-丙氧基甲基)苯(化合物427)采用化合物426(3.04g，7.6mmol)的8mL丙酮和NaI(2.28g，15.2mmol)，在制備化合物167的條件下反應和處理。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚1∶2)，得到目標化合物，為無色油狀物。
制備283-[(2-溴芐基)氧基]丙基膦酸二乙酯(化合物428)采用NaH(0.036g，60％在油中，0.9mmol)的無水THF(2mL)和亞磷酸二乙酯(0.12mL，0.9mmol)，在制備化合物171的條件下進行反應。加入溶于無水THF(1mL)的化合物427(0.20g，0.6mmol)，于室溫下攪拌48小時，根據(jù)化合物171制備中進行處理。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc)，得到目標化合物，為無色油狀物。
制備292-(2-溴苯基)乙基4-甲基苯磺酸酯(化合物429)采用2-溴苯乙基醇(5g，25mmol)的吡啶(12mL)和p-甲苯磺酰氯(5.2g，27.5mmol)，在制備化合物163的條件下進行反應和處理。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 1∶4)，得到目標化合物，為無色晶體化合物。
制備301-溴代-2-(2-碘乙基)苯(化合物430)采用化合物429(7.98g，22.5mmol)的22mL丙酮和NaI(6.7g，44.9mmol)，在制備化合物167的條件下反應和處理。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析(洗脫液為石油醚)，得到目標化合物，為無色油狀物。
制備312-(2-溴苯基)乙基膦酸二乙酯(化合物431)采用NaH(0.19g，60％在油中，4.8mmol)的無水THF(10mL)和亞磷酸二乙酯(0.62mL，4.8mmol)，在制備化合物171的條件下進行反應。加入化合物430(1.0g，3.2mmol)，并于室溫下攪拌18小時。在制備化合物171的條件下處理。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚0∶1-＞1∶0)，得到目標化合物，為無色油狀物。
制備32(2-氯代-4-碘苯基)(2-甲基苯基)甲酮(化合物432)于0℃，20分鐘內(nèi)，向攪拌的(4-氨基-2-氯苯基)(2-甲基苯基)甲酮(9.83g，40mmol)(公開于WO 01/42189 A1中)的HCl(37％，150mL)懸浮液中加入NaNO2(5.52g，80mmol)的水(40mL)溶液。將反應混合物攪拌15分鐘，并于攪拌下，加入KI(36g，240mmol)的水(100mL)溶液。于室溫下2小時后，將水層用乙醚提取2次。合并的有機層用Na2CO3(10％)、NaHSO3(40％)提取2次，經(jīng)Na2SO4干燥，并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 40∶1)，得到目標化合物，為固體。
制備33(4R)-4-[2-(2-氨基苯基)乙基]-2，2二甲基-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔-丁酯(化合物433)在氬氣氛下，將叔-丁醇鉀(498mg，4.44mmol)加入(2-硝基芐基)三苯基膦氯化物(2.04g，4.89mmol)的1，4-二噁烷(10mL)溶液中。于室溫下，將混合物攪拌30分鐘，然后于80℃攪拌40分鐘。用注射器，加入(4S)-4-甲酰基-2，2-二甲基-惡唑烷-3-甲酸叔-丁酯(510mg，2.22mmol)的1，4-二噁烷(3.0mL)溶液。得到的混合物回流4小時，然后至室溫過夜。將反應混合物傾至水中，并用EtOAc(x3)提取。合并有機層并用鹽水洗滌，MgSO4干燥。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 9∶1)，得到(4R)-2，2-二甲基-4-[2-(2-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔-丁酯的(Z)/(E)混合物，為黃色油狀物。將288mg得到的產(chǎn)物溶于EtOAc(10ml)，加入Pd/C(40mg，10％)，然后于氫氣氛(latm)下，攪拌4小時。將反應混合物經(jīng)decalite墊過濾并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 2∶1)，得到目標化合物，為白色固體。
制備34(4R)-4-[2-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)乙基]-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔-丁酯(化合物434)采用化合物432(378mg，1.06mmol)和化合物433(340mg，1.06mmol)，在制備化合物101的條件下反應和處理。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 9∶1)，得到目標化合物，為泡沫狀物。
制備35[2-(2-溴苯基)乙基](甲基)氨基甲酸叔-丁酯(化合物435)于氬氣氛下，將[2-(2-溴苯基)乙基]氫基甲酸叔-丁酯(810mg，2.7mmol)的無水THF(2.0mL)轉(zhuǎn)移至含有氫化鈉(65mg，2.7mmol)的無水THF(2.0mL)的懸浮液燒瓶中。于室溫下，將混合物攪拌15分鐘，并于60℃，攪拌10分鐘。用注射器，加入碘甲烷(0.19mL，2.97mmol)。4小時后，將反應混合物化傾至水中，并用EtOAc(x3)提取。合并有機層并用鹽水洗滌，MgSO4干燥。粗品產(chǎn)物經(jīng)層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 10∶1)，得到目標化合物，為無色油狀物。
制備363-[2-(2-溴苯基)乙基]-1-甲基咪唑烷-2，4-二酮(化合物436)于室溫下，向2-溴苯乙基醇(402mg，2.0mmol)、1-甲基乙內(nèi)酰脲(320mg，2.8mmol)和三苯基膦(734mg，2.8mmol)的THF(20ml)的溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯溶液(40％在甲苯中，1.22ml，2.8mmol)。在相同的溫度下，將反應溶液攪拌3小時并真空濃縮。殘留物經(jīng)層析純化(石油醚/乙酸乙酯1∶1)，得到目標化合物，為無色固體。
13C NMR(CDCl3)δ169.6，156.7，137.6，132.9，130.9，128.5，127.6，124.6，51.6，38.6，34.4，29.6制備373-[2-(2-溴苯基)乙基]-5，5-二甲基噁唑烷-2，4-二酮(化合物437)在制備化合物436的條件下，處理2-溴苯乙基醇(402mg，2mmol)和5，5-二甲基-噁唑烷-2，4-二酮(361mg，2.8mmol)。經(jīng)快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯 4∶1)，得到目標化合物，為無色固體。
13C NMR(CDCl3)175.7，154.4，136.6，133.1，131.1，128.8，127.5，124.7，83.6，39.2，33.7，23.5制備384-[2-(2-溴苯基)乙基]嗎啉-3，5-二酮(化合物438)在制備化合物436的條件下，處理2-溴苯乙基醇(402mg，2mmol)和嗎啉-3，5-二酮(322mg，2.8mmol)。經(jīng)快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯 4∶1)，得到目標化合物，為無色固體。
13C NMR(CDCl3)δ168.9，137.7，132.9，131.0，128.5，127.5，124.7，67.7，38.2，34.0制備391-[2-(2-溴苯基)乙基]哌啶-2，6-二酮(化合物439)在制備化合物436的條件下，處理2-溴苯乙基醇(402mg，2mmol)和戊二酰亞胺(317mg，2.8mmol)，經(jīng)快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯 2∶1)，得到目標化合物，為無色固體。
13C NMR(CDCl3)172.3，138.3，132.7，131.0，128.2，127.4，124.7，39.0，34.1，32.8，17.1制備402-溴芐基(三異丙基)甲硅烷基醚(化合物440)室溫下，向o-溴芐基醇(2.55g，13.6mmol)和咪唑(1.36g，20mmol)的CH2C12(20ml)溶液中加入三異丙基甲硅烷基氯化物(2.6ml，12mmol)。于相同溫度下，攪拌得到的混合物1小時，然后溶于水。分離水層后，用石油醚提純水層2次。合并的有機層經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮。殘留物通過硅膠短柱過濾純化，得到目標化合物，為無色液體。
13C NMR(CDCl3)δ140.3，131.7，127.8，127.2，127.1，120.6，64.6，17.9，11.8制備41{2-氯代-4-[(2-{[(三異丙基)硅氧基]甲基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮(化合物441)在制備化合物215的條件下，處理(4-氨基-2-氯苯基)(2-甲基苯基)甲酮(2.15g，8.74mmol)(公開于WO 01/42189 A1)和化合物440(3.0g，8.74mmol)的混合物。經(jīng)快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯 20∶1)，得到目標化合物，為紅色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.2，147.3，140.3，139.1，137.6，134.9，133.4，131.0，130.6，130.6，129.4，128.9，128.7，128.5，125.2，122.4，119.1，116.5，113.2，65.2，20.2，17.8，17.5 實施例1[2-氯代-4-({2-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮(化合物101)。
將(4-氨基-2-氯苯基)(2-甲基苯基)甲酮(9.42g)(公開于WO 01/42189 A1)的1，4-二噁烷(60mL)、化合物401(12.0g)、Cs2CO3(17.5g)、Pd2(dba)3(440mg)和rac-BINAP(900mg)置入Schlenk試管。將試管用橡皮膜包住，使氬氣流入5分鐘，然后于100℃攪拌72小時。將反應混合物冷卻至室溫，然后傾入水和EtOAc的混合物中。用更多的EtOAc(x2)提取水層。合并的有機層用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)層析純化(洗脫液為石油醚/醚2∶1)，得到目標化合物，為橙色半固體。
13C NMR(CDCl3)δ196.3，149.0，139.6，139.5，137.6，135.3，133.9，133.5，131.1，130.6，129.4，127.8，127.4，125.3，124.4，122.3，115.8，112.1，99.3，70.2，62.3，32.8，30.6，25.2，20.3，19.6實施例2(2-氯代-4-{[2-(2-羥基乙基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮(化合物102)于室溫下，將化合物101(4.00g)和4-甲苯磺酸(2.54g)的甲醇(25mL)溶液攪拌2小時。將反應混合物傾至1NNaOH和EtOAc的混合物中。水層用更多的EtOAc(x2)提取。合并的有機層用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)層析純化(洗脫液為石油醚/醚2∶1，隨后4∶1)，得到目標化合物，為黃色糖漿狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.6，149.0，139.5，137.6，135.3，133.8，133.4，131.2，131.2，130.6，129.5，127.8，127.5，125.3，124.6，122.7，115.9，112.2，65.0，34.6，20.3 實施例32-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(化合物103)于0℃，攪拌下，將乙酸酐(0.12mL)加入化合物102(306mg)的吡啶(3.0mL)溶液。將反應混合物至室溫過夜，然后傾至水和EtOAc混合物中。水層用更多的EtOAc(x2)提取。合并的有機層用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)層析純化(洗脫液石油醚/Et2O 1∶1)，得到目標化合物，為糖漿狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，171.4，148.8，139.3，138.9，137.8，135.1，133.6，131.2，131.1，130.7，129.6，128.7，128.1，125.3，124.8，123.1，116.1，112.7，64.6，31.2，21.0，20.4實施例44-(2-2-[(3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基)氨基]苯基)乙氧基)-4-氧代丁酸(化合物104)采用化合物102(1.37g)作為醇和琥珀酸酐(0.56g)，在制備化合物103的條件下進行反應。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 4∶1和5％乙酸混合物)，得到目標化合物，為黃色糖漿狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.6，176.3，172.7，149.0，148.6，139.3，138.8，137.8，135.1，133.6，131.2，131.0，130.7，129.6，128.4，128.1，125.3，125.1，123.8，115.9，112.5，64.8，31.0，29.0，28.8，20.4實施例52-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)乙基己酸酯(化合物105)采用化合物102(0.42g)作為醇和己酸酐(0.40mL)，在制備化合物103的條件下進行。合并的有機層也用0.5N NaOH洗滌。經(jīng)快速層析純化，隨后順次用石油醚/EtOAc 9∶1和石油醚/EtOAc 4∶1洗脫，得到目標化合物，為黃色糖漿狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，174.3，148.8，139.3，138.9，137.8，135.2，133.6，131.2，131.1，130.8，130.7，129.6，128.6，128.0，125.3，124.8，123.2，116.1，112.6，64.4，34.3，31.3，24.6，24.4，22.3，20.4，13.9實施例62-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)-1-甲基乙基乙酸酯(化合物106)采用化合物402(304mg)作為溴化物，在制備化合物101的條件下反應。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 4∶1的混合物)，得到目標化合物，為橙色糖漿狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，171.7，148.5，139.4，139.3，137.8，135.1，133.6，131.7，131.2，130.7，129.6，129.0，128.8，127.9，125.3，123.7，121.5，116.4，113.2，71.6，39.0，21.4，20.4，19.1實施例7(2-氯代-4-{[2-(2-羥基丙基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮(化合物107)向化合物106(49mg)的THF(1.0mL)溶液中加入甲醇鈉的甲醇(3.0mL，0.33M)溶液，并于20℃攪拌45分鐘。將反應混合物傾至水和EtOAc的混合物中。水層用更多的EtOAc(x2)提取。合并的有機層用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并真空濃縮，得到目標化合物，為黃色糖漿狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，148.9，139.7，139.6，137.6，135.3，133.9，132.0，132.0，131.1，130.6，129.4，127.7，127.5，125.3，124.1，122.3，116.0，112.3，70.6，40.6，23.8，20.3 實施例8[2-氯代-4-({2-[(1E)-3-羥基丙-1-烯基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮(化合物108)在氬氣氛下，將{2-氯代-4-[(2-溴苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮(300mg)(公開于WO01/42189)的二噁烷(1.5mL)溶液和P-t-Bu3(18mg)的二噁烷(1.0mL)溶液依次加至含有Pd2(dba)3(21mg)和CsF(152mg)的Schienk試管中。然后注入(2E)-3-(三丁基甲錫烷基)丙-2-烯-1-醇(273mg)，并將Schlenk試管密封，置于35-50℃的油浴中，攪拌48小時。然后將反應混合物冷卻至室溫，用乙腈洗脫，并經(jīng)硅膠土墊過濾。將硅膠土墊用乙腈洗滌。合并的有機層徹底用石油醚洗滌，并真空濃縮。產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 4∶1的混合物)，得到目標化合物，為黃色糖漿狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.8，149.0，139.2，137.7，137.2，135.1，133.6，131.9，131.5，131.2，130.8，129.6，128.6，128.4，127.4，126.0，125.4，125.4，124.0，116.1，112.5，63.4，20.4實施例9(2-氯代-4-{[2-(3-羥基丙基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮(化合物109)于氫氣下，室溫將化合物108(50mg)和10％Pd/C(7mg)的乙醇(1.0mL)混合物攪拌8小時。反應混合物真空濃縮，并經(jīng)快速層析純化(洗脫液為DCM/MeOH 97∶3的混合物)，得到目標化合物，為黃色糖漿狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，149.4，139.5，138.7，137.7，135.2，134.7，133.8，131.2，130.7，130.6，129.5，128.0，127.1，125.3，124.9，123.1，115.8，112.2，60.9，32.8，26.6，20.4實施例10[2-氯代-4-({2-[(1E)-4-羥基丁-1-烯基苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮(化合物110)采用(2E)-4-(三丁基甲錫烷基)丁-3-烯-1-醇(304mg)作為錫烷，在制備化合物108的條件下進行反應。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 8∶1，隨后1∶1的混合物)，得到目標化合物，為黃色糖漿狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，149.0，139.3，137.8，136.8，135.1，133.6，131.2，130.8，129.8，129.6，128.3，127.9，127.3，125.5，125.3，124.2，116.0，112.4，61.9，36.6，20.4實施例11[4-({2-[(1E)-3-氨基丙-1-烯基]苯基}氨基)-2-氯苯基](2-甲基苯基)甲酮(化合物111)采用(2E)-3-(三丁基甲錫烷基)丙-2-烯-1-胺(273mg)作為錫烷，在制備化合物108的條件下進行反應。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為DCM/MeOH/Et3N90∶5∶5的混合物)，得到目標化合物，為黃色泡沫。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，149.0，139.3，137.8，137.1，135.1，133.6，132.2，131.2，130.8，129.6，128.5，128.4，127.4，125.4，125.3，125.2，123.9，116.2，112.5，44.2，20.4實施例12(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基膦酸二乙酯(化合物112)采用(2E)-3-(三丁基甲錫烷基)丙-2-烯基膦酸二乙酯(219mg)作為錫烷，在制備化合物108的條件下進行反應。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 1∶1)，得到目標化合物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，148.9，139.3，137.8，137.1，135.1，133.6，132.0，131.2，130.8，130.3，130.1，129.6，128.7，127.4，125.3，123.9，122.2，122.0，116.1，112.5，62.1，31.3，20.4，16.5實施例13[2-氯代-4-({2-[(1E)-3-羥基-3-甲基丁-1-烯基苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮(化合物113)采用化合物403(295mg)作為錫烷，在制備化合物108的條件下進行反應。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 2∶1的混合物)，得到目標化合物，為糖漿狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，148.8，140.5，139.3，137.8，137.2，135.0，133.5，132.1，131.2，130.8，129.6，128.7，128.5，127.4，125.5，125.3，124.1，121.8，116.2，112.7，71.2，30.0，20.4實施例14(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙烯酸乙脂(化合物114)采用(2E)-3-(三丁基甲錫烷基)丙烯酸二乙酯(295mg)作為錫烷，在制備化合物108的條件下進行反應。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc6∶1的混合物)，得到目標化合物，為黃色糖漿狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，167.2，148.2，139.7，139.3，139.0，138.0，135.0，133.4，131.3，130.9，129.8，129.6，129.0，128.0，125.4，125.3，123.9，119.9，116.8，113.3，51.8，20.5實施例15(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)丙烯酸(化合物115)將化合物114(190mg)的THF(2.0mL)溶液加至氫氧化鋰(22mg)的MeOH/H2O(3∶4；3.5mL)的混合物溶液中，然后于20℃，攪拌72小時。將反應混合物傾至1N的HCl(水溶液)和DCM的混合物中。用更多的DCM(x3)提取水層。合并的有機層用鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并真空濃縮，得到粗品產(chǎn)物，為固體。自EtOAc結(jié)晶得到目標化合物，為黃色結(jié)晶。
