專利名稱:作為質(zhì)子泵抑制劑用于治療潰瘍的稠合的吡咯化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及稠合的吡咯化合物,特別是ML3000,及其鹽或衍生物作為質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用。
背景技術(shù):
消化性潰瘍是工業(yè)化國家中最常見的疾病之一。
酸分泌抑制劑是處方量最大的藥物之一,其反映了一句生理學的格言“無酸不成潰瘍”。用于防止HCl彌散的胃粘膜屏障出現(xiàn)藥理學或病理生理學裂隙可導致胃上皮單層細胞快速侵蝕,從而使粘膜形成潰瘍。通過對胃壁細胞組胺H2受體的對抗作用(西咪替丁)或通過直接共價衍生胃質(zhì)子泵并使其失活(奧美拉唑、蘭索拉唑和雷貝拉唑)來抑制酸分泌是改善和促進胃潰瘍愈合的常規(guī)手段。胃質(zhì)子泵也已知為H+/K+-ATP酶。其位于胃壁細胞膜,對質(zhì)子從血液轉(zhuǎn)運到胃腔起重要作用,從而使胃內(nèi)容物的pH降低。
奧美拉唑本身實際上是一種可在酸性條件下轉(zhuǎn)化為活性藥物、即其相應(yīng)的亞磺酰胺的前藥。人們對奧美拉唑的作用機理進行了詳細研究,已知其涉及H+/K+-ATP酶的一個(或兩個)巰基對化學活性亞磺酰胺中硫原子的親核攻擊??捎^察到由此產(chǎn)生的酶巰基的化學修飾(在H+/K+-ATP酶的硫和苯并咪唑吡啶鹽的硫之間形成二硫鍵)對質(zhì)子泵的抑制作用。然而應(yīng)當強調(diào)的是,前藥向活性酶抑制劑的轉(zhuǎn)化僅僅在酸性介質(zhì)中完成,而酸性介質(zhì)也使得活性亞磺酰胺大量降解。總而言之,奧美拉唑在酸性環(huán)境中的不穩(wěn)定是該藥物的一個主要缺點,而酸性環(huán)境是其激活成為質(zhì)子泵抑制劑的先決條件。
除了酸分泌,白細胞介素-8分泌也表現(xiàn)出其它的胃粘膜功能,該功能在胃潰瘍形成中起重要作用。
導致潰瘍形成的菌幽門螺旋桿菌已經(jīng)表現(xiàn)出可增加IL-8在體外和體內(nèi)分泌的速度和幅度,并且可上調(diào)IL-8的基因表達。相似的IL-8促分泌效應(yīng)可看作是IL-1b刺激胃上皮細胞的結(jié)果。
非甾體抗炎藥(NSAID)廣泛用于臨床,例如乙酰水楊酸(ASA)、雙氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬和萘普生。從藥理學的觀點來看,它們作為環(huán)氧合酶(COX)抑制劑起作用。
NSAID的抗炎作用與它們可抑制前列腺素的合成有關(guān)。然而,對胃前列腺素的抑制降低了胃粘膜的血流量,其伴隨有粘膜對因各種刺激引起的局部損傷的敏感性。由NSAID引起的胃潰瘍明顯限制了這些藥物的應(yīng)用。
藥理學作用相似的吡咯嗪化合物在眾多出版物中是已知的。例如在Arch.Pharm.319,65-69(1986);319,231-234(1986);318,661-663(1985);318,663-664(1985);319,500-505(1986);319,749-755(1986);327,509-514(1994);330,307-312(1997)以及在J.Med.Chem.1987,30,820-823和1994,37,1894-1897中描述了具有抗炎活性的吡咯嗪化合物。
其它吡咯嗪化合物可選自US 5,260,451(對應(yīng)于EP 0397175)、WO95/32970、WO 95/32971和WO 95/32972。這些化合物以下述結(jié)構(gòu)式表示 它們均有一個稠合的二芳基吡咯部分和第三個酸性殘基R3。這些化合物的特點在于其在中性范圍內(nèi)具有較高的親脂性、較好的生物利用度和半衰期。Drugs of the Future,1995,20(10)1007-1009。
其它具有相似結(jié)構(gòu)的吡咯嗪化合物在DE 19845446.6和WO 01/05792中有描述。此外,根據(jù)US4,232,038,烷基亞磺酰苯甲?;屯榛酋1郊柞;〈倪量┼夯衔飺?jù)說還具有抗炎、止痛和解熱的性質(zhì)。根據(jù)DE19624290.8和DE 19624289.4,該類型的某些化合物還具有降脂活性。
式(Ia)的ML-3000([2,2-二甲基-6-(4-氯苯基)-7-苯基-2,3-二氫-1H-吡咯嗪-5-基]-乙酸)
為非抗氧劑平衡的COX和5-脂肪氧合酶(5-LO)雙重抑制劑(1)。該藥物為COX的非選擇性抑制劑,可抑制COX-1和COX-2兩者。該藥物具有止痛、解熱和抗炎活性,并且已經(jīng)在多種動物模型中證明其具有強有效的抗炎作用,所述動物模型包括角叉菜膠引起的大鼠爪水腫和大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎(2)。另外,已經(jīng)報道ML3000表現(xiàn)出極好的胃腸耐受性(12,13)。然而還沒有觀察到胃保護性質(zhì)(11)。