13C NMR(DMSO-d6)δ195.2，167.5，149.8，139.3，139.2，139.1，136.5，133.5，131.2，131.0，130.7，128.9，128.9，127.7，126.7，125.6，125.2，124.8，120.0，115.1，112.1，19.7實施例16{2-氯代-4-[(2-{(1E)-3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]丙-1-烯基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮(化合物116)采用化合物404(351mg)作為錫烷，在制備化合物108的條件下進行反應。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 2∶1的混合物)，得到目標化合物，為黃色糖漿狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，148.8，139.3，137.9，137.2，135.1，133.5，131.9，131.3，130.8，129.6，128.9，128.8，127.5，125.5，125.4，124.1，116.2，112.6，109.5，74.8，72.1，71.4，66.7，26.8，25.4，20.4實施例17[2-氯代-4-({2-[(1E)-3-(2，3-二羥基丙氧基)丙-1-烯基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮(化合物117)于20℃，將化合物116(70mg)的THF(1.0mL)和HCl(1.0mL，1N)混合物溶液攪拌24小時。將反應混合物傾至水和EtOAc的混合物中。將有機層干燥(MgSO4)、過濾并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)層析純化(洗脫液為DCM/MeOH 95∶5的混合物)，得到目標化合物，為黃色糖漿狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.9，149.2，139.1，137.9，137.3，135.0，133.5，131.9，131.3，130.9，129.7，128.8，128.4，128.1，127.9，127.3，125.6，125.4，124.5，116.0，112.4，71.8，71.7，70.7，63.9，20.4 實施例18(1R)-2-{[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]氨基}-1-(羥基甲基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔-丁酯(化合物118)于20℃，將N-(叔-丁氧基羰基)-L-絲氨酸(30mg)和化合物111(50mg)的THF(1.0mL)混合物攪拌10分鐘。將DMTMM(40mg)加至混合物中并于20℃攪拌20小時。將反應混合物傾至水中并用EtOAc(x3)提取。合并有機層并用鹽水洗滌并經(jīng)MgSO4干燥。粗品產(chǎn)物經(jīng)層析純化(洗脫液EtOAc/三氟乙酸 99∶1)，得到目標化合物，為黃色泡沫。
13C NMR(CDCl3)δ196.8，171.4，156.2，149.0，139.2，137.9，137.3，135.0，133.5，131.3，131.2，130.9，129.7，128.7，128.4，127.6，127.2，126.8，125.4，125.1，123.7，116.2，112.6，80.7，62.8，55.5，41.5，28.3，20.4實施例19O-(叔-丁基)-N-({[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]氨基}羰基)-L-絲氨酸甲酯(化合物119)于20℃，將O-(叔-丁基)-N-(氧代亞甲基)-L-絲氨酸甲酯(40mg)和化合物111(50mg)的DCM(3.0mL)的混合物攪拌1小時。加入乙胺(20mg)，并將反應混合物攪拌2小時。真空濃縮，隨后層析(洗脫液為石油醚/EtOAc2∶1)，得到目標化合物，為黃色泡沫。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，172.9，158.1，149.3，139.5，137.7，137.6，134.9，133.6，131.2，131.1，130.6，129.5，129.0，128.3，127.9，127.2，126.3，125.3，124.5，123.0，116.6，112.7，73.5，62.4，54.0，52.4，46.1，27.3，20.4
實施例20N-(叔-丁基)-N′-[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]硫脲(化合物120)于20℃，將異硫氰酸叔-丁酯(19mg)和化合物111(50mg)的DCM(3.0mL)混合物攪拌1.5小時。加入乙胺(20mg)并將反應混合物攪拌24小時。真空濃縮，隨后層析(洗脫液為石油醚/EtOAc 3∶1)，得到目標化合物。
13C NMR(CDCl3)δ196.6，181.4，149.0，139.2，137.8，137.2，135.0，133.6，131.9，131.3，130.8，129.6，128.8，128.5，127.9，127.8，127.4，125.5，125.4，124.0，116.1，112.5，53.0，47.5，29.5，20.4實施例21N-[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]-4-氧戊酰胺(化合物121)采用4-氧代戊酸(25mg)作為羧酸，在制備化合物118的條件下進行反應。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 2∶3的混合物)，得到目標化合物。
13C NMR(CDCl3)δ208.5，196.5，172.0，149.1，139.4，137.8，137.3，135.0，133.6，131.2，131.0，130.7，129.6，128.4，128.4，128.2，127.1，125.7，125.3，124.9，123.4，116.5，112.6，41.3，38.6，29.9，20.4 實施例22N-[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]-N′-乙基脲(化合物122)于20℃，將異氰酸乙酯(28mg)和化合物111(100mg)的DCM(1.0mL)混合物攪拌2.5小時。將反應混合物傾至水中并用DCM(x3)提取。合并有機層并用鹽水洗滌，MgSO4干燥。粗品產(chǎn)物經(jīng)層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 2∶3)，得到目標化合物，為黃色糖漿狀物。
13C NMR(CDCl3)δ197.0，158.7，149.5，139.2，137.7，137.1，134.9，133.6，132.1，131.3，130.9，129.9，129.6，128.4，127.8，127.3，126.5，125.4，125.4，124.2，116.2，112.3，42.5，35.2，20.4，15.5
實施例234-{[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]氨基}-4-氧代丁酸乙酯(化合物123)采用琥珀酸氫乙酯(32mg)作為羧酸，在制備化合物118的條件下進行反應。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為DCM/MeOH 95∶5混合物)，得到目標化合物，為糖漿狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.6，173.3，171.7，149.2，139.3，137.7，137.3，135.0，133.6，131.4，131.2，130.8，129.6，128.5，128.3，128.2，127.2，126.5，125.4，125.2，123.8，116.2，112.5，60.9，41.6，30.9，29.5，20.4，14.1實施例24N-[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]-N′-環(huán)己脲(化合物124)采用異氰酸環(huán)己酯(40mg)，在制備化合物122的條件下進行反應。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 1∶1的混合物)，得到目標化合物，為糖漿狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.8，157.8，149.2，139.2，137.8，137.1，134.9，133.5，132.0，131.3，130.9，130.0，129.7，128.5，128.1，127.4，126.7，125.4，125.3，124.0，116.3，112.5，49.1，42.6，33.9，25.6，25.0，20.4實施例25N′-[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]-N，N-二甲基琥珀酰胺(化合物125)采用N，N-二甲基琥珀酰胺酸(32mg)作為羧酸，在制備化合物118的條件下進行反應。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/MeOH 95∶5混合物)，得到目標化合物，為糖漿狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，172.7，172.1，149.6，139.6，137.6，137.5，135.1，133.7，131.1，130.6，129.4，128.2，127.8，126.9，125.6，125.3，124.7，123.5，116.1，112.3，41.4，37.1，35.7，31.2，28.6，20.3實施例26[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]丙二酸二甲酯(化合物126)采用化合物405(300mg)作為錫烷，在制備化合物108的條件下進行反應。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 6∶1混合物)，得到目標化合物，為黃色糖漿狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，169.2，148.6，139.3，137.8，137.1，135.1，133.6，131.8，131.2，130.8，129.6，129.0，128.7，128.5，127.7，125.3，125.0，123.1，116.2，112.6，52.6，51.6，32.4，20.4實施例27[2-氯代-4-(2-[(1E)-3-嗎啉-4-基丙-1-烯基]苯基)氨基]苯基](2-甲基苯基)甲酮(化合物127)采用化合物406(466mg)作為錫烷，在制備化合物108的條件下進行反應。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc)，得到目標化合物，為黃色泡沫。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，149.0，139.3，137.8，136.9，135.1，133.5，132.4，131.3，130.8，129.6，128.9，128.7，128.7，127.3，125.8，125.4，124.6，115.9，112.5，66.9，61.5，53.7，20.4實施例286-O-[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]-1，23，4-二-O-(1-甲基亞乙基)-α-D-吡喃半乳糖(化合物128)采用化合物407(400mg)作為錫烷，在制備化合物108的條件下進行反應。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 5∶1的混合物)，得到目標化合物，為黃色糖漿狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，148.7，139.3，137.8，137.3，135.1，133.6，131.6，131.2，130.7，129.6，129.3，128.7，128.6，127.6，127.3，125.3，125.1，123.5，116.3，112.6，109.4，108.6，96.4，71.8，71.3，70.7，70.5，69.4，67.1，26.1，26.0，24.9，24.5，20.4實施例29甲基5-O-[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核苷(化合物129)采用化合物408(427mg)作為錫烷，在制備化合物108的條件下進行反應。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 6∶1的混合物)，得到目標化合物，為黃色糖漿狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，148.8，139.3，137.8，137.2，135.1，133.6，131.7，131.2，130.8，129.6，129.0，128.8，127.5，127.4，125.4，125.3，123.9，116.2，112.6，112.5，109.4，85.2，82.1，71.8，71.5，54.9，26.5，25.0，20.4實施例30甲基5-O-[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]-β-D-呋喃核苷(化合物130)將化合物129(50mg)溶于80％的乙酸溶液(1.0mL)，并于50℃攪拌混合物7天。將反應混合物傾至飽和的Na2CO3(10mL)水溶液，并將水層用EtOAc(3x10mL)提取。干燥合并的有機層(Na2SO4)、過濾并真空蒸發(fā)。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 1∶4混合物)，得到目標化合物，為黃色泡沫。
13C NMR(CDCl3)δ197.4，149.2，138.8，138.2，137.0，134.9，133.3，132.4，131.4，131.1，130.1，128.8，128.7，127.4，127.3，125.9，125.4，124.8，116.0，112.4，108.4，81.7，75.1，72.4，71.9，71.7，55.3，20.6實施例31(4E)-5-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)-2-(甲基磺酰基)戊-4-烯酸甲酯(化合物131)采用化合物409(250mg)作為錫烷，在制備化合物108的條件下進行反應。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 3∶1的混合物)，得到目標化合物，為糖漿狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，166.5，148.6，139.2，137.9，137.3，135.0，133.5，131.5，131.3，130.8，130.2，129.7，128.9，128.9，127.6，126.1，125.4，125.3，123.8，116.1，112.6，68.8，53.5，39.4，30.4，20.4實施例32{[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]硫代}乙酸乙酯(化合物132)采用化合物410(300mg)作為錫烷，在制備化合物108的條件下進行反應。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 10∶1的混合物)，得到目標化合物，為糖漿狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，171.0，148.6，139.3，137.8，137.5，135.1，133.6，131.2，131.0，130.7，129.6，129.3，128.7，127.5，127.0，125.3，124.8，122.9，116.4，112.6，61.6，35.2，32.4，20.4，14.1實施例33[2-氯代-4-{[2-((1E)-3-{雙[2-(乙酰氧基)乙基]氨基}丙-1-烯基)苯基]氨基}苯基](2-甲基苯基)甲酮(化合物133)采用化合物412(454mg)作為錫烷，在制備化合物108的條件下進行反應。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 1∶2的混合物)，得到目標化合物，為泡沫狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，171.2，149.0，139.4，137.8，137.4，135.1，133.6，131.9，131.2，130.7，129.7，129.6，128.5，128.3，127.5，125.3，125.1，123.5，116.4，112.6，62.4，57.6，52.8，21.0，20.4實施例34[2-氯代-4-{[2-((1E)-3-{雙[2-(羥基)乙基]氨基}丙-1-烯基)苯基]氨基}苯基](2-甲基苯基)甲酮(化合物134)采用化合物133(172mg)作為酯，在制備的化合物107的條件下進行反應。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為DCM/MeOH 10∶1的混合物)，得到目標化合物，為黃色糖漿狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.6，149.1，139.2，137.9，137.1，135.0，133.5，132.0，131.3，130.8，129.7，129.2，128.6，128.6，128.5，127.4，125.4，125.3，124.0，116.1，112.6，59.6，57.0，56.0，20.4實施例35(2-氯代-4-{[2-((1E)-3-{4-[2-(乙酰氧基)乙基]哌啶-1-基丙-1-烯基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮(化合物135)采用化合物413(280mg)作為錫烷，在制備化合物108的條件下進行反應。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc)，得到目標化合物，為泡沫狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，171.1，149.0，139.3，137.8，137.0，135.1，133.5，132.3，131.2，130.8，129.6，129.1，128.7，128.6，127.3，125.6，125.3，124.4，116.0，112.5，62.4，61.3，53.8，35.1，32.5，31.9，21.0，20.4實施例36{2-氯代-4-[(2-{(1E)-3-[4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基}丙-1-烯基)苯基]氨基}苯基(2-甲基苯基)甲酮(化合物136)采用化合物135(170mg)作為酯，在制備化合物107的條件下進行反應。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為DCM/MeOH 17∶3的混合物)，得到目標化合物，為黃色固體。
13C NMR(CDCl3)δ196.6，149.0，139.3，137.8，137.5，135.0，133.5，131.4，131.2，130.8，129.6，128.9，128.5，127.3，125.3，125.2，123.9，116.1，112.7，60.6，60.1，53.5，38.8，31.7，31.1，20.4 實施例37{2-氯代-4-[(2-{2-[(四氫呋喃-2-基甲基)氨基]乙基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮(化合物137)于0℃，將化合物102(0.15g，0.41mmol)溶于吡啶(0.2mL)，并加入p-甲苯磺酰氯(0.086g，0.45mmol)。于0℃，將懸浮液攪拌45分鐘后加入胺(四氫-糠基胺，0.127mL，1.23mmol)。于室溫下，攪拌反應混合物18小時。加入水(10mL)，并將水層用EtOAc(5×10mL)提取。合并的有機層用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并真空蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫劑為EtOAc/MeOH/Et3N 10∶1∶0.1)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，149.3，139.9，137.5，135.3，134.4，134.0，131.2，131.1，130.4，129.3，127.3，127.2，125.3，123.8，121.8，116.2，112.1，78.0，68.0，54.6，51.7，33.5，29.4，25.7，20.3實施例38[2-氯代-4-({2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮(化合物138)采用1-甲基哌嗪(0.137mL，1.23mmol)作為胺，在制備化合物137的條件下進行反應。在制備化合物137的條件下進行處理，并將粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/EtOH/Et3N 7∶1∶0.5)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.3，149.1，139.8，139.6，137.7，135.3，134.7，133.8，131.2，130.6，129.4，128.0，127.2，125.3，123.8，121.4，116.8，112.8，60.8，55.2，54.0，46.1，30.9，20.4實施例39{2-氯代-4-[(2-{2-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]乙基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮(化合物139)采用1-嗎啉基-3-氨基丙烷(0.18mL，1.23mmol)作為胺，在制備化合物137的條件下進行反應。并在制備化合物137的條件下進行處理。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/EtOH/Et3N 5∶1∶0.5)，得到目標化合物，為橙色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.7，149.6，140.2，140.0，137.9，135.7，134.3，133.9，131.5，131.4，130.9，129.8，127.9，127.8，125.7，124.4，122.6，116.4，112.6，67.2，57.9，54.2，51.4，49.5，33.0，26.1，20.7實施例40(2-氯代-4-{[2-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}乙基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮(化合物140)采用2-二甲基氨基-乙基胺(0.13mL，1.23mmol)作為胺，在制備化合物137的條件下進行反應。并在制備化合物137的條件下進行處理。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/EtOH/Et3N 4∶1∶0.5)。得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，149.4，139.8，139.8，137.5，135.3，133.9，131.1，131.1，130.5，129.4，127.4，125.3，123.9，121.9，116.2，112.1，58.2，51.2，47.0，45.3，33.0，20.3實施例41{2-氯代-4-[(2-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮(化合物141)采用2-甲氧基-乙基胺(0.11mL，1.23mmol)作為胺，在制備化合物137的條件下進行反應。并在制備化合物137的條件下進行處理。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/MeOH/Et3N 4∶1∶0.5)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，149.2，139.8，139.8，137.5，135.3，134.2，13.9，131.2，131.1，130.5，129.4，127.4，127.3，125.3，123.8，121.7，116.2，112.1，71.5，58.9，51.4，49.4，33.3，20.3實施例421-[3-({2-[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)苯基]乙基}氨基)丙基]吡咯烷-2-酮(化合物142)于3℃將化合物102(0.15g，0.41mmol)溶于吡啶(0.2mL)，加入p-甲苯磺酰氯(0.086g，0.45mmol)。于3℃，攪拌懸浮液45分鐘，隨后加入胺(1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(0.18mL，1.23mmol)。于3℃，攪拌反應混合物3天。在制備化合物137的條件下進行處理，粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/EtOH/Et3N 4∶1∶0.5的混合物)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，175.5，149.3，139.7，139.6，137.5，135.2，134.0，134.0，131.2，131.1，130.5，129.4，127.4，127.3，125.3，124.0，122.0，116.0，112.2，51.0，47.2，46.6，39.9，33.0，30.9，27.0，20.3，17.9實施例43{2-氯代-4-[(2-{2-[甲基(四氫呋喃-2-基甲基)氨基]乙基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮(化合物143)采用N-甲基-四氫糠基胺(0.14g，1.23mmol)作為胺，在制備化合物142的條件下進行反應。在制備化合物137的條件下進行處理，粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/MeOH/Et3N 20∶1∶0.1的混合物)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，155.8，149.5，140.0，139.9，137.5，135.3，134.7，134.0，131.2，131.1，130.4，129.3，127.1，125.3，123.6，121.4，116.4，112.3，76.8，67.9，63.2，60.9，42.9，31.5，30.2，25.3，20.3實施例44(2-氯代-4-{[2-(2-{[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基]氨基}乙基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮(化合物144)采用2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲胺(0.16mL，1.23mmol)作為胺，在制備化合物142的條件下進行反應。在制備化合物137的條件下進行處理，粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/EtOH/Et3N 15∶1∶0.1的混合物)。得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(Cl3)δ196.4，149.2，139.7，137.6，135.3，134.4，133.9，131.2，131.1，130.5，129.4，127.5，127.3，125.3，124.1，122.1，116.1，112.1，109.5，75.0，67.3，53.1，51.8，33.6，26.9，25.2，20.3實施例45{2-氯代-4-[(2-{2-[4-(2-氧基乙基)哌嗪-1-基]乙基}苯基)氨基}苯基}(2-甲基苯基)甲酮(化合物145)采用1-(2-甲氧基乙基)-哌嗪(0.18mL，1.23mmol)作為胺，在制備化合物142的條件下進行反應。在制備化合物137的條件下進行處理，粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/EtOH/Et3N 15∶1∶0.1的混合物)。得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.3，149.1，139.8，139.6，137.6，135.3，134.7，133.8，131.2，130.6，129.4，127.9，127.2，125.3，123.7，121.3，116.8，112.8，70.0，60.9，58.9，57.9，54.0，53.6，30.9，20.3實施例46(2-氯代-4-{[2-(2-嗎啉-4-基乙基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮(化合物146)在制備化合物142的條件下進行反應。起始原料為化合物102(2.0g，5.45mmol)的吡啶(2.7mL)溶液、p-甲苯磺酰氯(1.15g，6.0mmol)和嗎啉(1.43mL，16.4mmol)作為胺。在制備化合物137的條件下進行處理，粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 1∶2-1∶0的混合物)。得到目標化合物，為黃色晶體化合物。