令人驚奇的是,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些稠合的吡咯化合物,例如ML-3000,具有顯著的胃保護效應(yīng)。這種現(xiàn)象不僅與胃質(zhì)子泵的顯著抑制有關(guān),而且與胃上皮細胞中IL-8分泌的抑制有關(guān)。
發(fā)明簡述因此,本發(fā)明涉及通式(I)表示的稠合的吡咯化合物及其光學異構(gòu)體、生理可接受的鹽和衍生物在抑制胃質(zhì)子泵中的應(yīng)用, 其中,X表示CR8R9、S、O、NR12或C(O);A表示CR10R11或X與載有基團R6和R7的原子之間的鍵;基團R1、R2和R3中的第一個基團表示芳基,其是未取代的或被一個或多個彼此獨立地選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、芳氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、羥基、硝基、烷基亞磺?;?、烷基磺酰基、氨磺酰基、N-烷基氨磺酰基、N,N-二烷基氨磺?;?、烷基磺酰氨基和烷基磺酰-N-烷基氨基的取代基取代;或者芳香或非芳香的、單環(huán)或雙環(huán)的、任選與苯環(huán)稠合的、含1、2或3個彼此獨立地選自N、O和S的雜原子雜環(huán)基團,所述雜環(huán)基團是未取代的或被一個或多個彼此獨立地選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、芳氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、羥基、硝基、烷基亞磺?;⑼榛酋;被酋;-烷基氨磺?;,N-二烷基氨磺?;?、烷基磺酰氨基和烷基磺酰-N-烷基氨基的取代基取代;基團R1、R2和R3中的第二個基團表示烷基,其是未取代的或被一個或多個彼此獨立地選自鹵素、環(huán)烷基、烷氧基、三氟甲氧基、羥基和三氟甲基的取代基取代;環(huán)烷基,其是未取代的或被一個或多個彼此獨立地選自鹵素、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷氧基和羥基的取代基取代;芳基,其是未取代的或被一個或多個彼此獨立地選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、芳氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、羥基、硝基、烷基亞磺?;?、烷基磺?;被酋;?、N-烷基氨磺酰基、N,N-二烷基氨磺?;?、烷基磺酰氨基和烷基磺酰-N-烷基氨基的取代基取代;或者芳香或非芳香的、單環(huán)或雙環(huán)的、任選與苯環(huán)稠合的、含1、2或3個彼此獨立地選自N、O和S的雜原子雜環(huán)基團,所述雜環(huán)基團是未取代的或被一個或多個彼此獨立地選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、芳氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、羥基、硝基、烷基亞磺酰基、烷基磺?;?、氨磺?;-烷基氨磺?;?、N,N-二烷基氨磺?;?、烷基磺酰氨基和烷基磺酰-N-烷基氨基的取代基取代;
基團R1、R2和R3中的第三個基團表示H、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、-CHO、-COOH、鹵素、氰基、烷基磺?;被酋;駼-Y;其中,B表示亞烷基或亞烯基,其是未取代的或被羥基或烷氧基取代;Y表示-COOH、SO3H、OPO(OH)2、OP(OH)2、-CHO或四唑基;或者基團R1、R2和R3中的第二和第三個基團與它們連接的原子一起表示飽和或不飽和的環(huán)烷基;R4-R11可以相同或不同,表示氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基、COOH或酰氧基,其中,鄰位基團也可表示化學鍵,或者偕基團也可與它們連接的C原子一起表示羰基或環(huán)烷基;R12表示氫、烷基或苯基。
術(shù)語“烷基、烷氧基等”包括直鏈或支鏈烷基基團,例如CH3、C2H5、正丙基、CH(CH3)2、正丁基、CH(CH3)-C2H5、異丁基、C(CH3)3、正戊基或正己基,特別是CH3、C2H5或CH(CH3)2,除非特別指出,所述基團優(yōu)選含1至8個、特別是1至6個碳原子,更優(yōu)選含1至4個碳原子;作為基團R1至R12的取代基,“烷基、烷氧基等”優(yōu)選含1至4個碳原子。
取代的“烷基、烷氧基等”具體包括鹵代烷基,即部分或全部被氟、氯、溴和/或碘取代的烷基,例如CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、2-氟乙基、2-氯乙基或2,2,2-三氟乙基;作為基團R1至R12的取代基,鹵代烷基優(yōu)選指CHF2,特別是指CF3;鹵代烷氧基,即部分或全部被氟、氯、溴和/或碘取代的烷氧基,例如與前述鹵代烷基殘基相應(yīng)的鹵代烷氧基殘基;作為基團R1至R12的取代基,鹵代烷氧基優(yōu)選指OCHF2,特別是指OCF3;烷氧基烷基,即被烷氧基取代的烷基,例如-CH2-OCH3或2-甲氧基乙基;
羥基烷基,即被羥基取代的烷基——優(yōu)選為單取代,例如羥甲基或2-羥乙基;三氟甲基烷基,即被三氟甲基取代的烷基——優(yōu)選為單取代,例如以上關(guān)于羥基烷基所描述的殘基,只是被三氟甲基而不是羥基取代;三氟甲氧基烷基,即被三氟甲氧基取代的烷基——優(yōu)選為單取代,例如以上關(guān)于羥基烷基所描述的殘基,只是被三氟甲氧基而不是羥基取代;環(huán)烷基烷基,即被環(huán)烷基取代的烷基——優(yōu)選為單取代,例如以上關(guān)于羥基烷基所描述的殘基,只是被環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基而不是羥基取代。
術(shù)語“環(huán)烷基”包括單環(huán)或雙環(huán)的烷基基團,例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基等,除非特別指出,所述環(huán)烷基優(yōu)選含3至9個碳原子,特別是含3至7個碳原子,更優(yōu)選含5或6個碳原子。
術(shù)語“亞烷基”包括直鏈或支鏈亞烷基,例如亞甲基和亞乙基,除非特別指出,所述亞烷基優(yōu)選含1至8個碳原子,特別是含1至6個碳原子,更優(yōu)選含1至4個碳原子。如果亞烷基被羥基或烷氧基取代,優(yōu)選為單取代。
術(shù)語“亞烯基”包括直鏈或支鏈的、單或多不飽和亞烷基,例如亞乙烯基,除非特別指出,所述亞烯基優(yōu)選含2至8個碳原子,特別是含2至6個碳原子,更優(yōu)選含2至4個碳原子。如果亞烯基被羥基或烷氧基取代,優(yōu)選為單取代。
酰氧基指-OCOR,其中R表示烷基或芳基。優(yōu)選的實例為乙酰氧基和苯酰氧基。
-COO-烷基指烷氧羰基,例如CO-OCH3、CO-OC2H5、CO-OCH2-C2H5、CO-OCH(CH3)2、正丁氧羰基、CO-OCH(CH3)-C2H5、CO-OCH2-CH(CH3)2、CO-OC(CH3)3,特別是指CO-OCH3、CO-OC2H5、CO-OCH(CH3)2或CO-OCH2-CH(CH3)2。
-COO-烷基苯基指在烷基部分被苯基取代的烷氧羰基,例如芐氧羰基。
烷硫基指-S-烷基,并且也可稱為烷基硫基或烷基巰基,例如SCH3、SC2H5、SCH2-C2H5、SCH(CH3)2、正丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基、SC(CH3)3。優(yōu)選為甲硫基。
烷基亞磺?;?S(O)-烷基,并且也可指烷基亞砜,例如SO-CH3、SO-C2H5、正丙基亞磺?;?、1-甲基乙基亞磺?;?、正丁基亞磺?;?、1-甲基丙基亞磺?;?、2-甲基丙基亞磺酰基、1,1-二甲基乙基亞磺酰基。優(yōu)選為甲基亞磺酰基。
烷基磺?;?S(O)2-烷基,并且也可指烷基砜,例如SO2-CH3、SO2-C2H5、正丙基磺酰基、SO2-CH(CH3)2、正丁基磺?;?、1-甲基丙基磺酰基、2-甲基丙基磺?;?、SO2-C(CH3)3。優(yōu)選為甲基磺?;?br>
氨磺?;?S(O)2NH2,并且也可指氨基磺?;蚧撬岚?。
N-烷基氨磺酰基指單取代的氨磺?;?S(O)2NH-烷基,例如-S(O)2NH-CH3。
N,N-二烷基氨磺?;付〈陌被酋;?S(O)2N-(烷基)2,其中N-連接的烷基殘基可以相同或不同,例如-S(O)2N(CH3)2。
烷基磺酰氨基指-NHS(O)2-烷基,例如NHSO2-CH3、NHSO2-C2H5、正丙基磺酰氨基、NHSO2-CH(CH3)2、正丁基磺酰氨基、1-甲基丙基磺酰氨基、2-甲基丙基磺酰氨基、NHSO2-C(CH3)3。優(yōu)選為甲基磺酰氨基。
烷基磺酰-N-烷基氨基指-N(烷基)S(O)2-烷基,其中N-和S-連接的烷基殘基可以相同或不同,例如N(CH3)SO2-CH3。
羰基、CHO、-COOH、-SO3H分別指>C=O、甲酰基、羧基、羧基羰基和磺基。
“芳基”優(yōu)選指萘基,特別是指苯基。
術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴或碘原子。通常優(yōu)選為氟和氯,某些情況下也可優(yōu)選溴。