13C NMR(CDCl3)δ196.3，149.1，139.5，139.5，137.7，135.3，134.7，133.8，131.2，131.1，130.6，129.5，128.1，127.4，125.3，124.1，122.0，116.3，112.7，67.1，61.3，54.4，30.4，20.4實施例47{2-氯代-4-[(2-{2-[(2，3-二羥基丙基)氨基]乙基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮(化合物147)將化合物144溶于1M的HCl/THF 1∶1(1.2mL)，并于室溫下將混合物攪拌18小時。將反應混合物傾至10％的NaHCO3水溶液(10mL)，用EtOAc(3×10mL)提取水層。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空蒸發(fā)。得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.7，149.6，139.4，139.0，137.7，135.2，134.2，133.8，131.2，131.0，130.7，129.5，127.8，127.6，125.3，125.1，123.8，115.8，112.1，70.1，65.3，52.1，50.7，32.3，20.4實施例48(4-{[2-(氨基甲基)苯基]氨基}-2-氯苯基)(2-甲基苯基)甲酮(化合物148)將化合物154(2.17g，4.51mmol)溶于DCM(50mL)和EtOH(10mL)。
實施例49(2-氯代-4-{[2-({2-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]乙氧基}甲基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮(化合物149)于氬氣氛下，將化合物420(3.39g，10.3mmol)溶于15mL無水1，4-二噁烷的schlenk試管中。加入(4-氨基-2-氯苯基)(2-甲基苯基)甲酮(公開于WO01/42189)，并溶于溶劑。加入rac-BINAP(0.26g，0.42mmol)、Pd2(dba)3(0.19g，0.20mmol)和Cs2CO3(4.7g，14.4mmol)，于100℃、氬氣下，將反應混合物攪拌18小時。用水和EtOAc稀釋反應混合物，水層用EtOAc提取2次。合并的有機層用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為DCM/丙酮 100∶1)，得到目標化合物，為油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，147.9，140.9，139.4，137.8，135.0，133.6，131.2，130.7，130.4，129.6，129.3，128.7，128.5，125.3，122.8，120.1，116.9，113.3，99.1，72.3，70.6，70.3，69.4，66.6，62.3，30.6，25.4，20.4，19.5實施例50{2-氯代-4-[(2-{[(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]甲基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮(化合物150)在制備化合物149的條件下進行反應和處理。起始原料為化合物422(8.3g，26.3mmol)的38mL無水1，4-二噁烷、(4-氨基-2-氯苯基)(2-甲基苯基)甲酮(6.47g，26.3mmol)(公開于WO 01/42189)、rac-BINAP(0.67g，1.07mmol)、Pd2(dba)3(0.48g，0.52mmol)和Cs2CO3(11.98g，36.8mmol)。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 1∶2，得到目標化合物，為油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，147.7，140.9，139.3，137.8，135.0，133.5，131.2，130.7，130.5，129.6，129.2，128.9，128.3，125.3，122.7，119.8，117.1，113.2，99.4，72.3，69.4，66.6，62.7，30.7，25.3，20.4，19.8實施例51[2-氯代-4-({2-[(2-{2-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)甲基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮(化合物151)在制備化合物149的條件下進行反應和處理。起始原料為化合物421(3.12g，7.74mmol)的15ml無水1，4-二噁烷、(4-氨基-2-氯苯基)(2-甲基苯基)甲酮(2.06g，8.37mmol)(公開于WO 01/42189)、rac-BINAP(0.21g，0.34mmol)、Pd2(dba)3(0.15g，0.17mmol)和Cs2CO3(3.8g，11.7mmol)。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 1∶2-1∶1-1∶0)，得到目標化合物，為油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，147.9，140.8，139.4，137.8，135.0，133.6，131.2，130.7，130.5，129.6，129.3，128.7，128.5，125.3，122.8，120.1，117.0，113.2，99.0，72.2，70.6，70.6，70.4，69.4，66.6，62.2，30.6，25.4，20.4，19.5實施例52[2-氯代-4-({2-[(3，3，3-三氟丙氧基)甲基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮(化合物152)在制備化合物149的條件下進行反應和處理。起始原料為化合物419(0.22g，0.79mmol)和(4-氨基-2-氯苯基)(2-甲基苯基)甲酮(0.19g，0.79mmol)(公開于WO 01/42189 A1)的4mL無水1，4-二噁烷、rac-BINAP(20.0mg，0.03mmol)、Pd2(dba)3(14mg，0.016mmol)和Cs2CO3(0.36g，1.1mmol)。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 1∶2)，得到目標化合物，為油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，147.3，140.6，139.2，137.9，135.0，133.5，131.3，130.8，130.6，129.7，129.6，129.4，127.6，126.3，125.4，122.9，120.0，117.0，113.6，72.3，63.0，34.4，20.5實施例532-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基膦酸二乙酯(化合物153)在制備化合物149的條件下進行反應。起始原料為化合物418(0.55g，1.79mmol)和(4-氨基-2-氯苯基)(2-甲基苯基)甲酮(0.44g，1.79mmol)(公開于WO 01/42189 A1)的15mL無水1，4-二噁烷、rac-BINAP(44mg，0.07mmol)、Pd2(dba)3(33mg，0.04mmol)和Cs2CO3(0.82g，2.51mmol)。16小時后，于100℃，加入更多的rac-BINAP(44mg，0.07mmol)和Pd2(dba)3(33mg，0.04mmol)，并于100℃，繼續(xù)攪拌7小時。在制備化合物149的條件下進行處理。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫劑為EtOAc/石油醚 1∶1)，得到目標化合物，為棕色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ195.7，148.0，139.4，138.8，137.0，134.5，133.0，131.4，130.5，129.9，128.8，127.6，127.4，124.6，124.0，123.7，122.3，115.6，112.1，62.1，30.4，19.7，15.7實施例542-[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物154)在制備化合物149的條件下進行反應。起始原料為化合物423(4.0g，12.65mmol)和(4-氨基-2-氯苯基)(2-甲基苯基)甲酮(3.1g，12.7mmol)(公開于WO 01/42189 A1)的125mL的無水甲苯、rac-BINAP(0.47g，0.76mmol)、Pd2(dba)3(0.35g，0.38mmol)和Cs2CO3(5.77g，17.7mmol)。于100℃，攪拌18小時，加入更多的rac-BINAP(0.24g，0.38mmol)和Pd2(dba)3(0.17g，0.19mmol)，于100℃，將反應混合物再攪拌8小時。加入更多的rac-BINAP(0.24g，0.38mmol)和Pd2(dba)3(0.17g，0.19mmol)，并于100℃，將反應攪拌18小時。在制備化合物149的條件下進行處理。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 1∶3)，得到目標化合物，為黃色晶體化合物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，168.9，148.4，139.4，137.8，135.2，134.4，133.6，132.7，131.9，131.2，130.7，129.6，129.5，128.7，128.2，125.3，124.2，123.6，122.2，116.5，112.9，37.9，20.4 實施例55{2-氯代-4-[(2-{[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]甲基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮(化合物155)將化合物149(5.68g，10.8mmol)溶于MeOH(100mL)并加入p-甲苯磺酸(3.09g，16.3mmol)。于室溫下，將溶液攪拌2小時。加入NaHCO3(5％，100mL)水溶液并將水層用EtOAc(3×50mL)提取。合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌、干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 1∶1-3∶2)，得到目標化合物，為橙色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，147.7，140.7，139.3，137.9，135.0，133.5，131.2，130.8，130.5，129.7，129.4，129.0，128.3，125.4，122.9，120.1，117.0，113.3，72.5，72.2，70.3，69.2，61.8，20.4實施例56[2-氯代-4-({2-[(羥基乙氧基)甲基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮(化合物156)在制備化合物155的條件下進行反應和處理。起始化合物為化合物150(13g，27mmol)的290mLMeOH和p-甲苯磺酸(7.6g，40.4mmol)。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 1∶2-1∶1)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.6，147.7，140.7，139.3，137.8，135.0，133.5，131.2，130.8，130.5，129.6，129.4，128.9，128.3，125.4，122.9，120.0，117.0，113.4，72.1，71.3，61.7，20.4實施例57(2-氯代-4-{[2-({2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基}甲基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮(化合物157)在制備化合物155的條件下進行反應和處理。起始化合物為化合物151(4.4g，7.75mmol)的100mLMeOH和p-甲苯磺酸(2.2g，11.6mmol)。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 3∶1)，得到目標化合物，為橙色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，148.1，140.7，139.4，137.8，135.0，133.6，131.2，130.7，130.7，129.6，129.4，128.8，128.6，125.3，123.1，120.7，116.9，113.0，72.5，72.1，70.5，70.3，70.3，69.3，61.7，20.4 實施例58[4-({4-溴代-2-[(2-羥基乙氧基)甲基]苯基}氨基)-2-氯苯基](2-甲基苯基)甲酮(化合物158)將化合物156(3.8g，9.6mmol)溶于DMSO(115mL)。冰浴冷卻溶液，緩慢加入48％HBr(32mL，285mmol)水溶液。于室溫下，將溶液在密封的試管中攪拌5天。冰浴冷卻反應混合物并加入27％NaOH(30mL)水溶液，得到堿溶液。用EtOAc提取水層3次，合并的有機層用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并真空蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 1∶1)，得到目標化合物，為淡色晶體化合物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，147.0，140.0，139.0，138.0，134.9，133.3，133.1，132.1，131.3，130.9，130.1，129.8，129.6，125.4，121.1，117.4，114.8，113.8，71.5，71.4，61.7，20.5實施例59(4-{[4-溴代-2-({2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基}甲基)苯基]氨基}-2-氯苯基)(2-甲基苯基)甲酮(化合物159)在制備化合物158的條件下進行反應和處理。起始原料為化合物157(2.14g，2.56mmol)的36mLDMSO和48％HBr(8.6mL，76.8mmol)水溶液。反應時間為8天。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚3∶1)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.48(1H，bs)，7.24-7.45(7H，m)，7.20(1H，t)，7.04(1H，d)，6.90(1H，dd)，4.51(2H，s)，3.55-3.75(12H，m)，2.45(3H，s)實施例60{4-[(4-溴代-2-{[2-(2羥基乙氧基)乙氧基]甲基}苯基)氨基]-2-氯苯基}(2-甲基苯基)甲酮(化合物160)在制備化合物158的條件下進行反應和處理。起始原料為化合物155(1.19g，2.70mmol)的36mL DMSO和48％HBr(9.1mL，81.1mmol)水溶液。反應時間為8天。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚3∶1)，得到目標化合物。為橙色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，147.0，140.0，139.0，138.0，134.9，133.4，133.2，132.2，131.3，130.9，130.1，129.8，129.7，125.4，121.2，117.4，114.8，113.6，72.5，71.6，70.2，69.3，61.8，20.5實施例615-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基膦酸二乙酯(化合物161)采用化合物153(0.11g，0.23mmol)的DMSO(3mL)和48％HBr(0.77mL，6.9mmol)水溶液，在制備化合物158的條件下進行反應。反應時間為11天。用NaHCO3(10％，10mL)水溶液淬滅反應。水層用EtOAc提取，合并的有機層用水和鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 1∶1)，得到目標化合物，為淡色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，148.0，139.4，139.3，137.8，135.1，134.6，133.5，131.2，130.8，129.6，128.8，126.7，125.3，124.0，124.0，116.6，116.4，113.1，63.0，30.9，20.4，16.4實施例62[4-({4-溴代-2-[(3，3，3-三氟丙氧基)甲基]苯基}氨基)-2-氯苯基](2-甲基苯基)甲酮(化合物162)
采用化合物152(0.10g，0.22mmol)的DMSO(2.65mL)和48％HBr(0.75mL，6.70mmol)水溶液，在制備化合物158的條件下進行反應和處理。反應時間為6天。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液EtOAc/石油醚 1∶4)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.5-7.25(7H，m)，7.20(1H，t)，7.00(1H，d)，6.92(1H，bs)，6.84(1H，dd)，4.51(2H，s)，3.71(2H，t)，2.55-2.35(2H，m)，2.46(3H，s) 實施例632-{[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基}氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯(化合物163)在氬氣氛下，將化合物156(1.0g，2.55mmol)溶于吡啶(1.3mL)。冰浴冷卻溶液并加入p-甲苯磺酰氯(0.56g，2.9mmol)。于室溫下，攪拌懸浮液3小時。用水淬滅反應并用EtOAc提取水層2次。合并的有機層用鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并真空蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 1∶2)。得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，147.4，145.1，140.7，139.2，137.9，134.9，133.5，132.9，131.3，130.8，130.6，129.9，129.7，129.6，129.2，127.9，127.6，125.4，122.8，120.0，117.0，113.8，72.2，68.9，67.5，21.6，20.5實施例642-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基4-甲基苯磺酸酯(化合物164)采用化合物158(1.99g，4.19mmol)的吡啶(4mL)和p-甲苯磺酰氯(0.92g，4.19mmol)，在制備化合物163的條件下進行反應和處理。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 1∶2)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，146.7，145.2，140.0，139.0，138.1，134.8，133.3，133.2，132.8，132.3，131.3，131.0，130.0，129.8，129.5，127.9，125.4，121.3，117.4，114.8，114.2，71.5，68.8，67.6，21.7，20.5實施例652-(2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯(化合物165)采用化合物160(1.10g，2.12mmol)和吡啶(2mL)和p-甲苯磺酰氯(0.47g，2.44mmol)，在制備化合物163的條件下進行反應和處理。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 1∶2)。得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，146.9，144.9，140.0，139.0，138.0，134.8，133.4，133.1，132.9，132.1，131.3，130.9，130.1，129.9，129.8，129.6，127.9，125.4，121.0，117.3，114.7，113.7，71.5，70.5，69.2，69.0，68.8，21.6，20.5實施例662-[2-(2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙氧基)乙氧基]乙基4-甲基苯磺酸酯(化合物166)采用化合物159(1.15g，2.04mmol)的吡啶(2mL)和p-甲苯磺酰氯(0.45g，2.35mmol)，在制備化合物163的條件下進行反應和處理。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 2∶3)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，149.5，147.1，144.8，140.0，139.1，138.0，134.8，133.4，133.1，132.0，131.3，130.9，130.3，129.8，129.7，129.5，127.9，125.4，121.2，117.4，114.8，113.4，71.5，70.8，70.4，70.4，69.4，69.2，68.7，21.6，20.5 實施例67[4-({4-溴代-2-[(2-碘乙氧基)甲基]苯基}氨基)-2-氯苯基](2-甲基苯基)甲酮(化合物167)將化合物164(1.72g，2.73mmol)溶于無水丙酮(2.7mL)，加入無水NaI(0.82g，5.47mmol)。于室溫下，將懸浮液在光保護的燒瓶內(nèi)攪拌20小時，之后用水稀釋反應混合物并將水層用EtOAc提取3次。合并的有機層用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并真空蒸發(fā)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.8，147.1，140.4，139.3，138.5，135.2，133.7，132.8，131.7，131.4，130.4，130.2，130.0，125.8，121.6，118.0，115.2，114.6，71.6，70.8，20.9，4.1實施例68{4-[(4-溴代-2-{[2-(2-碘乙氧基)乙氧基]甲基}苯基)氨基]-2-氯苯基}(2-甲基苯基)甲酮(化合物168)采用化合物165(0.87g，1.29mmol)的1.3mL丙酮和NaI(0.39g，2.59mmol)，在制備化合物167的條件下進行處理和反應。處理后得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，146.9，140.1，139.0，138.0，134.9，133.4，133.1，132.1，131.3，130.9，130.0，129.8，129.7，125.4，121.0，117.5，114.7，113.7，72.0，71.7，69.9，69.3，20.5，2.4實施例69(4-{[4-溴代-2-({2-[2-(2-碘乙氧基)乙氧基]乙氧基}甲基]苯基)氨基}-2-氯苯基)(2-甲基苯基)甲酮(化合物169)采用化合物166(1.07g，1.49mmol)的1.5mL丙酮和NaI(0.45g，2.98mmol)，在制備化合物167的條件下進行反應和處理。處理后得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，147.1，140.1，139.1，138.0，134.9，133.4，133.1，132.0，131.3，130.9，130.2，129.7，129.5，125.4，121.1，117.4，114.7，113.5，71.9，71.6，70.5，70.4，70.2，69.4，20.5，2.7實施例70[2-氯代-4-({2-[(2-碘乙氧基)甲基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮(化合物170)采用化合物163(0.26g，0.48mmol)的1.5mL丙酮和NaI(0.14g，0.96mmol)，在制備化合物167的條件下進行反應和處理。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 1∶2)，得到目標化合物，為淡黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，147.4，140.7，139.2，137.9，135.0，133.4，131.3，130.8，130.7，129.7，129.6，129.3，127.8，125.4，122.9，120.0，117.2，113.8，71.9，70.3，20.5，3.9