“雜環(huán)殘基”具體包括五元或六元雜環(huán)殘基,所述雜環(huán)殘基可以是芳香或非芳香的、單環(huán)或雙環(huán)和/或苯并環(huán)化的雜環(huán)殘基。其實例為含氮的雜環(huán)殘基,例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基,特別是吡啶基、嘧啶基和異喹啉基。芳香殘基也可包括含氧或硫原子的雜環(huán)殘基,例如噻吩基、苯并噻吩基和呋喃基,特別是苯并呋喃基。還可包括含2個或多于2個不同雜原子的雜環(huán)殘基,例如噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、異噁唑基和噁唑基。優(yōu)選的芳香雜環(huán)殘基為噻吩基、吡啶基和噻唑基。非芳香殘基包括含氮的雜環(huán)殘基,例如吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。還可包括含2個或多于2個不同雜原子的雜環(huán)殘基,例如嗎啉基。
取代的殘基,特別是烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基,優(yōu)選為單-、二-或三取代的。
-環(huán)系可以是6元或特別是5元環(huán)的雜環(huán)或特別是脂肪環(huán),如果是脂肪環(huán),則是不飽和或特別是飽和的、和/或是取代或未取代的環(huán)。
具有式I的[a]-稠合的吡咯化合物具體包括具有下述取代基定義的化合物X表示CR8R9并且A表示X與載有基團R6和R7的原子之間的鍵的化合物(吡咯嗪);X表示CR8R9并且A表示CR10R11的化合物(吲嗪);X表示NR12并且A表示X與載有基團R6和R7的原子之間的鍵的化合物(吡咯并[1,2-a]咪唑);X表示S并且A表示X與載有基團R6和R7的原子之間的鍵的化合物(吡咯并[2,1-b]噻唑);X表示S并且A表示CR10R11的化合物(吡咯并[2,1-b]1,3-噻嗪);X表示O并且A表示CR10R11的化合物(吡咯[2,1-b]1,3-噁嗪);X表示O并且A表示X與載有基團R6和R7的原子之間的鍵的化合物(吡咯并[2,1-b]噁唑);未提及的殘基具有上述給出的定義。
如果[a]-環(huán)系為5元不飽和殘基,R4和R6可特別表示化學鍵,例如在吡咯嗪、吡咯并[2,1-b]咪唑和吡咯并[2,1-b]噻唑中。如果[a]-環(huán)系為6元不飽和殘基,R4和R6可特別表示化學鍵,例如在吡咯并[2,1-b]1,3-噻嗪、吡咯并[2,1-b]1,3噁嗪或5,6-二氫吲嗪中,R8和R10也可表示化學鍵,例如在吲嗪中。
未限制于具體的[a]-環(huán)系,根據(jù)本發(fā)明的具體實施方案,可以相同或不同的基團R4-R11表示氫或烷基。根據(jù)本發(fā)明的另一具體實施方案,基團R4、R5、R6和R7中至少有一個表示羥基烷基、特別是羥甲基,其它基團彼此獨立地表示H或烷基。根據(jù)該實施方案,優(yōu)選R4為羥基烷基、特別是羥甲基,R5為H或烷基,R6和R7彼此獨立地為H或烷基。根據(jù)本發(fā)明的另一具體實施方案,基團R8和R9之一表示H、烷基、羥基烷基或烷氧基烷基,另一個表示羥基、烷氧基、羧基或酰氧基,或者R8和R9以及它們連接的C原子一起表示羰基基團。
6,7-二氫-5H-吡咯嗪是特別有用的化合物,該化合物即具有下述取代基定義的式(I)化合物其中X表示CR8R9,A表示X與載有基團R6和R7的原子之間的鍵,可以相同或不同的基團R4、R5、R6、R7、R8和R9具有如上給出的定義,優(yōu)選表示氫或烷基。特別優(yōu)選具有下述取代基定義的6,7-二氫-5H-吡咯嗪其中R4至R9為氫,或者基團R4至R9中的至少一個或兩個(例如R6和/或R7)表示烷基,特別是甲基。
根據(jù)本發(fā)明的一個重要方面,特別有用的化合物是具有如下取代基定義的式(I)化合物其中基團R1、R2和R3中的第一和第二個基團、優(yōu)選R1和R2、彼此獨立地表示選自芳基和芳香雜環(huán)殘基的富π-電子體系,特別是苯基,并且是未取代的或被一個或多個取代基取代,所述取代基特別是彼此獨立地選自鹵素、烷基和鹵代烷基、特別是CF3的取代基,R1優(yōu)選為未取代的苯基,R2優(yōu)選為4-位取代的苯基。
根據(jù)本發(fā)明的另一重要方面,特別有用的化合物是具有如下取代基定義的式(I)化合物其中基團R1、R2和R3中的第三個基團、優(yōu)選R3、表示酸性殘基,例如COOH或其中Y為COOH且B優(yōu)選表示亞烷基的B-Y,或者表示酸性殘基的前體,例如其中Y為四唑基的B-Y。
特別優(yōu)選以式(Ia)表示的[6-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-7-苯基-2,3-二氫-1H-吡咯嗪-5-基]-乙酸(ML3000)、其生理可接受的鹽和衍生物、例如生理可水解酯的用途。
生理可接受的鹽包括酸或堿加成的鹽。