實施例712-{[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基膦酸二乙酯(化合物171)于氬氣氛下，在干燥的schlenk試管中，將NaH(0.01g，60％在油中，0.24mmol)懸浮于無水THF(0.2mL)中，加入亞磷酸二乙酯(0.031mL，0.24mmol)。10分鐘后，加入溶于無水THF(0.3mL)的化合物170(0.10g，0.20mmol)，于回流溫度下，加熱反應混合物15小時。將反應混合物用水稀釋，水層用EtOAc提取2次。合并的有機層用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 1∶2)，得到目標化合物，為淡色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.3，148.7，140.7，139.4，137.4，134.8，133.4，130.9，130.7，130.3，129.3，129.2，129.1，127.9，125.1，123.1，121.6，116.5，112.8，71.6，63.9，61.6，26.5，20.1，16.1實施例722-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基膦酸二乙酯(化合物172)采用NaH(0.036g，60％在油中，0.9mmol)的無水THF(0.5mL)和亞磷酸二乙酯(0.13mL，1.0mmol)，在制備化合物171的條件下進行反應。加入溶于無水THF(0.8mL)的化合物167(0.48g，0.82mmol)，并回流18小時。在制備化合物171的條件下進行處理。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 1∶2-4∶1)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，148.4，140.2，139.4，137.8，134.9，133.6，133.5，132.2，131.3，131.2，130.7，129.6，128.7，125.3，123.2，117.1，115.3，113.3，71.1，64.3，61.8，26.6，20.4，16.4實施例732-({[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙氧基)乙基膦酸二乙酯(化合物173)采用NaH(0.023g，60％在油中，0.6mmol)的無水THF(0.3mL)和亞磷酸二乙酯(0.078mL，0.6mmol)，在制備化合物171的條件下進行反應。加入溶于無水THF(1.0mL)的化合物168(0.34g，0.55mmol)，并回流18小時。在制備化合物171的條件下進行處理。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 1∶2-1∶0)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.3，147.2，139.8，139.1，137.9，134.9，133.4，132.9，131.9，131.3，130.9，130.4，129.7，129.5，125.4，121.2，117.4，114.9，113.4，71.4，70.0，69.3，65.3，61.7，27.0，20.5，16.4實施例742-[2-(2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙氧基)乙氧基]乙基膦酸二乙酯(化合物174)采用NaH(0.03g，60％在油中，0.76mmol)的無水THF(0.3mL)和亞磷酸二乙酯(0.098mL，0.76mmol)，在制備化合物171的條件下進行反應。加入溶于無水THF(1.0mL)的化合物169(0.47g，0.69mmol)，回流18小時。在制備化合物171的條件下進行處理。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 1∶1-EtOAc/MeOH 20∶1)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.3，147.3，139.9，139.1，137.9，134.9，133.4，133.0，132.0，131.3，130.9，130.6，129.7，129.3，125.4，121.5，117.3，114.9，113.4，71.4，70.4，70.3，70.1，69.4，65.1，61.6，27.0，20.4，16.4 實施例752-{[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氨基}-2-氧代乙基膦酸二乙酯(化合物175)于氬氣氛下，將化合物148(0.20g，0.56mmol)溶于恒溫器中干燥的玻璃器皿中的無水DCM(1mL)。加入二乙基膦酰基乙酸(0.09mL，0.56mmol)，隨后滴加入二環(huán)己基碳化二亞胺(0.13g，0.61mmol，溶于1mL無水DCM)。于室溫下，攪拌懸浮液7小時，隨后將其過濾。用5mL DCM稀釋濾液，并用10％NaHCO3、水和鹽水洗滌。干燥有機層(MgSO4)、過濾并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc)，得到目標化合物，為淡色油狀物。
13C NMR(DMSO-D6)δ195.1，164.5，149.8，139.3，137.8，136.4，133.6，132.8，131.0，130.6，129.0，128.7，128.0，126.3，125.5，124.6，123.5，114.9，111.7，61.6，54.8，34.5，19.7，16.1實施例762-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2甲基苯基)羰基]苯基}氨基)苯基]氨基}-2-氧代乙基膦酸二乙酯(化合物176)于氬氣氛下，在恒溫器中干燥的玻璃器皿中進行反應。將二乙基膦?；宜?0.085mL，0.53mmol)溶于無水甲苯(1mL)，并加入亞硫酰氯(0.044mL，0.61mmol)。將反應混合物回流1小時后真空濃縮。將{4-[(2-氨基-4-溴苯基)氨基]-2-氯苯基(2-甲基苯基)甲酮(0.28g，0.48mmol)(公開于WO 01/05744)溶于無水DCM(1mL)，加入N，N-二異丙基乙基胺(0.16mL，0.96mmol)，隨后滴加入上述溶于無水DCM(2.5mL)的酰氯。于室溫下，攪拌反應混合物22小時，然后用DCM稀釋。有機層用10％的NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 3∶1)，得到目標化合物，為油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，163.2，148.0，139.0，138.0，134.9，133.3，131.9，131.8，131.3，130.9，129.7，129.4，129.2，126.9，125.4，124.5，117.2，116.6，113.0，63.4，36.1，20.5，16.3實施例77{[5-溴代-2-({3-氯代4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基(二乙氧基磷?；?乙酸酯(化合物177)于氬氣氛下，在恒溫器干燥的玻璃器皿中進行反應。將二乙基膦?；宜?0.053mL，0.33mmol)溶于無水甲苯(2mL)，加入亞硫酰氯(0.065mL，0.9mmol)。將反應混合物回流2小時，然后真空濃縮。將化合物158(0.14g，0.3mmol)溶于無水THF(1.5mL)。加入4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.073g，0.6mmol)，隨后加入上述溶于THF(1.5mL)的酰氯。于回流溫度下，加熱反應混合物20小時。將反應混合物用EtOAc和NaHCO3水溶液稀釋，有機層用水和鹽水洗滌，合并的水層用EtOAc提取。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 2∶1)，得到目標化合物，為淡色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，165.7，147.5，139.4，139.1，138.0，134.9，133.4，133.0，132.0，131.3，130.9，129.7，129.5，125.4，122.1，117.3，115.5，113.4，70.9，68.1，64.8，62.9，34.4，20.5，16.3 實施例782-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基膦酸(化合物178)在氬氣氛下，將化合物153(0.27g，0.56mmol)溶于無水DCM(5mL)。加入三甲基甲硅烷基溴化物(0.37mL，2.8mmol)并將溶液于室溫下攪拌20小時。將溶液真空濃縮并與MeOH一起濃縮3次。粗品產(chǎn)物溶于MeOH并用活性炭處理、過濾并真空濃縮，得到目標化合物，為橙色油狀物。
13C NMR(DMSO-D6)δ195.0，149.2，139.3，138.9，136.3，133.8，133.7，132.0，130.9，130.6，128.7，127.8，127.2，126.2，125.5，124.3，122.6，114.7，111.9，32.3，19.7 實施例79N-[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基基]-2，2，2-三氟乙磺酰胺(化合物179)將化合物148(0.18g，0.71mmol)溶于無水吡啶(0.9mL)，并加入2，2，2-三氟乙磺酰氯(0.12mL，1.1mmol)。于室溫下攪拌溶液1小時，然后真空濃縮。用水稀釋油狀物，水層用EtOAc提取3次。用10％NaHCO3溶液洗滌合并的有機層、干燥(MgSO4)、過濾并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 1∶2)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.8，148.1，139.3，139.0，137.9，135.0，133.5，131.3，131.0，130.1，129.8，129.3，128.5，125.4，124.8，123.2，121.5，116.5，113.2，54.6，44.5，20.4實施例80N-[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)苯基]-2，2，2-三氟乙磺酰胺(化合物180)采用{4-[(2-氨基-4-溴苯基)氨基]-2-氯苯基}(2-甲基苯基)甲酮(0.15g，0.35mmol)(公開于WO 01/05744)的吡啶(0.47mL)和三氟乙磺酰氯(0.059mL，0.53mmol)，在制備化合物179的條件下進行反應。反應時間為4小時。在制備化合物179的條件下進行處理，得到目標化合物，為棕色晶體。
13C NMR(CDCl3)δ196.8，149.2，147.3，138.5，138.3，134.9，134.0，133.2，131.5，131.3，131.0，130.2，130.0，127.1，125.7，125.5，121.3，118.0，117.1，113.7，53.1，20.6實施例81{2-氯代-4-[(2-{[(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙氧基]甲基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮(化合物181)在制備化合物149的條件下進行反應和處理。起始原料為化合物425(2.6g，7.9mmol)的15mL無水1，4-二噁烷、(4-氨基-2-氯苯基)(2-甲基苯基)甲酮(2.14g，8.7mmol)(公開于WO 01/42189 A1)、rac-BINAP(0.22g，0.35mmol)、Pd2(dba)3(0.16g，0.17mmol)和Cs2CO3(3.9g，12.0mmol)。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 1∶3)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，147.5，140.6，139.3，137.9，135.0，133.5，131.3，130.8，130.5，129.7，129.2，129.1，128.5，125.4，122.8，119.7，117.0，113.4，99.1，72.0，67.4，64.3，62.6，30.7，30.0，25.4，20.4，19.8實施例82[2-氯代-4-({2-[(羥基丙氧基)甲基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮(化合物182)在制備化合物155的條件下進行反應和處理。起始化合物為化合物181(3.89g，7.9mmol)的100mL MeOH和p-甲苯磺酸(2.25g，11.82mol)。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 1∶1)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，147.6，140.5，139.2，137.9，135.0，133.5，131.3，130.8，130.6，129.7，129.3，129.1，128.4，125.4，123.0，120.1，116.9，113.4，72.0，68.5，61.1，32.2，20.4實施例833-{[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}丙基膦酸二乙酯(化合物183)在制備化合物149的條件下進行反應和處理。起始原料為化合物428(0.14g，0.4mmol)的3mL無水1，4-二噁烷、(4-氨基-2-氯苯基)(2-甲基苯基)甲酮(0.098g，0.4mmol)(公開于WO 01/42189 A1)、rac-BINAP(0.01g，0.016mol)、Pd2(dba)3(0.008g，0.009mmol)和Cs2CO3(0.18g，0.56mol)。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 1∶2-＞4∶1)，得到目標化合物，為淡黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，147.6，140.5，139.3，137.9，135.0，133.5，131.3，130.8，130.7，129.7，129.3，129.1，128.4，125.4，122.9，120.0，117.1，113.5，71.8，69.6，61.6，23.4，23.0，20.4，16.5實施例842-[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基})氨基]苯基]乙基膦酸二乙酯(化合物184)在制備化合物149的條件下進行反應和處理。起始原料為化合物431(0.73g，2.3mmol)的19mL無水1，4-二噁烷、(4-氨基-2-氯苯基)(2-甲基苯基)甲酮(0.55g，2.3mmol)(公開于WO 01/42189 A1)、rac-BINAP(0.06g，0.08mmol)、Pd2(dba)3(0.046g，0.05mmol)和Cs2CO3(1.04g，3.18mmol)。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，149.7，139.7，138.5，137.6，135.3，134.9，134.7，133.8，131.1，130.6，130.5，129.4，127.6，125.3，125.2，124.4，115.6，112.2，61.7，26.6，23.9，20.3，16.3實施例852-[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)苯基]乙基膦酸二乙酯(化合物185)在制備化合物158的條件下進行反應和處理。起始原料為化合物184(0.37g，0.8mmol)的11mL的DMSO和48％的HBr(2.6mL，23mol)水溶液。反應時間為5天。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 1∶2-＞1∶0)，得到目標化合物，為無色晶體化合物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，149.0，139.4，138.0，137.8，136.7，136.6，135.2，133.7，133.4，131.2，130.7，129.5，128.3，125.5，125.3，117.4，115.9，112.5，61.9，26.4，23.7，20.4，16.3實施例862-{[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氨基}-2-氧代乙基膦酸(化合物186)在氬氣氛下，將化合物175(0.04g，0.075mmol)溶于無水CH2Cl2(0.5mL)。加入三甲基甲硅烷基溴化物(0.1mL，0.75mmol)，于室溫下，放置溶液45小時。真空濃縮溶液，然后與MeOH一起濃縮3次，得到目標化合物，為橙色油狀物。
13C NMR(DMSO d-6)δ195.6，166.3，150.3，139.7，138.2，136.7，134.1，133.9，133.6，131.4，131.0，129.6，129.1，128.3，126.5，126.0，125.1，124.0，115.2，112.1，37.5，20.1實施例87(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)-氨基甲酸苯乙酯(化合物187)于氬氣氛下進行反應。將2-苯基乙醇(0.108mL)的DCM(2.5mL，0.90mmol)溶液冷卻至0℃。于攪拌下，緩慢加入雙(三氯代甲基)碳酸酯(0.097g，0.33mmol)和吡啶(0.07mL，0.90mmol)的DCM(2.5mL)的混合物。于室溫下，將反應混合物攪拌2小時，然后過濾，并真空濃縮。殘留物溶于DCM(2.5mL)，加入{2-氯代-4-[(2-氨基苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮(0.150g，0.45mmol)(公開于WO 98/32730)和碳酸鉀(0.25g，1.78mmol)。于室溫下，攪拌反應混合物48小時，之后傾至水和Et2O的混合物中。水層經(jīng)更多的Et2O提取。用水、鹽水洗滌合并的有機層、干燥(MgSO4)、過濾并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 1∶3)，得到目標化合物。
13C NMR(CDCl3)δ196.6，154.0，149.1，139.1，137.9，137.5，135.0，133.5，133.1，131.3，130.9，130.6，129.7，129.0，128.9，128.6，126.8，126.7，125.8，125.4，125.0，121.9，116.1，112.4，66.1，35.3，20.4實施例88N-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)-2-苯氧基-乙酰胺(化合物188)將2-苯氧基乙酸(75mg，0.49mmol)、亞硫酰氯(72μL，1.0mmol)和一滴DMF的甲苯(2.0mL)溶液回流30分鐘。將反應混合物真空濃縮，得到的粗品酰氯溶于無水DCM(2.0ml)。向冷卻的(0℃){2-氯代-4-[(2-氨基苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮(0.150g，0.45mmol)(公開于WO 98/32730)和三乙基胺(135mg，1.33mmol)的無水DCM(5.0ml)溶液中緩慢加入該溶液。冷卻溶液至室溫。攪拌反應混合物3小時，然后傾至NaHCO3(水溶液)和EtOAc中。水層用更多的EtOAc(x2)提取。合并的有機層用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為DCM)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，166.9，156.7，148.8，139.0，137.8，135.1，133.6，131.8，131.4，131.2，130.8，129.9，129.6，128.9，126.6，126.3，125.7，125.3，122.9，122.4，116.0，114.5，112.1，67.3，20.4實施例89N-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)-3-苯氧基-丙酰胺(化合物189)采用3-苯氧基丙酸(81mg，0.49mmol)作為羧酸，在制備化合物188的條件下進行反應和處理。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 1∶1)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.7，170.0，157.9，148.8，139.2，137.7，134.9，133.5，132.4，132.0，131.2，130.8，129.6，129.5，128.5，126.1，125.9，125.4，124.9，123.8，121.5，116.2，114.5，112.4，63.9，37.2，20.4實施例90N-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺(化合物190)采用(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)乙酰氯(219mg，0.98mmol)作為酰氯。在制備化合物188的條件下進行反應和處理。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為DCM/EtOAc 10∶1)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，167.8，165.2，148.9，139.1，137.9，134.9，134.6，133.5，132.1，131.7，131.3，130.9，129.7，128.9，126.4，126.2，125.4，123.8，123.0，116.1，112.3，41.6，20.5