酸加成鹽例如是式(I)化合物與無機酸或有機酸的鹽,所述的無機酸例如是鹽酸、硫酸、硝酸或磷酸,所述的有機酸特別是羧酸,例如乙酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、蘋果酸、杏仁酸、抗壞血酸、馬來酸、富馬酸、葡糖酸或磺酸如亞甲基磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸等。
堿加成鹽例如是式(I)化合物與無機堿或有機堿的鹽,所述的無機堿例如是氫氧化鈉或氫氧化鉀,所述的有機堿例如是乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺等。
生理可接受的衍生物具體包括式(I)化合物的前藥,其可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(I)化合物或其活性形式(代謝產(chǎn)物)。所述衍生物的實例為其中基團R1、R2和R3中的第三個基團表示酸性殘基的式(I)化合物的可水解酯,例如其烷基酯(基團R1、R2和R3中的第三個基團含官能團COO-烷基)、芳烷基酯(基團R1、R2和R3中的第三個基團含官能團COO-烷基芳基,例如COO-烷基苯基)、新戊酰氧基甲基酯、乙酰氧基甲基酯、苯并呋喃酮基酯、茚滿基酯和甲氧甲基酯。
如此處所用的術(shù)語“質(zhì)子泵抑制劑”可理解為指那些可抑制胃H+,K+-ATP酶活性的化合物。該活性可通過眾所周知的測定法測定,例如測定無機磷酸鹽從底物ATP中釋放的方法(Hongo T.等人,J.J.Pharmacol.52295(1990))。優(yōu)選的化合物為半數(shù)最大抑制濃度(IC50)為50μM或更少的化合物。使用IC50為5μM或更少的化合物可能更具有本發(fā)明的優(yōu)點。特別有效的式(I)質(zhì)子泵抑制劑的IC50為0.5μM或更少。根據(jù)其它方面,優(yōu)選那些能可逆抑制質(zhì)子泵的式(I)化合物。根據(jù)其它方面,還優(yōu)選那些質(zhì)子泵抑制活性在pH約3至8范圍內(nèi)基本不受pH影響的式(I)化合物。
可通過眾所周知的篩選法如高效篩選法(HTS)從式(I)化合物中鑒別出這些化合物。典型的方法包括測試眾多待測式(I)化合物中的每種化合物對胃H+,K+-ATP酶的抑制,并確定那些具有預期活性的化合物??梢岳斫獾氖牵撡|(zhì)子泵抑制活性化合物也可具有抗炎活性。
因此,根據(jù)一個具體方面,本發(fā)明涉及選自式(I)化合物的質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用。這些式(I)化合物可有效用作胃酸分泌抑制劑。
更通常意義的說,該化合物可用于預防和治療哺乳動物、特別是人中的胃酸相關(guān)性病癥,例如胃炎、十二指腸炎、潰瘍、特別是胃潰瘍和十二指腸潰瘍、反流性食管炎和佐-埃二氏綜合征。胃炎可以是糜爛性或非糜爛性的急性或慢性胃炎。具體地,該化合物可用作抗?jié)兯帯?br>
另外,該化合物可用于治療其它期望胃酸分泌抑制效應(yīng)的紊亂、特別是胃腸紊亂,所述紊亂例如是在NSAID療法的患者、非潰瘍消化不良患者、綜合胃食管返流疾病患者和胃泌素瘤患者中的紊亂。本發(fā)明的化合物也可在術(shù)前和術(shù)后用于重癥監(jiān)護患者或急性上胃腸道出血患者、以防止胃酸抽吸和預防及治療應(yīng)激性潰瘍。此外,本發(fā)明的化合物還可用于治療牛皮癬、螺旋桿菌屬感染和與前述疾病有關(guān)的疾病。本發(fā)明的化合物也可用于治療哺乳動物、包括人的炎癥疾病。
根據(jù)一個具體方面,本發(fā)明涉及胃保護性式(I)化合物的應(yīng)用。此處所用的術(shù)語“胃保護性”可理解為指那些具體能降低胃腸粘膜、特別是胃粘膜對局部損傷的敏感性的化合物。所述局部損傷可由刺激物引起。根據(jù)本發(fā)明的一個具體方面,所述刺激物可選自NSAID和COX-抑制劑。
潰瘍形成中最初出現(xiàn)的肉眼可見的病理學現(xiàn)象是胃上皮細胞單層的侵蝕。隨著所述侵蝕的發(fā)展,胃粘膜整體變薄,胃腸粘膜片段穿透肌粘膜。
由某些因素如NSAID和幽門螺旋桿菌引起的正常粘膜防御和修復的變化在消化性潰瘍的病理學中也起著重要作用。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面,式(I)化合物的應(yīng)用指治療或預防由酸介導的粘膜損傷以及續(xù)發(fā)的潰瘍。所述應(yīng)用具體指治療或預防隨其出現(xiàn)的病理學變化。
本發(fā)明提供了可特別用于患有或?qū)砜赡芑加形改c粘膜傷害、損傷或損害的哺乳動物的治療方法、可用于此的藥物組合物和適宜包裝。
使用式(I)化合物比使用其它NSAID具有特別的優(yōu)點,所述的NSAID尤其指那些更確定投入使用的、確實可加劇粘膜損傷的發(fā)展、特別是胃潰瘍發(fā)展的NSAID,尤其是當長期應(yīng)用時。令人驚奇的是,式(I)化合物可用于治療或預防該粘膜損害、特別是胃潰瘍。
式(I)化合物可防止和逆轉(zhuǎn)最終導致粘膜破壞的疾病過程的能力意味著其可廣泛用于對哺乳動物安全和有效的治療,特別是那些需要長期抗炎治療的哺乳動物。
如此處所用的術(shù)語“哺乳動物”指大量不同種類的任何哺乳動物,優(yōu)選指人、貓、狗或馬。
根據(jù)本發(fā)明,對需要該治療的哺乳動物治療或預防胃酸相關(guān)性病癥包括,給予所述哺乳動物用于治療或預防所述疾病的、治療有效量的一種或多種的式(I)化合物。
所述治療或預防特別包括改善、減輕、積極治療、逆轉(zhuǎn)或預防任何胃酸相關(guān)性病癥,例如胃腸道粘膜、特別是胃粘膜的傷害、損傷或損害。此處所用的關(guān)于給予本發(fā)明的胃保護性化合物的表達“治療或預防”意欲指所述給藥的治療目的和由所述給藥實際獲得的治療結(jié)果。如上述所討論的,通過給予所述化合物獲得的治療程度可以從顯著減輕疾病過程的改善開始,直到超出對疾病的積極治療,包括逆轉(zhuǎn)疾病過程。
除了給予一種或多種式(I)化合物,治療或預防胃酸相關(guān)性病癥還可包括還可給予一種或多種基本上選自抗菌活性藥物、其它胃保護性藥物如其它質(zhì)子泵抑制劑和H2受體拮抗劑、抗酸劑、藻酸鹽和胃腸蠕動促進劑的藥物。
與抗菌活性藥物的聯(lián)合對治療幽門螺旋桿菌陽性(抗幽門螺旋桿菌療法)的個體特別有用。將抗菌活性藥物如克拉霉素與甲硝唑或阿莫西林的加合與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合可較快地根治幽門螺旋桿菌感染。其它可提及的適宜抗菌活性藥物為β-內(nèi)酰胺類抗生素,例如青霉素類(如芐青霉素、苯氧甲基青霉素、丙匹西林、阿度西林、雙氯西林(dicioxacillin)、氟氯西林、苯唑西林、阿莫西林、巴氨西林、氨芐西林、美洛西林、哌拉西林或阿洛西林)、頭孢菌素類(如頭孢羥氨芐、頭孢克洛、頭孢氨芐、cefalexim、頭孢呋辛(cefuroxim)、頭孢他美、頭孢羥氨芐、頭孢布烯、頭孢泊肟(cefpodoxim)、頭孢替坦、頭孢唑林、頭孢哌酮(cefoperazon)、頭孢唑肟、ceftaxim、頭孢他啶(ceftazidim)、頭孢孟多(cefamandol)、頭孢吡肟(cefepim)、頭孢西丁、頭孢地嗪(cefodizim)、頭孢磺啶、頭孢曲松(ceftriaxon)、頭孢替安或頭孢甲肟(cefmenoxim)或其它β-內(nèi)酰胺類抗生素(例如氨曲南、氯碳頭孢或美羅培南);酶抑制劑如舒巴坦,四環(huán)素類如四環(huán)素、土霉素、米諾環(huán)素或多西環(huán)素,氨基糖甙類如妥布霉素、慶大霉素、新霉素、鏈霉素、阿米卡星、奈替米星、巴龍霉素或大觀霉素;酰胺醇類(ampherlcols),例如氯霉素或甲砜霉素;林可霉素和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,例如克林霉素、林可霉素、紅霉素、克拉霉素、螺旋霉素、羅紅霉素或阿奇霉素;多肽類抗生素,例如collstin、多粘菌素(polymixin)B、替考拉寧(teioplanin)或萬古霉素,旋轉(zhuǎn)酶抑制劑,例如諾氟沙星、西諾沙星、環(huán)丙沙星、吡哌酸、依諾沙星、萘啶酸(nalidixie acid)、培氟沙星、氟羅沙星(fieroxacin)或氧氟沙星;硝基咪唑類,例如甲硝唑;或其它抗生素,例如磷霉素或夫西地酸(fucidic acid),其中這些抗菌活性物質(zhì)可單獨給藥或與另一抗菌活性藥物聯(lián)合交替給藥。
下述化合物可首先作為其它質(zhì)子泵抑制劑提及奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、來明拉唑、奈帕拉唑和泮托拉唑。
本發(fā)明的式(I)化合物也可與其它治療活性成分聯(lián)合,所述的其它治療活性成分對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的,并且通常能根據(jù)給予本發(fā)明的治療藥物的情形而確定。所述其它治療活性成分的實例包括但不限制于上述藥物。
所述其它治療活性成分的實例包括抗炎劑,特別是NSAID和其它類的抗炎劑,其實例包括例如H1-受體拮抗劑;激肽-B1和B2受體拮抗劑;前列腺素抑制劑如PGD-、PGF-PGl2-和PGE-受體拮抗劑;促凝血素A2(TXA2-)抑制劑;PAF-受體拮抗劑;加有多個親水基的金硫基形式的金;免疫抑制劑,例如環(huán)孢霉素A、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤;抗炎糖皮質(zhì)激素,例如地塞米松;廣譜殺蟲抗生素,例如阿凡曼菌素和米爾倍霉素;青霉胺;羥氯喹;抗痛風藥如秋水仙堿,黃嘌呤氧化酶抑制劑如別嘌呤醇,以及排尿酸劑如丙磺舒、磺吡酮和苯溴馬隆。