實施例91N-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)-琥珀酰胺酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(化合物191)將偶氮二甲酸二乙酯(40％在甲苯中，229μL，0.5mmol)溶液緩慢加至N-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)-琥珀酰胺酸(200mg，0.46mmol)(公開于WO 01/05746)、三苯基膦(132mg，0.50mmol)和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(55mg，0.46mmol)的無水甲苯(2.5ml)中。攪拌反應混合物48小時，然后傾至水和EtOAc的混合物中。水層用更多EtOAc(x2)提取。合并的有機層用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.6，173.0，171.1，148.7，139.3，137.7，135.0，133.6，133.4，131.2，130.9，130.8，129.5，128.4，126.4，125.4，125.1，124.7，123.7，116.4，112.5，71.8，70.4，68.9，63.9，59.0，31.7，29.7，20.4實施例92N-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)-苯磺酰胺(化合物192)向冷卻的(冰/水){2-氯代-4-[(2-氨基苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮(0.67g，2.0mmol)(公開于WO 98/32730)的吡啶(10mL)溶液中加入苯磺酰氯(0.32mL，2.5mmol)。將反應混合物溫熱至室溫。攪拌48小時，將反應混合物傾至冰水中。過濾沉淀，用水和乙醚洗滌，得到粗品產(chǎn)物。自乙酸結(jié)晶得到目標化合物，為固體。
M.p211-215℃13C NMR(DMSO-d6)δ195.2，148.6，139.4，139.2，136.4，134.0，133.2，133.2，132.3，131.0，130.6，129.7，128.7，126.7，126.6，126.4，126.2，125.6，124.6，123.8，114.6，112.1，19.7實施例93乙酸(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基氨基甲?；?-甲酯(化合物193)采用乙酰氧基乙酰氯(62μL，0.58mmol)作為酰氯，在制備化合物188的條件下進行反應和處理。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 1∶1)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，169.3，165.8，148.6，138.9，138.0，135.0，133.5，131.7，131.6，131.4，131.0，129.7，129.3，126.6，125.6，125.4，123.2，116.0，112.4，63.2，20.5實施例941-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)吡咯烷-2，5-二酮(化合物194)于-15℃，將氯甲酸異-丁酯(60μL，0.46mmol)加至攪拌的N-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)-琥珀酰胺酸(200mg，0.46mmol)(公開于WO 01/05746)和4-甲基嗎啉(51μL，0.46mmol)的THF(5.0mL)溶液中。5分鐘后，于0℃，將反應混合物冷卻至-15℃，加入乙基二異丙基胺(65μL，0.46mmol)的THF(5.0mL)溶液。于0℃，將得到的反應混合物放置1小時。于室溫下，攪拌反應混合物16小時，然后傾至1MHCl(水溶液)和EtOAc的混合物中。有機層用更多的HCl(水溶液)(x2)中。有機層用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 1∶2)，得到目標化合物，為油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，176.2，147.8，138.9，138.0，137.0，134.8，133.3，131.3，131.0，130.3，129.7，129.5，129.1，126.3，125.6，125.4，125.2，116.9，113.1，28.6，20.5實施例952-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)乙基丙酸酯(化合物195)采用丙酰氯(63mg，0.68mmol)為酰氯，在制備化合物188的條件下進行反應和處理。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為DCM)，得到目標化合物，為油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，174.8，148.8，139.3，138.9，137.8，135.1，133.7，131.2，131.1，130.9，130.7，129.6，128.6，128.0，125.3，124.8，123.2，116.0，112.7，64.5，31.2，27.6，20.4，9.0實施例962，2-二甲基-丙酸2-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)乙酯(化合物196)采用新戊酰氯(32mg，0.27mmol)作為酰氯，在制備化合物188的條件下進行反應和處理。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 10∶1)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，179.2，148.9，139.4，138.8，137.8，135.2，133.6，131.2，131.1，130.8，130.7，129.6，128.6，128.0，125.3，124.8，123.3，116.0，112.6，64.1，38.8，31.2，27.2，20.4實施例97[2-氯代-4-({2-[3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙氧基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮(化合物197)采用2-[3-(2-溴苯氧基)丙氧基]四氫-2H-吡喃(4.10g)作為溴化物，在制備化合物101的條件下進行反應和處理。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 4∶1)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，149.2，147.4，139.2，137.9，134.9，133.4，131.3，130.8，130.1，129.7，129.3，125.4，123.0，120.9，118.6，117.1，113.5，112.4，99.1，65.8，64.0，62.6，30.7，29.6，25.4，20.4，19.7實施例98(2-氯代-4-{[2-(3-羥基丙氧基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮(化合物198)在制備化合物102的條件下進行反應和處理。起始化合物為化合物197(2.56g)的MeOH(5.0mL)和4-甲苯磺酸(1.52g)。經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 4∶1)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，149.5，147.4，139.2，137.9，134.9，133.4，131.3，130.8，130.1，129.7，129.3，125.4，123.3，121.2，119.1，117.0，113.5，112.8，66.4，60.1，32.0，20.5實施例992-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)乙基碳酸叔-丁酯(化合物199)將化合物102(200mg)溶于無水三乙胺(3.0mL)，加入{[(叔-丁氧基羰基)氧基]氨基}(苯基)乙腈(148mg)。于70℃，攪拌溶液5小時。將反應混合物冷卻至室溫，然后傾至水和EtOAc的混合物中。用更多的EtOAc(x2)提取水層。合并的有機層用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾和真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/乙醚 8∶1)，得到目標化合物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，153.5，148.8，139.4，139.2，137.8，135.2，133.7，131.3，131.2，130.8，130.7，129.6，128.5，128.0，125.3，124.6，122.6，116.4，112.6，82.9，67.5，31.7，27.8，20.4實施例1002-({[(5-溴代-2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)氨基]羰基}氨基)乙基2-甲基丙烯酸酯(化合物200)將2-異氰酸根合乙基2-甲基丙烯酸酯(0.31g，2.2mmol)緩慢加至{4-[(2-氨基-4-溴苯基)氨基]-2-氯苯基}(2-甲基苯基)甲酮(0.60g，1.44mmol)(公開于WO 01/05744)的無水吡啶(3.00mL)溶液中。于室溫下，攪拌溶液6小時，然后傾至水和EtOAc的混合物中。水層用更多的EtOAc(x2)提取。合并的有機層用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 4∶1)，得到目標化合物，為淡棕色固體。
13C NMR(CDCl3)δ197.4，167.6，155.7，149.0，138.8，137.8，135.8，135.0，134.8，133.6，131.4，131.2，130.1，129.8，128.5，127.3，126.3，126.1，125.5，125.4，118.7，116.3，112.5，63.7，39.6，20.5，18.3實施例101(4-{[4-溴代-2-(2-羥基乙基)苯基]氨基}-2-氯代-苯基)(2-甲基苯基)甲酮(化合物201)采用化合物102(0.10g，0.22mmol)的DMSO(3.0mL)和48％HBr(0.4mL，6.70mmol)水溶液，在制備化合物158的條件下進行反應和處理。反應時間為2天。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc/石油醚 1∶4)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)196.6，148.3，139.3，139.0，137.8，135.5，135.2，133.9，133.7，131.2，130.8，130.4，129.6，128.4，125.3，123.7，116.7，116.2，112.5，64.9，34.4，20.4實施例1023-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯氧基)丙基乙酸酯(化合物202)于20℃，攪拌下將乙酸酐(72μL，0.77mmol)加至化合物198(121mg，0.31mmol)的100％乙酸(1.0mL)溶液中。于80℃，將反應混合物攪拌過夜，然后傾至水和EtOAc的混合物中。水層用更多的EtOAc(x2)提取。用水洗滌合并的有機層、干燥(MgSO4)、過濾并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 4∶1)，得到目標化合物。
13C NMR(CDCl3)δ196.8，171.5，149.5，147.8，139.6，138.3，135.3，133.8，131.7，131.2，130.5，130.1，129.6，125.8，123.5，121.5，119.3，117.5，114.0，112.8，65.4，61.4，29.0，21.4，20.8
實施例103[2-氯代-4-({2-[3-(嗎啉4-基)丙氧基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮(化合物203)于氬氣氛下，將化合物198(100mg，0.25mmol)溶于無水吡啶(130μL)。將溶液在冰浴上冷卻并加入4-甲苯磺酰氯(48mg，0.25mmol)。45分鐘后，于室溫下，用水淬滅反應混合物。水層用EtOAc提取2次。用鹽水洗滌合并的有機層、干燥(MgSO4)、過濾并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 4∶1)。將甲苯磺酸酯溶于無水DMF(2.0mL)并加入嗎啉(17μL，0.19mmol)。于室溫下，攪拌反應混合物48小時，然后傾至水和EtOAc的混合物中。水層用更多的EtOAc(x2)提取。用水洗滌合并的有機層、干燥(MgSO4)、過濾并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為DCM/MeOH 100∶4)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，149.4，147.4，139.2，137.9，134.9，133.4，131.3，130.8，129.9，129.7，129.3，125.4，123.2，120.9，119.0，117.1，113.6，112.3，66.9，66.9，55.5，53.8，26.4，20.5實施例104N-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)-N′-(4-苯氧基丁基)琥珀酰胺(化合物204)將4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉-4-鎓氯化物(DMTMM)(69mg，0.25mmol)加至N-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)-琥珀酰胺酸(100mg，0.23mmol)(公開于WO 01/05746)和4-苯氧基丁基胺(30mg，0.25mmol)的甲醇(2.0mL)溶液。于室溫下，攪拌反應混合物18小時。將反應混合物傾至1NHCl(水溶液)中，用EtOAc(x2)提取。用水洗滌合并的有機層、干燥(MgSO4)、過濾并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為DCM/MeOH/NH3(水溶液) 95∶5∶0.5)，得到目標化合物，為黃色固體。
13C NMR(CDCl3)δ196.6，172.4，171.8，158.8，148.6，139.2，137.8，134.9，133.5，133.4，131.2，130.8，130.6，129.7，129.5，128.6，126.3，125.4，124.9，124.7，123.2，120.8，116.6，114.5，112.4，67.2，39.5，32.4，31.5，26.7，26.3，20.4實施例105N-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)-N′-(6-羥基己基)琥珀酰胺(化合物205)將4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉-4-鎓氯化物(DMTMM)(138mg，0.50mmol)加至N-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)-琥珀酰胺酸(200mg，0.46mmol)(公開于WO 01/05746)和6-氨基己醇(60mg，0.51mmol)的THF(4.0mL)溶液中。于室溫下，攪拌反應混合物18小時。將反應混合物傾至1NHCl(水溶液)中，用EtOAc(x2)提取。用水洗滌合并的有機層、干燥(MgSO4)、過濾并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為DCM/MeOH/NH3(水溶液) 95∶5∶0.5)，得到目標化合物，為黃色固體。
13C NMR(CDCl3)δ196.7，172.5，171.8，148.6，139.2，137.8，134.9，133.5，133.4，131.3，130.8，130.5，129.7，128.6，126.2，125.4，124.9，124.7，123.0，116.6，112.5，62.4，39.6，32.5，32.3，31.5，29.4，26.2，25.1，20.4實施例106N-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)-N′-(2，3-二羥基丙基)琥珀酰胺(化合物206)在制備化合物204的條件下進行反應和處理。起始化合物為N-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)-琥珀酰胺酸(100mg，0.46mmol)(公開于WO 01/05746)和3-氨基丙烷-1，2-二醇(23mg，0.25mmol)。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為DCM/MeOH/NH3(水溶液) 90∶10∶0.5)，得到目標化合物，為黃色固體。
13C NMR(CDCl3)δ197.1，173.8，172.2，148.8，138.9，137.9，134.7，133.4，133.3，131.3，131.1，130.7，129.8，128.4，126.4，125.4，124.9，123.5，70.9，63.9，42.3，32.0，31.0，20.5實施例107(1R)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)-1-(羥基甲基)丙基氨基甲酸叔-丁酯(化合物207)將三氟乙酸(78μL，0.78mmol)加至化合物434(213mg，0.39mmol)的濕潤的MeOH(2.50mL)溶液中?；亓鞣磻旌衔?0小時，然后傾至飽和的NaHCO3和EtOAc的混合物中。用鹽水洗滌有機層、干燥(MgSO4)、過濾并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 2∶1)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，156.7，149.8，139.5，138.2，137.7，136.0，135.2，133.8，131.2，130.6，130.5，129.5，127.9，127.3，125.5，125.3，124.6，115.9，112.1，80.1，65.4，52.2，32.6，28.4，27.5，20.4實施例1086-[3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基氨基甲?；?丙酰氨基]-己基磷酸二乙酯(化合物208)于0℃，將一定量的碘(53mg，0.21mmol)加至亞磷酸三乙酯(36L，0.21mmol)的無水DCM(0.50mL)溶液中。于0℃，攪拌15分鐘，再于室溫下攪拌5分鐘，將溶液通過導管加至化合物205(101mg，0.19mmol)的無水吡啶(61uL，0.75mmol)溶液中。于0℃，攪拌90分鐘后，再于室溫下攪拌90分鐘，將反應混合物傾至水和DCM中。用水洗滌有機層、干燥(MgSO4)、過濾并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為DCM/MeOH 97∶3)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.6，172.5，171.9，148.7，139.3，137.8，134.9，133.5，133.4，131.2，130.8，129.6，128.5，126.1，125.4，124.9，124.6，123.1，116.6，112.4，67.3，63.8，39.3，32.7，31.6，29.9，29.2，25.9，24.7，20.4，16.1實施例109N-({[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]氨基}羰基)氨基乙酸乙酯(化合物209)將異氰酸根合乙酸乙酯(45mg，0.35mmol)加至化合物111(100mg，0.27mmol)的無水DCM(1.0mL)溶液中。于室溫下，攪拌溶液5小時，然后傾至水和DCM的混合物中。用更多的DCM(x2)提取有機層。用鹽水洗滌合并的有機層、干燥(MgSO4)、過濾并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 4∶1)，得到目標化合物。
13C NMR(CDCl3)δ196.8，172.0，158.6，149.4，139.4，137.6，137.5，135.0，133.6，131.3，131.2，130.8，129.5，129.2，128.4，127.8，127.2，126.1，125.4，124.9，123.4，116.5，112.5，61.5，42.6，42.2，20.4，14.1實施例1102-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)乙基(甲基)氨基甲酸叔-丁酯(化合物210)在制備化合物101的條件下進行反應和處理。起始化合物為(4-氨基-2-氯苯基)(2-甲基苯基)甲酮(211mg，0.86mmol)(公開于WO 01/42189 A1)和化合物435(324mg，1.03mmol)。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 6∶1)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，149.3，139.7，139.4，137.7，135.2，133.7，131.1，130.5，129.5，127.5，125.3，123.5，122.0，116.4，112.2，80.4，50.0，35.1，31.1，28.5，20.3實施例111N-(5-溴代-2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)-N′-(6-羥基己基)琥珀酰胺(化合物211)在制備化合物205的條件下進行反應和處理。起始化合物為N-(5-溴2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)-琥珀酰胺酸(600mg，1.16mmol)(與WO 01/05746中所述的制備方法類似)和6-氨基己醇(151mg，1.28mmol)。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc)，得到目標化合物，為黃色固體。
13C NMR(CDCl3)δ196.7，172.6，171.8，148.2，139.0，138.0，134.9，133.3，132.1，131.4，131.0，129.8，129.2，128.9，127.2，125.4，124.3，117.0，116.8，112.7，62.4，39.7，32.5，32.3，31.4，29.4，26.3，25.1，20.5實施例112N-(5-溴代-2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)-N′-(2，3-二羥基丙基)琥珀酰胺(化合物212)在制備化合物211的條件下進行反應和處理。起始化合物為N-(5-溴2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)-琥珀酰胺酸(600mg，1.16mmol)(根據(jù)WO 01/05746中所述的方法制備)和3-氨基-1，2-丙二醇(117mg，1.28mmol)。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為EtOAc，隨后EtOAc/MeOH 95∶5)，得到目標化合物，為固體。
13C NMR(CDCl3)δ197.2，173.9，172.2，148.4，138.7，138.1，134.6，133.3，132.3，132.0，131.4，131.3，130.0，129.0，127.2，125.5，124.9，117.3，116.8，112.7，70.9，64.0，42.4，32.1，31.6，20.6實施例113(2Z)-N-[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-叉)乙酰胺(化合物213)于20℃，將(2Z)-(2，5-二氧代咪唑烷-4-叉)乙酸(35mg，0.22mmol)和化合物111(75mg，0.20)的THF(1.5mL)混合物攪拌10分鐘。將DMTMM(40mg)加至混合物并于20℃攪拌20小時。將反應混合物傾至水中，并用EtOAc(x3)提取。合并有機層并用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。粗品產(chǎn)物經(jīng)層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 2∶3，隨后EtOAc)，得到目標化合物，為黃色泡沫。
13C NMR(DMSO-d6)δ195.1，164.7，164.4，154.6，150.4，139.3，137.3，137.1，136.3，133.6，131.8，130.9，130.5，128.7，128.5，127.9，126.5，126.2，125.9，125.5，125.4，125.1，114.7，111.5，97.6，40.8，19.7實施例114(2-氯代-4-{[2-(二氟甲基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮(化合物214)在制備化合物101的條件下進行反應和處理。起始化合物為(4-氨基-2-氯苯基)(2-甲基苯基)甲酮(270mg，1.10mmol)(公開于WO 01/42189 A1)和化合物1-溴代-2-(二氟甲氧基)苯(324mg，1.03mmol)。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(洗脫液為石油醚/EtOAc 9∶1)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，146.2，141.6，138.8，138.2，134.8，133.1，132.9，131.4，131.1，130.7，130.0，126.3，125.4，123.1，120.3，119.7，117.8，116.3，114.4，20.6 實施例1153-{[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)苯基]乙基}-1-甲基咪唑烷-2，4-二酮(化合物215)于攪拌下，將(4-氨基-2-氯苯基)(2-甲基苯基)甲酮(61mg，0.25mmol)(公開于WO 01/42189 A1)、化合物436(89mg，0.30mmol)、BINAP(5mg)、Pd2(dba)3(5mg)和Cs2CO3(114mg，0.35mmol)的1，4-二噁烷(5ml)混合物加熱至120℃3天。過濾反應混合物。將得到的溶液真空濃縮。殘留物經(jīng)層析純化(洗脫液為石油醚/乙酸乙酯 1∶1)，得到所需的不純的產(chǎn)物。該不純的產(chǎn)物進一步經(jīng)制備性TLC純化(石油醚/乙酸乙酯 2∶1)，得到純凈的目標化合物，為褐色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.53(d，1H)，7.4-7.0(m，9H)，6.95(bs，1H)，6.89(dd，1H)，3.80(s，2H)，3.79(m，2H)，3.08(m，2H)，2.91(s，3H)，2.44(s，3H)實施例1163-{[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)苯基]乙基}-5，5二甲基噁唑啉-2，4-二酮(化合物216)將(4-氨基-2-氯苯基)(2-甲基苯基)甲酮(31mg，0.13mmol)(公開于WO01/42189 A1)和化合物437(47mg，0.15mmol)如制備化合物215的方法處理。經(jīng)快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯 4∶1)，得到目標化合物，為褐色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，176.1，154.6，149.0，139.3，139.0，137.9，135.1，133.6，131.4，131.2，131.0，130.7，129.6，128.8，128.6，125.4，125.3，124.7，116.0，112.6，84.0，39.0，29.8，23.4，20.4實施例1174-{[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)苯基]乙基}嗎啉-3，5二酮(化合物217)將(4-氨基-2-氯苯基)(2-甲基苯基)甲酮(61mg，0.25mmol)(公開于WO01/42189 A1)和化合物438(89mg，0.30mmol)的混合物如制備化合物215的方法處理。經(jīng)快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯 4∶1)，得到目標化合物，為褐色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，169.5，148.5，139.3，139.0，137.8，135.1，133.6，131.2，131.2，130.7，129.8，129.6，128.8，128.2，125.3，124.1，122.2，116.3，113.0，77.2，67.6，38.6，30.3，20.4實施例1181-{[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)苯基]乙基}哌啶-2，6-二酮(化合物218)將(4-氨基-2-氯苯基)(2-甲基苯基)甲酮(61mg，0.25mmol)(公開于WO01/42189 A1)和化合物439(89mg，0.30mmol)的混合物如制備化合物215的方法處理。經(jīng)快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯 2∶1)，得到目標化合物，為褐色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，172.9，148.6，139.4，139.1，137.8，135.0，133.6，131.2，130.7，130.2，129.7，129.6，128.5，127.9，125.3，123.6，121.4，116.4，113.1，39.6，32.7，30.6，20.4，17.1
實施例1194-(2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基)嗎啉-3，5-二酮(化合物219)于室溫下，向化合物158(47mg，0.1mmol)、嗎啉-3，5-二酮(16mg，0.14mmol)和三苯基膦(37mg，0.14mmol)的THF(5ml)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯溶液(40％在甲苯中，0.1ml，0.23mmol)。于相同溫度下，攪拌反應溶液18小時，并真空濃縮。殘留物經(jīng)層析純化(石油醚/乙酸乙酯 1∶1)，得到不純目標化合物。產(chǎn)物經(jīng)制備性TLC進一步純化(石油醚/乙酸乙酯1∶1)，得到純凈的目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，169.4，147.0，140.0，139.1，138.0，134.9，133.4，132.2，131.3，130.9，129.9，129.8，125.4，121.4，117.4，114.8，113.9，71.1，67.7，66.8，38.1，20.5實施例1201-(2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基)吡咯烷-2，5-二酮(化合物220)將化合物158(47mg，0.1mmol)、琥珀酰亞胺(14mg，0.14mmol)如制備化合物219的方法制備。經(jīng)快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯 1∶1)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，177.4，147.2，139.9，139.0，138.0，134.9，133.5，133.4，132.2，131.3，130.9，130.0，129.8，129.6，125.4，121.7，117.3，114.9，113.8，70.8，66.6，38.5，28.2，20.5實施例1212-[3-(2-{5-溴代-[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐(bezoyl)氧基}乙基)-2，4，5-三氧代咪唑烷-1-基]乙酸乙酯(化合物221)將化合物158(47mg，0.1mmol)和2，4，5-三氧代咪唑烷-1-乙酸乙酯(28mg，0.14mmol)如制備化合物219的方法處理。經(jīng)快速層析純化(石油醚/醚 1∶1)，得到不純目標化合物。產(chǎn)物進一步經(jīng)層析純化(CH2Cl2/乙酸乙酯15∶1)，得到目標化合物，為黃色泡沫。
13C NMR(CDCl3)δ165.8，153.1，146.9，139.9，139.0，138.1，134.8，133.4，133.3，132.4，131.4，131.0，130.0，129.8，129.7，125.4，121.7，117.4，115.0，114.0，71.1，66.1，62.6，39.8，39.3，20.5，14.0實施例1223-(2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基}咪唑烷-2，4-二酮(化合物222)將化合物158(47mg，0.1mmol)、乙內(nèi)酰脲(14mg，0.14mmol)如制備化合物219的方法處理。經(jīng)快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯 1∶1)，得到不純目標化合物。產(chǎn)物進一步經(jīng)制備性TLC純化(石油醚/乙酸乙酯 1∶1)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，171.3，157.8，147.4，139.9，139.1，138.0，134.9，133.5，133.4，132.2，131.3，130.9，130.2，129.8，129.5，125.4，121.9，117.3，115.0，113.7，70.9，66.9，46.4，38.5，20.5實施例1231-(2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基)-3，4-順式-二乙酰氧基吡咯烷-2，5-二酮(化合物223)將化合物158(67mg，0.1mmol)和2，3-順式-二乙酰氧基琥珀酰亞胺(30mg，0.14mmol)如制備化合物219的方法處理。經(jīng)快速層析純化(CH2Cl2/乙酸乙酯 1∶20)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，169.9，169.5，147.1，139.9，139.0，138.0，134.8，133.5，133.3，132.3，131.3，130.9，130.0，129.8，125.4，121.7，117.5，115.0，113.9，72.7，71.0，66.1，39.2，20.5，20.3實施例1243-(2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基)噻唑啉-2，4-二酮(化合物224)將化合物158(47mg，0.1mmol)和2，4-噻唑啉二酮(16mg，0.14mmol)如制備化合物219的方法處理。經(jīng)快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯 3∶1)，得到不純目標化合物。產(chǎn)物經(jīng)制備性TLC進一步純化(石油醚/乙酸乙酯 3∶1)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，172.0，171.6，147.0，139.9，139.0，138.0，134.9，133.4，133.4，132.3，131.3，130.9，129.8，125.4，121.6，117.4，114.9，114.0，71.0，66.3，41.5，33.8，20.5實施例1253-(2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基)-1-甲基咪唑烷-2，4-二酮(化合物225)將化合物158(47mg，0.1mmol)和甲基乙內(nèi)酰脲(16mg，0.14mmol)如制備化合物219的方法處理。經(jīng)快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯 1∶1)，得到不純目標化合物。產(chǎn)物經(jīng)制備性TLC進一步純化(石油醚/乙酸乙酯 1∶1)，得到純的目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，170.0，156.7，147.4，140.0，139.1，137.9，134.9，133.6，133.4，132.2，131.3，130.9，130.3，129.7，129.5，125.4，121.9，117.4，115.0，113.7，70.8，67.2，51.7，38.7，29.7，20.5實施例1261-(2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基)咪唑烷-2，4，5-三酮(化合物226)將化合物158(47mg，0.1mmol)和乙二酰脲(16mg，0.14mmol)如制備化合物219的方法處理。經(jīng)快速層析純化(CH2Cl2/乙酸乙酯 4∶1)，得到不純目標化合物。產(chǎn)物經(jīng)制備性TLC進一步純化(CH2Cl2/乙酸乙酯 20∶1)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，156.4，153.8，146.8，139.7，138.9，138.1，134.8，133.3，132.4，131.4，131.0，130.0，129.9，129.8，125.4，121.8，117.4，115.1，113.9，70.9，66.1，39.2，20.5 實施例127(2-氯代-4-{[2-(羥基甲基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮(化合物227)將化合物441(3.21g，6.32mmol)和TBAF·3H2O(2.99g，6.32mmol)溶于THF(20ml)。于室溫下，將得到的反應溶液攪拌0.5h。反應后，真空濃縮溶液。殘留物再溶于CH2Cl2并用水洗滌。水層用CH2Cl2提取2次。經(jīng)MgSO4干燥合并的有機層并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)層析純化(石油醚/乙酸乙酯 2∶1)，得到目標化合物，為紅色泡沫。
13C NMR(CDCl3)δ196.7，147.5，140.4，139.1，137.9，135.0，133.5，131.3，130.9，130.8，129.7，129.7，129.2，129.0，125.4，123.1，120.1，117.0，113.4，64.3，20.4實施例1282-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}芐基乙酸酯(化合物228)于室溫下，向化合物227(50mg，0.14mmol)、Et3N(0.1ml)和DMAP(3mg)的溶液中加入Ac2O(0.05ml)。于相同溫度下，將反應溶液攪拌1小時。反應后，真空濃縮溶液。殘留物再溶于CH2Cl2，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌。水層用CH2Cl2提取2次。合并的有機層經(jīng)MgSO4干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠短柱過濾(乙酸乙酯/石油醚 1∶2)，得到目標化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ196.4，171.8，148.1，139.7，139.2，137.8，135.1，133.5，132.3，131.2，130.8，130.1，129.6，128.9，128.0，125.3，124.2，122.1，116.5，113.0，63.6，21.0，20.4。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物以及水合物 其中X代表氧、硫或N-ORc；R1代表選自下列的取代基鹵素、羥基、巰基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯烴基團、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、氰基、-CONH2、苯基和硝基；R2代表一個或多個相同或不同的選自下列的取代基氫、鹵素、羥基、巰基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯烴基團、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C6)烷氨基、(C-C3)烷氧基羰基、氰基、-CONH2、苯基和硝基；R3代表一個或多個相同或不同的選自下列的取代基氫、鹵素、羥基、巰基、三氟甲基、氰基、羧基、氨基甲?；?、硝基、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯烴基團、(C3-C12)環(huán)狀烴基基團、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)烷氧基羰基和苯基；R4代表氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烴基團、(C3-C6)環(huán)狀烴基基團或-C(O)O-C(Rd)(Re)(-O-C(O)-R14)；其中R14基團任選被一個或多個相同或不同的R8代表的取代基取代；R5代表一個或多個相同或不同的選自下列的取代基氫和R1；R6代表(C1-C10)烷基-雜環(huán)基、(C1-C10)烷基(C3-C12)環(huán)狀烴基基團、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯烴基團、(C3-C12)環(huán)狀烴基基團、雜環(huán)基、(C2-C10)炔基、Y1R21、Y2R22或Y4R24；其中(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯烴基團和(C3-C12)環(huán)狀烴基基團任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代，其中(C1-C10)烷基-雜環(huán)基、(C1-C10)烷基-(C3-C12)環(huán)狀烴基基團、雜環(huán)基和(C2-C10)炔基任選被一個或多個相同或不同的R7代表取代基取代；R7代表R12、Y-H或Y-R14；其中R12和Y-R14基團任選被一個或多個相同或不同的R8代表的取代基取代；R8代表R12、Y-H、Y-R14或R14；其中R12、Y-R14和R14基團任選被一個或多個相同或不同的R9代表的取代基取代；R9代表R12、Y-H、Y-R14或R14；其中R12、Y-R14和R14基團任選被一個或多個相同或不同的R10代表的取代基取代；R10代表R12、Y-H、Y-R14或R14；其中R12、Y-R14和R14基團任選被一個或多個相同或不同的R11代表的取代基取代；R11代表R12或R14；其中R12和R14基團任選被一個或多個相同或不同的R12代表的取代基取代；R12代表鹵素、羥基、巰基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、與陰離子相連的(C1-C9)三烷基銨離子、(C2-C10)二烷基次膦?；?、(C1-C5)烷基(羥基)次膦?；?、(C2-C10)二烷基次膦?；趸?、(C1-C5)烷基(羥基)次膦?；趸?、二羥基次膦酰基、二羥基次膦酰基氧基、氰基、疊氮基、硝基、-CHO、-COOH、-CONH2、-CONHR′或-CONRR′，其中R和R′代表(C1-C3)烷基；Y代表-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRa-、-NRaC(Z)-、-NRaC(Z)NRb-、NRaC(Z)-、-C(Z)NRa-、-C(O)-、-C(S)-、-C(Z)-O-、-C(O)Z-、-C(S)S- -OC(Z)-、-NRaC(Z)O-、-OC(Z)NRa-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-S(O)2NRa-、-NRaS(O)2-、-OC(Z)O-、-OC(Z)Z-、-OP(O)(ORa)O-、-P(O)(ORa)O-、-C(NRa)-、-C(NORa)-、-N＝C(Ra)-、-N＝C(ORa)-、-N(ORa)-、-ON(Ra)-、-N(Ra)O-、-N(Ra)C(＝NRb)NRc-、-C(＝NRa)NRb-或-N(Ra)C(＝NRb)-；Z代表氧或硫；R14代表(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烴基團、(C3-C12)環(huán)狀烴基基團、雜環(huán)基或(C2-C6)炔基；Y1代表-NRaC(S)NRb-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)O-、-C(O)S-、-C(S)S-、-OC(S)-、-OC(O)-、-NRaC(S)O-、-OC(Z)NRa-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-S(O)2NRa-、-NRaS(O)2-、-OC(Z)O-、-OC(Z)Z-、-OP(O)(ORa)O-、-P(O)(ORa)O-、-C(NRa)-、-C(NORa)-、-N＝C(Ra)-、-N＝C(ORa)-、-N(ORa)-、-ON(Ra)-、-N(Ra)O-、-N(Ra)C(＝NRb)NRc-、-C(＝NRa)NRb-或-N(Ra)C(＝NRb)-；R21代表(C1-C10)烷基-雜環(huán)基、(C1-C10)烷基-(C3-C12)環(huán)狀烴基基團、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯烴基團、(C3-C12)環(huán)狀烴基基團、雜環(huán)基或(C2-C10)炔基；它們中的任何一個均任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；Y2代表-O-、-S-、-C(O)O-或-C(O)NRa-；R22代表(C1-C10)烷基-雜環(huán)基、(C1-C10)烷基-(C3-C12)環(huán)狀烴基基團、雜環(huán)基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯烴基團或(C3-C8)單環(huán)烴基基團；其中(C1-C10)烷基被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代，其中(C1-C10)烷基-雜環(huán)基、(C1-C10)烷基-(C3-C12)環(huán)狀烴基基團、雜環(huán)基、(C2-C10)炔基、(C2-C10)烯烴基團和(C3-C12)單環(huán)烴基基團任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；Y4代表-NRaC(O)NRbCH(Rc)-、-NRaC(O)NRbS(O)2-、-NRa-、-NRaC(Z)-、-NRaC(O)OCH(Rc)-、-NRaC(O)NRbC(Rd)(Re)-OC(O)-或-NRaC(O)OC(Rd)(Re)-OC(O)-；R24代表(C1-C10)烷基-條環(huán)基、(C1-C10)烷基-(C3-C12)環(huán)狀烴基基團、雜環(huán)基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯烴基團或(C3-C12)環(huán)狀烴基基團；其中(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯烴基團和(C3-C12)環(huán)狀烴基基團被一個或多個相同或不同的R15代表的取代基取代，其中(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯烴基團、(C3-C12)環(huán)狀烴基基團、(C1-C10)烷基-雜環(huán)基、(C1-C10)烷基-(C3-C12)環(huán)狀烴基基團、雜環(huán)基和(C2-C10)炔基任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；R15代表R12a、R12b或R12C；其中R12a、R12b和R12C任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；R12a代表(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、-CONHR′或-CONRR′，其中R和R′代表(C1-C3)烷基；它們中的任何一個均被一個或多個相同或不同的R42代表的取代基取代；前提是當R12a或R15并包括進一步被R42取代的基團一起代表下式基團時-(Q-O)n-Q或-CH2(Q-O)n-Q，其中Q為(C1-C3)烷基且n為大于1的整數(shù)，那么所述基團包括具有至少16個碳原子的連續(xù)的線性序列；R12b代表(C4-C10)烷氧基、(C4-C10)烷硫基、(C7-C12)烷氨基、(C4-C10)烷氧基羰基、-CONHR′或-CONRR′，其中R和R′代表(C4-C10)烷基；它們中的任何一個任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；R12C代表-Y5(C1-C10)烷基、-Y-芳基、-Y-雜環(huán)基、-Y-(C3-C12)環(huán)狀烴基基團和-Y-(C2-C10)烯烴基團；它們中的任何一個任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；Y5代表-S(O)-、-S(O)2-、-NRaC(Z)-、-NRaC(Z)NRb-、-C(S)NRa-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)O-、-C(O)S-、-C(S)S- -OC(Z)-、-NRaC(Z)O-、-OC(Z)NRa-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-S(O)2NRa-、-NRaS(O)2-、-OC(Z)O-、-OC(Z)Z-、-OP(O)(ORa)O-、-P(O)(ORa)O-、-C(NRa)-、-C(NORa)-、-N＝C(Ra)-、-N＝C(ORa)-、-N(ORa)-、-ON(Ra)-、-N(Ra)O-、-N(Ra)C(＝NRb)NRc-、-C(＝NRa)NRb-或-N(Ra)C(＝NRb)-；R42代表-Y-H、Y-R14、R52、鹵素、三氟甲基、氰基、疊氮基或硝基；其中，R52和-Y-R14任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；R52代表(C6-C10)烷基、(C2-C6)烯烴基團、(C3-12)環(huán)狀烴基基團、雜環(huán)基、(C2-C6)炔基或雜芳基；Ra、Rb和Rc分別獨立代表氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烴基團、(C3-C12)環(huán)狀烴基基團、芳基、雜環(huán)基或(C2-C6)炔基；它們中的任何一個任選被一個或多個相同或不同的R12代表的取代基取代；Rd和Re分別獨立代表氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烴基團或(C3-C12)環(huán)狀烴基基團；它們中的任何一個任選被一個或多個相同或不同的R12代表的取代基取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表選自下列的基團鹵素、羥基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯烴基團、(C1-C3)烷氧基和氰基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R2代表一個或多個獨立選自下列基團的取代基氫、鹵素、羥基、三氟甲基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯烴基團和(C1-C3)烷氧基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R3代表一個或多個獨立選自下列基團的取代基氫、鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烴基團、(C3-C6)單環(huán)烴基基團、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)烷氧基羰基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R4代表氫、(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯烴基團。