根據(jù)本發(fā)明的一個具體方面,一種或多種式(I)化合物可與引起潰瘍的抗炎劑聯(lián)用。如果抗炎劑可抑制環(huán)氧合酶、特別是環(huán)氧合酶1,從而可抑制某些前列腺素、特別是前列腺素E2的生成,則該抗炎劑可引起潰瘍。NSAID類可引起潰瘍的抗炎劑優(yōu)選與一種或多種式(I)化合物聯(lián)合。所提及的可引起潰瘍的具體抗炎劑為乙酰水楊酸(ASA)、水楊酸鈉、撲熱息痛、非那西丁、布洛芬、酮洛芬、吲哚美辛、氟比洛芬、雙氯芬酸、萘普生、吡羅昔康、特丁非隆、依托度酸、萘丁美酮、替尼達普、阿氯芬酸(alcofenac)、安替比林、氨基比林(amimopyrine)、安乃近、animopyrone、保泰松、氯非宗、羥布宗、prexazone、阿扎丙宗、芐達明、布可隆、辛可芬、氯尼辛、ditrazol、依匹唑、非諾洛芬、floctafeninl、氟芬那酸、甘氨苯喹、吲哚洛芬、甲氯芬那酸、甲滅酸、尼氟酸、salidifamides、舒林酸、舒洛芬、托美丁、萘丁美酮、噻拉米特、普羅喹宗、丁苯羥酸、氟咪唑、替諾立定、替美加定、氨苯砜、二氟尼柳、貝諾酯、磷酸柳酯、芬氯酸、依托度酸、芬替酸、噻氯咪索、卡洛芬、芬布芬、奧沙普秦、噻洛芬酸、吡洛芬、非普拉宗、吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、celecoxib、替諾昔康。根據(jù)一個具體實施方案,乙酰水楊酸可與一種或多種式(I)化合物聯(lián)合。
相應(yīng)地,該類型藥物治療提供了一種可有效治療炎癥疾病而同時不傷胃的方法。這在引起潰瘍的抗炎劑的給藥涉及胃腸道如口服給藥或者涉及胃腸炎癥疾病時特別具有優(yōu)點。
根據(jù)本發(fā)明所采用的治療方案,可以考慮將式(I)化合物與其它常規(guī)給藥方案中所用的藥物聯(lián)合給藥。同樣可以想象,聯(lián)合給藥可以表現(xiàn)為多種不同的形式,并且仍然包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如,式(I)化合物可僅僅與一種或多種其它欲聯(lián)合配制的治療藥物一起配制成含所有形成聯(lián)合形式的藥物的適宜劑型,例如口服片。
改變不同藥物的半衰期可由制劑制備領(lǐng)域的技術(shù)人員通過將所述藥物制成具有不同釋放時間、以便能得到相對恒定劑量的控釋制劑來調(diào)節(jié)??勺鳛閯┬褪褂玫暮幉鸵部筛鶕?jù)制劑領(lǐng)域眾所周知的原則來制備,其中聯(lián)合所用的藥物僅僅共同存在于食物組分的混合物中。本發(fā)明也可考慮共同給藥,其中可通過同時給予聯(lián)合中欲給予的藥物來進行聯(lián)合給藥。該共同給藥甚至可通過不同的劑型和給藥途徑來完成。本發(fā)明還考慮了與劑量不同但規(guī)律和持續(xù)的方案一致的聯(lián)合的應(yīng)用,其中所涉及的預期血藥濃度在被治療哺乳動物中可維持不變,即使組成聯(lián)合的個體藥物不是同時對所述哺乳動物給藥。所有這些聯(lián)合均在設(shè)計和給藥領(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)。
當式(I)化合物用作本發(fā)明的方法和組合物中的活性成分時,可將其制成標準的藥物劑型。因此,本發(fā)明還涉及含可藥用載體和如上定義的抑制質(zhì)子泵治療有效量的式(I)化合物的藥物組合物。例如,它們可用于全身或局部給藥、口服或非胃腸道應(yīng)用,并且為此目的可與常規(guī)的藥物輔料、稀釋劑和輔劑聯(lián)合,所述的藥物輔料、稀釋劑和輔劑例如是有機和無機惰性載體物質(zhì),如水、明膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、植物油、膠和聚亞烷基二醇等。這些藥物制劑可以采用固態(tài)形式,例如片劑、膠囊和特別是與適于哺乳動物的可口飲食聯(lián)合或與之混合的形式;或者它們可以以液態(tài)形式給藥,所述的液態(tài)形式例如是溶液和酏劑??杉尤氲乃幬镙o料和輔劑包括防腐劑、抗氧劑、抗微生物劑和其它穩(wěn)定劑;潤濕劑、乳化劑和懸浮劑,以及抗結(jié)塊劑;芳香劑和著色劑;改善可壓性或使活性成分延遲釋放、緩釋或控釋的組合物;改變藥物制劑的滲透壓或用作緩沖劑的各種鹽??沙晒κ褂玫木唧w劑型包括ML3000用于靜脈注射的5%混合微膠粒溶液、3%的可口糊劑和口服片。
如上定義的治療有效量的式(I)化合物可對所述哺乳動物全身給藥,其中所述全身給藥包括(1)對適宜的身體組織或腔注射或輸注含所述化合物的適宜液態(tài)形式的藥物組合物,所述液態(tài)形式例如是用于動脈內(nèi)、皮內(nèi)或經(jīng)皮(包括皮下)、或者椎管內(nèi)、特別是鞘內(nèi)轉(zhuǎn)運的含水溶液、乳劑或懸浮液,更常規(guī)的是其肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射;(2)對適宜的身體組織或腔滴注含所述化合物的適宜固態(tài)形式的藥物組合物,所述藥物組合物例如含生物可相容和生物可蝕解物質(zhì)的基質(zhì),基質(zhì)中分散有胃保護性式(I)化合物的固體顆粒,或者如果可能,可包有胃保護性式(I)化合物的小球或隔離小室,用作延遲釋放、緩釋和/或控釋固體植入劑;或(3)攝入或給予含化合物的適于透皮轉(zhuǎn)運的固態(tài)或液態(tài)形式的藥物組合物,例如用于口服給藥的透皮貼劑或皮下植入劑。