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R5代表一個或多個獨立選自下列基團的取代基氫和鹵素、羥基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯烴基團、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧基羰基或氰基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R6代表(C1-C6)烷基-雜環(huán)基、(C1-C6)烷基-(C3-C9)環(huán)狀烴基基團、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烴基團、(C3-C6)環(huán)狀烴基基團、雜環(huán)基、(C2-C6)炔基、Y1R21、Y2R22或Y4R24；其中(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烴基團和(C3-C6)環(huán)狀烴基基團被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代，其中(C1-C6)烷基-雜環(huán)基、(C1-C6)烷基-(C3-C9)環(huán)狀烴基基團雜環(huán)基和(C2-C6)炔基任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；R7代表R12、Y-H或Y-R14；其中R12和Y-R14基團任選被一個或多個相同或不同的R8代表的取代基取代；R8代表R12、Y-H、Y-R14或R14；其中R12、Y-R14和R14基團任選被一個或多個相同或不同的R9代表的取代基取代；R9代表R12、Y-H、Y-R14或R14；其中R12、Y-R14和R14基團任選被一個或多個相同或不同的R10代表的取代基取代；R10代表R12或R14；其中R12和R14基團任選被一個或多個相同或不同的R12代表的取代基取代；R12代表鹵素、羥基、巰基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、與陰離子相連的(C1-C6)三烷基銨離子、(C2-C6)二烷基次膦?；?、(C1-C3)烷基(羥基)次膦?；?C2-C6)二烷基次膦?；趸?、(C1-C3)烷基(羥基)次膦?；趸?、二羥基次膦?；?、二羥基次膦?；趸?、氰基、疊氮基、硝基、-CHO、-COOH、-CONH2、-OCONHR′或-CONRR′；其中R和R′代表(C1-C3)烷基；Y代表-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRa-、-NRaC(Z)NRb-、-NRaC(Z)-、-C(Z)NRa-、-C(O)-、-C(Z)O-、-OC(Z)-、-NRaC(Z)O-、-OC(Z)NRa-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-S(O)2NRa-、-NRaS(O)2-、-OC(Z)Z-、-OP(O)(ORa)O-、-P(O)(ORa)O-、-C(NORa)-、-N(ORa)-、-ON(Ra)-、-N(Ra)O-、-N(Ra)C(＝NRb)NRc-、-C(＝NRa)NRb-或-N(Ra)C(＝NRb)-；Z代表氧；R14代表(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烴基團、(C3-C9)環(huán)狀烴基基團、雜環(huán)基或(C2-C6)炔基；Y1代表-NRaC(S)NRb-、-C(O)-、-OC(O)-、-NRaC(S)O-、-OC(Z)NRa-、-S(O)2NRa-、-NRaS(O)2-、-OC(Z)O-、-C(NRa)-、-C(NORa)-、-N(ORa)-、-ON(Ra)-、-N(Ra)O-、-N(Ra)C(＝NRb)NRc-、-C(＝NRa)NRb-或-N(Ra)C(＝NRb)-；R21代表(C1-C6)烷基-雜環(huán)基、(C1-C6)烷基-(C3-C9)環(huán)狀烴基基團、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烴基團、(C3-C9)環(huán)狀烴基基團、雜環(huán)基或(C2-C6)炔基；它們中的任何一個任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；Y2代表-O-、-S-、-C(O)O-或-C(O)NRa-；R22代表(C1-C6)烷基-雜環(huán)基、(C1-C6)烷基-(C3-C9)環(huán)狀烴基基團、雜環(huán)基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烴基團或(C3-C9)單環(huán)烴基基團；其中(C1-C6)烷基被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代，其中(C1-C6)烷基-雜環(huán)基、(C1-C6)烷基-(C3-C9)環(huán)狀烴基基團、雜環(huán)基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯烴基團和(C3-C9)單環(huán)烴基基團任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；Y4代表-NRaC(O)NRbCH(Rc)-、-NRaC(O)NRbS(O)2-、-NRa-、-NRaC(Z)-、-NRaC(O)OCH(Rc)-、-NRaC(O)NRbC(Rd)(Re)-OC(O)-或-NRaC(O)OC(Rd)(Re)-OC(O)-；R24代表(C1-C6)烷基-雜環(huán)基、(C1-C6)烷基-(C3-C9)環(huán)狀烴基基團、雜環(huán)基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烴基團或(C3-C9)環(huán)狀烴基基團；其中(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烴基團和(C3-C9)環(huán)狀烴基基團被一個或多個相同或不同的R15代表的取代基取代，其中(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烴基團、(C3-C9)環(huán)狀烴基基團、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基、(C1-C6)烷基-(C3-C9)環(huán)狀烴基基團、雜環(huán)基和(C2-C6)炔基任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；R15代表R12a、R12b或R12c；其中R12、R12b和R12c可以被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；R12a代表(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、-CONHR′或-CONRR′，其中R和R′代表(C1-C3)烷基；它們中的任何一個被一個或多個相同或不同的R42代表的取代基取代；前提是當R12a或R15并進一步包括R42的取代基一起代表下式的基團時-(Q-O)n-Q或-CH2(Q-O)n-Q，其中Q為(C1-C3)烷基，且n為大于1的整數(shù)，那么所述基團包括具有至少16個碳原子的連續(xù)的線性序列；R12b代表(C4-C6)烷氧基、(C4-C6)烷硫基、(C7-C12)烷氨基、(C4-C8)烷氧基羰基、-CONHR′或-CONRR′；其中R和R′代表(C4-C8)烷基；它們中的任何一個任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；R12C代表-Y5(C1-C6)烷基、-Y-芳基、-Y-雜環(huán)基、-Y-(C3-C9)環(huán)狀烴基基團和-Y-(C2-C6)烯烴基團；它們中的任何一個任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；Y5代表-S(O)-、-S(O)2-、-NRaC(Z)-、-NRaC(Z)NRb-、-C(O)-、-OC(Z)-、-NRaC(Z)O-、-OC(Z)NRa-、-S(O)2NRa-、-NRaS(O)2-、-OC(Z)O-、-OP(O)(ORa)O-、-P(O)(ORa)O-、-C(NRa)-、-C(NORa)-、-N(ORa)-、-ON(Ra)--N(Ra)O-、-N(Ra)C(＝NRb)NRc-、-C(＝NRa)NRb-或-N(Ra)C(＝NRb)-；R42代表-Y-H、Y-R14、R52、鹵素、三氟甲基、氰基、疊氮基或硝基；其中R52和-Y-R14任選被一個或多個相同或不同的R8代表的取代基取代；R52代表(C6-C8)烷基、(C2-C4)烯烴基團、(C3-C6)環(huán)狀烴基基團、雜環(huán)基、(C2-C4)炔基或雜芳基；Ra、Rb和Rc分別獨立代表氫、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯烴基團、(C3-C9)環(huán)狀烴基基團、芳基、雜環(huán)基或(C2-C4)炔基；它們中的任何一個任選被一個或多個相同或不同的R12代表的取代基取代；Rd和Re分別獨立代表氫、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯烴基團和(C3-C9)環(huán)狀烴基基團；它們中的任何一個任選被一個或多個相同或不同的R12代表的取代基取代。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表選自下列的取代基鹵素、羥基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯烴基團、(C1-C3)烷氧基和氰基；R2代表一個或多個獨立選自下列基團的取代基氫、鹵素、羥基、三氟甲基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯烴基團和(C1-C3)烷氧基；R3代表一個或多個獨立選自下列基團的取代基氫、鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烴基團、(C3-C6)單環(huán)烴基基團、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)烷氧基羰基；R4代表氫、(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯烴基團；且R5代表一個或多個獨立選自下列基團的取代基氫和鹵素、羥基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯烴基團、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧基羰基和氰基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中X代表O或N-ORc，其中Rc如權(quán)利要求1定義。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表選自下列基團的取代基鹵素、氰基、甲基和甲氧基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R2代表一個或多個獨立選自下列基團的取代基氫、鹵素、氰基、甲基和甲氧基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R3代表一個或多個獨立選自下列基團的取代基氫、鹵素、羥基、甲基、甲氧基和氰基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R4代表氫、甲基或乙基。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R5代表一個或多個獨立選自下列基團的取代基氫、鹵素、羥基、三氟甲基、甲基、乙基和甲氧基。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中X代表O。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R6代表(C1-C4)烷基-雜環(huán)基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環(huán)狀烴基基團、(C1-C6)烷基、(C2-C4)烯烴基團、雜環(huán)基、(C2-C4)炔基、Y1R21、Y2R22或Y4R24；其中(C1-C6)烷基和(C2-C4)烯烴基團被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代，且其中(C1-C4)烷基-雜環(huán)基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環(huán)狀烴基基團、雜環(huán)基和(C2-C4)炔基任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；R7代表R12、Y-H或Y-R14；其中R12和Y-R14基團任選進一步被一個或多個相同或不同的R8代表的取代基取代；R8代表R12、Y-H、Y-R14或R14；其中R12、Y-R14和R14基團任選被一個或多個相同或不同的R9代表的取代基取代；R9代表R12、Y-R14或R14；其中R12、Y-R14和R14基團任選被一個或多個相同或不同的R12代表的取代基取代；R12代表鹵素、羥基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、與陰離子相連的(C1-C6)三烷基銨離子、(C2-C6)二烷基次膦酰基、(C2-C6)二烷基次膦?；趸?、二羥基次膦?；?、二羥基次膦?；趸?、氰基、-COOH、-CONH2、-CONHR′或-CONRR′；其中R和R′代表(C1-C3)烷基；Y代表-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRa-、-NRaC(Z)NRb-、-NRaC(Z)-、-C(Z)NRa-、-C(O)-、-C(Z)O-、-OC(Z)-、-NRaC(Z)O-、-OC(Z)NRa-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-S(O)2NRa-、-NRaS(O)2-、-OC(Z)Z-、-N(Ra)C(＝NRb)NRc-、-C(＝NRa)NRb-或-N(Ra)C(＝NRb)-；Z代表氧；R14代表(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯烴基團、(C3-C6)環(huán)狀烴基基團、雜環(huán)基或(C2-C3)炔基；Y1代表-NRaC(S)NRb-、-C(O)-、-OC(O)-、-NRaC(S)O-、-OC(Z)NRa-、-S(O)2NRa-、-NRaS(O)2-或-OC(Z)O-；R21代表(C1-C4)烷基-雜環(huán)基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環(huán)狀烴基基團、(C1-C6)烷基、(C2-C4)烯烴基團、(C3-C6)環(huán)狀烴基基團、雜環(huán)基或(C2-C6)炔基；它們中的任何一個被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；Y2代表-O-、-S-、-C(O)O-或C(O)NRa-；R22代表(C1-C4)烷基-雜環(huán)基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環(huán)狀烴基基團、雜環(huán)基、(C2-C4)炔基、(C1-C6)烷基、(C2-C4)烯烴基團或(C3-C6)單環(huán)烴基基團；其中(C1-C6)烷基被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代，且其中(C1-C4)烷基-雜環(huán)基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環(huán)狀烴基基團、雜環(huán)基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)烯烴基團和(C3-C6)單環(huán)烴基基團任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；Y4代表-NRaC(O)NRbCH(Rc)-、-NRaC(O)NRbS(O)2-、-NRa-、-NRaC(Z)-、-NRaC(O)OCH(Rc)-、-NRaC(O)NRbC(Rd)(Re)-OC(O)-或-NRaC(O)OC(Rd)(Re)-OC(O)-；R24代表(C1-C4)烷基-雜環(huán)基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環(huán)狀烴基基團、雜環(huán)基、(C2-C4)炔基、(C1-C6)烷基、(C2-C4)烯烴基團或(C3-C9)環(huán)狀烴基基團；其中(C1-C6)烷基、(C2-C4)烯烴基團和(C3-C9)環(huán)狀烴基基團被一個或多個相同或不同的R15代表的取代基取代，且其中(C1-C6)烷基、(C2-C4)烯烴基團、(C3-C9)環(huán)狀烴基基團、(C1-C4)烷基-雜環(huán)基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環(huán)狀烴基基團、條環(huán)基和(C2-C4)炔基任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；R15代表R12a、R12b或R12C，其中R12a、R12b和R12C任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；R12a代表(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、-CONHR′或-CONRR′，其中R和R′代表(C1-C3)烷基；它們中的任何一個被一個或多個相同或不同的R42代表的取代基取代；前提是當R12a或R15并進一步包括R42的取代基一起代表下式基團時-(Q-O)n-Q或-CH2(Q-O)n-Q，其中Q為(C1-C3)烷基，且n為大于1的整數(shù)，那么所述基團包括具有至少16個碳原子的連續(xù)的線性序列；R12b代表(C4-C6)烷氧基、(C4-C6)烷硫基、(C7-C12)烷氨基、(C4-C8)烷氧基羰基、-CONHR′或-CONRR′，其中R和R′代表(C4-C8)烷基；它們中的任何一個任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；R12C代表-Y5(C1-C6)烷基、-Y-芳基、-Y-雜環(huán)基、-Y-(C3-C9)環(huán)狀烴基基團和-Y-(C2-C6)烯烴基團；它們中的任何一個任選被一個或多個相同或不同的R7代表的取代基取代；Y5代表-S(O)-、-S(O)2-、-NRaC(Z)-、-NRaC(Z)NRb-、-C(O)-、-OC(Z)-、-NRaC(Z)O-、-OC(Z)NRa-、-S(O)2NRa-、-NRaS(O)2-或-OC(Z)O-；R42代表-Y-H、Y-R14、R52、鹵素、三氟甲基、氰基、疊氮基或硝基；其中R52和-Y-R14任選被一個或多個相同或不同的R8代表的取代基取代；R52代表(C6-C6)烷基、(C2-C4)烯烴基團、(C3-C6)環(huán)狀烴基基團、雜環(huán)基、(C2-C4)炔基或雜芳基；Ra、Rb和Rc分別獨立代表氫、(C1-C2)烷基、(C2-C3)烯烴基團或(C2-C3)炔基；它們中的任何一個任選被一個或多個相同或不同的R12代表的取代基取代；Rd和Re分別獨立代表氫或(C1-C2)烷基。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表選自下列基團的取代基鹵素、氰基、甲基和甲氧基；R2代表一個或多個獨立選自下列基團的取代基氫、鹵素、氰基、甲基和甲氧基；R3代表一個或多個獨立選自下列基團的取代基氫、鹵素、羥基、甲基、甲氧基和氰基；R4代表氫、甲基或乙基；R5代表一個或多個獨立選自下列基團的取代基氫、鹵素、羥基、三氟甲基、甲基、乙基和甲氧基；且X代表O。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物的分子量在約1500Da以下。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物的分子量在約1200Da以下。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物的分子量在約800Da以下。
21.權(quán)利要求1的化合物，它們選自下列化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和水合物[2-氯代-4-({2-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮；(2-氯代-4-{[2-(2-(羥基乙基)苯基)氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮；2-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯；4-(2-{2-[(3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基)氨基]苯基}乙氧基)-4-氧代丁酸；2-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)乙基己酸酯；2-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)-1-甲基乙基乙酸酯；(2-氯代-4-{[2-(2-羥基丙基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮；[2-氯代-4-({2-[(1E)-3-羥基丙-1-烯基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮；(2-氯代-4-{[2-(3-羥基丙基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮；[2-氯代-4-({2-[(1E)-4-羥基丁-1-烯基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮；[4-({2-[(1E)-3-氨基丙-1-烯基]苯基}氨基)-2-氯代苯基](2-甲基苯基)甲酮；(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-乙基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基膦酸二乙酯；[2-氯代-4-({2-[(1E)-3-羥基-3-甲基丁-1-烯基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮；(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙烯酸乙酯；(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-乙基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙烯酸；{2-氯代-4-[(2-{(1E)-3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]丙-1-烯基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮；[2-氯代-4-({2-[(1E)-3-(2，3-二羥基丙氧基)丙-1-烯基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮；(1R)-3-{[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]氨基}-1-(羥基甲基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔-丁酯；O-(叔-丁基)-N-({[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]氨基}羰基)-L-絲氨酸甲酯；N-(叔-丁基)-N′-[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]硫脲；N-[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]-4-氧代戊酰胺；N-[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]-N′-乙基脲；4-{[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-乙基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]氨基}-4-氧代丁酸乙酯；N-[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]-N′-環(huán)己脲；N′-[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]-N，N-二甲基琥珀酰胺；[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]丙二酸二甲酯；[2-氯代-4-({2-[(1E)-3-嗎啉-4-基丙-1-烯基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮；6-O-[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]-1，23，4-二-O-(1-甲基亞乙基)-α-D-吡喃半乳糖；甲基5-O-[(2)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核苷；甲基5-O-[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]-β-D-呋喃核苷；(4E)-5-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)-2-(甲基磺?；?戊-4-烯甲酯；{[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]硫代}乙酸乙酯；[2-氯代-4-{[2-((1E)-3-{雙[2-(乙酰氧基)乙基]氨基}丙-1-烯基)苯基]氨基}苯基](2-甲基苯基)甲酮；[2-氯代-4-{[2-((1E)-3-{雙[2-(羥基)乙基]氨基}丙-1-烯基)苯基]氨基}苯基](2-甲基苯基)甲酮；(2-氯代-4-{[2-((1E)-3-{4-[2-(乙酰氧基)乙基]哌啶-1-基}丙-1-烯基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮；{2-氯代-4-[(2-{(1E)-3-[4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基]丙-1-烯基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮；{2-氯代-4-[(2-{2-[(四氫呋喃-2-基甲基)氨基]乙基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮；[2-氯代-4-({2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮；{2-氯代-4-[(2-{2-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]乙基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮；(2-氯代-4-{[2-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}乙基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮；{2-氯代-4-[(2-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮；1-[3-({2-[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)苯基]乙基}氨基)丙基]吡咯烷-2-酮；{2-氯代-4-[(2-{2-[甲基(四氫呋喃-2-基甲基)氨基]乙基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮；(2-氯代-4-{[2-(2-{[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基]氨基}乙基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮；{2-氯代-4-[(2-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]乙基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮；(2-氯代-4-{[2-(2-嗎啉-4-基乙基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮；{2-氯代-4-[(2-{2-[(2，3-二羥基丙基)氨基]乙基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮；(4-{[2-(氨基甲基)苯基]氨基}-2-氯苯基)(2-甲基苯基)甲酮；(2-氯代-4-{[2-({2-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]乙氧基}甲基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮；{2-氯代-4-[(2-{[(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]甲基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮；[2-氯代-4-({2-[(2-{2-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)甲基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮；[2-氯代-4-({2-[(3，3，3-三氟丙氧基)甲基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮；2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基)氨基)芐基膦酸二乙酯；2-[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；{2-氯代-4-[(2-{[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]甲基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮；[2-氯代-4-({2-[(羥基乙氧基)甲基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮；(2-氯代-4-{[2-({2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基}甲基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮；[4-({4-溴代-2-[(2-羥基乙氧基)甲基]苯基}氨基)-2-氯苯基](2-甲基苯基)甲酮；(4-{[4-溴代-2-({2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基}甲基)苯基]氨基}-2-氯苯基)(2-甲基苯基)甲酮；{4-[(4-溴代-2-{[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]甲基}苯基)氨基]-2-氯苯基}(2-甲基苯基)甲酮；5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基膦酸二乙酯；[4-({4-溴代-2-[(3，3，3-三氟丙氧基)甲基]苯基}氨基)-2-氯苯基](2-甲基苯基)甲酮；2-{[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基4-甲基苯磺酸酯；2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基4-甲基苯磺酸酯；2-(2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯；2-[2-(2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙氧基)乙氧基]乙基4-甲基苯磺酸酯；[4-({4-溴代-2-[(2-碘代乙氧基)甲基]苯基}氨基)-2-氯苯基](2-甲基苯基)甲酮；{4-[(4-溴代-2-{[2-(2-碘代乙氧基)乙氧基]甲基}苯基)氨基]-2-氯苯基}(2-甲基苯基)甲酮；(4-{[4-溴代-2-({2-[2-(2-碘代乙氧基)乙氧基]乙氧基}甲基)苯基]氨基}-2-氯苯基)(2-甲基苯基)甲酮；[2-氯代-4-({2-[(2-碘代乙氧基)甲基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮；2-{[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基膦酸二乙酯；2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基膦酸二乙酯；2-({[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙氧基)乙基膦酸二乙酯；2-[2-(2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙氧基)乙氧基]乙基膦酸二乙酯；2-{[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氨基}-2-氧代乙基膦酸二乙酯；2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)苯基]氨基}-2-氧代乙基膦酸二乙酯；{[2-({5-溴代-3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基(二乙氧基磷?；?乙酸酯；2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基膦酸；N-[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]-2，2，2-三氟乙磺酰胺；N-[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)苯基]-2，2，2-三氟乙磺酰胺；{2-氯代-4-[(2-{[(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙氧基]甲基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮；[2-氯代-4-({2-[(羥基丙氧基)甲基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮；3-{[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}丙基膦酸二乙酯；2-[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)苯基]乙基膦酸二乙酯；2-[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)苯基]乙基膦酸二乙酯；2-{[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氨基}-2-氧代乙基膦酸；(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)-氨基甲酸苯乙酯；N-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)-2-苯氧基-乙酰胺；N-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}-苯基)-3-苯氧基-丙酰胺；N-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰胺；N-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}-苯基)-琥珀酰胺酸2-(2-甲氧基-乙氧基)乙酯；N-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)-苯磺酰胺；乙酸(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基氨基甲?；?-甲酯；1-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)吡咯烷-2，5-二酮；2-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)乙基丙酸酯；2，2-二甲基-丙酸2-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)乙酯；[2-氯代-4-({2-[3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙氧基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮；(2-氯代-4-{[2-(3-羥基丙氧基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮；2-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)乙基碳酸叔-丁酯；2-({[(5-溴代-2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)氨基]羰基}氨基)乙基2-甲基丙烯酸酯；(4-{[4-溴代-2-(2-羥基乙基)苯基]氨基}-2-氯代-苯基)(2-甲基苯基)甲酮；3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯氧基)丙基乙酸酯；[2-氯代-4-({2-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苯基}氨基)苯基](2-甲基苯基)甲酮；N-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)-N′-(4-苯氧基丁基)琥珀酰胺；N-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)-N′-(6-羥基己基)琥珀酰胺；N-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)-N′-(2，3-二羥基丙基)琥珀酰胺；(1R)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)-1-(羥基甲基)丙基氨基甲酸叔-丁酯；6-[3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基氨基甲?；?丙酰基氨基]-己基磷酸二乙酯；N-({[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)(丙-2-烯基)氨基]羰基}氨基乙酸乙酯；2-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)乙基(甲基)氨基甲酸叔-丁酯；N-(5-溴代-2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲?；?苯基]氨基}苯基)-N′-(6-羥基己基)琥珀酰胺；N-(5-溴代-2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)-N′-(2，3-二羥基丙基)琥珀酰胺；(2Z)-N-[(2E)-3-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)丙-2-烯基]-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-叉)乙酰胺；(2-氯代-4-{[2-(二氟甲基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮；3-{[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)苯基]乙基}-1-甲基咪唑烷-2，4-二酮；3-{[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)苯基]乙基}-5，5-二甲基噁唑啉-2，4-二酮；4-{[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)苯基]乙基}嗎啉-3，5-二酮；1-{[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)苯基]乙基}哌啶-2，6-二酮；4-(2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基)嗎啉-3，5-二酮；1-(2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基)吡咯烷-2，5-二酮；2-[3-(2-{5-溴代-[2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐氧基]乙基}-2，4，5-三氧代咪唑烷-1-基)乙酸乙酯；3-(2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基)咪唑烷-2，4-二酮；1-(2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基)-3，4-順式-二乙酸基吡咯烷-2，5-二酮；3-(2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基)噻唑啉-2，4-二酮；3-(2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基)-1-甲基咪唑烷-2，4-二酮；1-(2-{[5-溴代-2-({3-氯代-4-[(2-甲基苯基)羰基]苯基}氨基)芐基]氧基}乙基)咪唑烷-2，4，5-三酮；(2-氯代-4-{[(2-羥基甲基)苯基]氨基}苯基)(2-甲基苯基)甲酮；2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}芐基乙酸酯。
22.藥用組合物，該組合物包含權(quán)利要求1-21中任何一項的化合物，任選還含有藥學上可接受的賦形劑和任選的另一個選自下列的藥物活性成分糖皮質(zhì)素、維生素D類似物、抗-組胺化合物、血小板活化因子(PAF)拮抗劑、anticolergenic agents、甲基黃嘌呤、β-腎上腺素能藥物、COX-2抑制劑、水楊酸酯、消炎痛、氟芬那酯、萘普生、替美加定、氯金酸鈉、青霉胺、血清膽固醇還原劑、類維生素A、鋅鹽和柳氮磺吡啶。
23.權(quán)利要求22的藥用組合物，其中所述組合物包含0.1％-100％的式I化合物。
24.權(quán)利要求22的藥用組合物，單位劑量形式中包含0.07mg-1g的式I化合物。
25.治療或預防下列疾病的方法哮喘、過敏、關(guān)節(jié)炎、風濕性關(guān)節(jié)炎、痛風、動脈硬化癥、慢性炎性腸疾病(克羅恩氏病)、增生性和炎性皮膚紊亂、銀屑病、異位性皮炎、葡萄膜炎、膿毒性休克、AIDS、骨質(zhì)疏松癥和痤瘡，所述方法包括給予需要此治療的宿主治療有效量的權(quán)利要求1的化合物，任選與藥學上接受的賦形劑且任選與另一個選自下列的藥物活性成分一起給藥糖皮質(zhì)素、維生素D類似物、抗組胺化合物、血小板活化因子(PAF)拮抗劑、anticolergenic agents、甲基黃嘌呤、β-腎上腺素能藥物、COX-2抑制劑、水楊酸酯、消炎痛、氟芬那酯、萘普生、替美加定、氯金酸鈉、青霉胺、血清膽固醇還原劑、類維生素A、鋅鹽和柳氮磺吡啶。
26.權(quán)利要求1-21中任何一項的化合物在制備藥物中的用途。
27.權(quán)利要求1-21中任何一項的化合物在制備治療或預防下列疾病的藥物中的用途哮喘、過感、關(guān)節(jié)炎、風濕性關(guān)節(jié)炎、痛風、動脈粥性硬化、慢性炎性腸疾病(克羅恩氏病)、增生性和炎性皮膚紊亂、銀屑病、異位性皮炎、葡萄膜炎、膿毒性休克、AIDS、骨質(zhì)疏松癥和痤瘡。
28.選自下列的化合物2-(2-溴苯基)-1-甲基乙基乙酸酯；(3E)-2-甲基-4-(三丁基甲錫烷基)丁-3-烯-2-醇；三丁基{(1E)3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]丙-1-烯基}錫烷；[(2E)-3-(三丁基甲錫烷基)丙-1-烯基]丙二酸二甲酯；4-[(2E)-3-(三丁基甲錫烷基)丙-2-烯基]嗎啉；1，23，4-二-O-(1-甲基亞乙基)-6-O-[(2E)-3-(三丁基甲錫烷基)丙-2-烯基]-α-D-吡喃半乳糖；甲基2，3-O-(1-甲基亞乙基)-5-O-[(2E)-3-(三丁基甲錫烷基)丙-2-烯基]-β-D-呋喃核苷；(4E)-2-(甲基磺?；?-5-(三丁基甲錫烷基)戊-4-烯酸甲酯；{[(2E)-3-(三丁基甲錫烷基)丙-2-烯基]硫代}乙酸乙酯；三丁基{(1E)-3-[雙(2-羥基乙基)氨基]丙-1-烯基}錫烷；三丁基((1E)-3-{雙[2-(乙酰氧基)乙基]氨基}丙-1-烯基)錫烷；三丁基{(1E)-3-[4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基]丙-1-烯基}錫烷；三丁基((1E)-3-{4-[2-(乙酰氧基)乙基]哌啶-1-基}丙-1-烯基)錫烷；2-(2-{(2-溴芐基)氧基}乙氧基)乙醇；2-(2-{2-[(2-溴芐基)氧基]乙氧基}乙氧基)乙醇；2-溴芐基3，3，3-三氟丙基醚；2-(2-{2-[(2-溴芐基)氧基]乙氧基}乙氧基)四氫-2H-吡喃；2-[2-(2-{2-[(2-溴芐基)氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]四氫-2H-吡喃；2-{2-[(2-溴芐基)氧基]乙氧基}四氫-2H-吡喃；2-{3-[(2-溴芐基)氧基]丙氧基}四氫-2H-吡喃；3-[(2-溴芐基)氧基]丙基4-甲基苯磺酸酯；1-溴代-2-(3-碘-丙氧基甲基)苯；3-[(2-溴芐基)氧基]丙基膦酸二乙酯；2-(2-溴苯基)乙基膦酸二乙酯；(2-氯代-4-碘苯基)(2-甲基苯基)甲酮；(4R)-4-[2-(2-氨基苯基)乙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔-丁酯；(4R)-4-[2-(2-{[3-氯代-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基]氨基}苯基)乙基]-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔-丁酯；[2-(2-溴苯基)乙基](甲基)氨基甲酸叔-丁酯；3-[2-(2-溴苯基)乙基]-1-甲基咪唑烷-2，4-二酮；3-[2-(2-溴苯基)乙基]-5，5-二甲基噁唑烷-2，4-二酮；4-[2-(2-溴苯基)乙基]嗎啉-3，5-二酮；1-[2-(2-溴苯基)乙基]哌啶-2，6-二酮；2-溴芐基(三異丙基)甲硅烷基醚；{2-氯代-4-[(2-{[(三異丙基)硅氧基]甲基}苯基)氨基]苯基}(2-甲基苯基)甲酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及新一類的氨基苯酰苯、含有所述化合物的藥物制劑、這些藥物制備的劑量單位、包括給予患者所述化合物進行治療的方法以及所述化合物在藥物制劑生產(chǎn)中的用途。
文檔編號C07D207/26GK1561327SQ02819357
公開日2005年1月5日 申請日期2002年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月28日
發(fā)明者E·R·奧特森, A·M·霍內(nèi)曼, 梁錫福 申請人:利奧制藥有限公司