可制備此處所描述的大量劑型,以便使活性成分從所述劑型中控釋、緩釋和/或延遲釋放。
根據(jù)本發(fā)明,ML3000一種有用的控釋劑型為在單劑量口服給予5mk/kg藥物后第二天的大部分時間內(nèi)維持ML3000血漿濃度高于100ng/mL的劑型。根據(jù)本發(fā)明,優(yōu)選的ML3000口服控釋劑型為當給予同一劑量的所述速釋劑型和控釋劑型后,可維持ML3000血漿濃度高于100ng/mL的時間比ML3000速釋劑型維持相應(yīng)血漿濃度的時間長的劑型。
含ML3000劑量為2.5和5mk/kg的速釋劑型可分別維持ML3000血漿濃度高于100和200ng/mL達8小時。
優(yōu)選用于全身給藥的口服劑型為固態(tài)和液態(tài),所述的固態(tài)劑型例如是可口的口服組合物如可口的速溶華夫餅、片劑、膠囊和膠囊形片劑等,所述的液態(tài)劑型例如是溶液、懸浮液和乳劑等??墒褂眠m于對哺乳動物口服給藥的特定類型的藥物組合物,其包括但不局限于轉(zhuǎn)運可至所治療哺乳動物舌下的口服糊劑、可通過摻入哺乳動物的食物中轉(zhuǎn)運的顆粒形式、以及活性成分隨咀嚼而吸收的咀嚼形式或在所治療哺乳動物的咀嚼活動中通過從不被吸收的咀嚼物體中釋放而轉(zhuǎn)運活性成分的咀嚼形式。
如上定義的所述治療有效量的式(I)化合物也可對所述哺乳動物局部給藥,其中所述的局部給藥包括(1)對胃酸相關(guān)性病癥的局部部位注射或輸注含所述式(1)化合物的適于轉(zhuǎn)運的液態(tài)形式的藥物組合物,所述藥物組合物含有可使所述化合物延遲釋放、控釋和/或緩釋到所述局部部位的成分;或者作為其中所述組合物可儲存所述化合物、之后可延遲釋放、緩釋和/或控釋所述化合物的藥物儲庫使用;或者(2)滴注含所述化合物的適于轉(zhuǎn)運的作為固體植入劑使用的固體形式的藥物組合物,所述組合物可選能使所述化合物延遲釋放、緩釋和/或控釋至所述局部部位。
注射劑也可由含胃保護性式(I)化合物的藥物組合物制成,其中藥物組合物為延遲釋放、控釋和/或緩釋的形式。這些認可的組合物的制劑可以是使用可溶蝕基質(zhì)或系列包衣使式(I)化合物以預期速率、或者如果希望也可以以可變速率來持續(xù)釋放的固態(tài)、半固態(tài)、凝膠或其它液態(tài)/固態(tài)聯(lián)合形式。術(shù)語“延長釋放”和“長效”等可用于描述這些制劑。所有這些可使用生物可降解聚合物如各種纖維質(zhì)聚合物、天然物質(zhì)如玉米淀粉以及硬脂酸鎂的各種聯(lián)合,以使得基質(zhì)中所含的式(I)化合物緩慢和/或均一地分散。
治療或預防胃酸相關(guān)性病癥有效量的式(I)化合物對所治療哺乳動物以毫克每千克所述哺乳動物體重每天、即mg/kg/天表達的劑量給藥。此處所用的用語“每天”不應(yīng)當解釋為任何具體劑型必須每天對所治療哺乳動物給藥。用語“每天”僅僅指作為全部單元的一部分來確定所給予的胃保護性化合物劑量的方便但隨意的最小時間段。劑量、即式(I)化合物用于治療或預防胃酸相關(guān)性病癥的治療有效量通常為約0.1mg/kg/天至約20.0mg/kg/天,優(yōu)選為約0.1mg/kg/天至約12.0mg/kg/天,更優(yōu)選為約0.5mg/kg/天至約10.0mg/kg/天,最優(yōu)選為約0.5mg/kg/天至約8.0mg/kg/天。ML3000的典型劑型和用量包括以2.5-5.0mg/kg體重/天的劑量速率口服給予ML3000。佐-埃二氏綜合征患者需要有專門的要求,例如需要高于普通患者的劑量。
對熟練技術(shù)人員來說必要的是,不僅要確定優(yōu)選的給藥途徑、相應(yīng)的劑型和用量,而且所述技術(shù)人員還必須確定劑量方案、即劑量頻率。一般而言,最有可能選擇每天一次(s.i.d.)和每天兩次(b.i.d.)的劑量,前者可提供更快和更深遠的治療,而后者可提供較淺但更長時間的治療。然而,這種概括沒有考慮所涉及的胃酸相關(guān)性病癥的特定類型、所用的特定治療藥物及其藥物動力學、以及所涉及特定患者(哺乳動物)的重大變化。對于市場上認可的產(chǎn)品,已經(jīng)通過為獲得這種許可而進行的臨床研究的結(jié)果提供了大量這種信息。在其它情形下,這些信息可參考技術(shù)人員的知識和技能、根據(jù)本說明書中的教導和指導直接獲得。所得結(jié)果也可與對認可產(chǎn)品以同樣測定法進行相應(yīng)評價獲得的數(shù)據(jù)相關(guān)。
也可預期,根據(jù)本發(fā)明還可提供一種適于商業(yè)用于對需要該治療的哺乳動物治療或預防胃酸相關(guān)性病癥的包裝,所述包裝含有適宜的外部紙盒和放于其中的內(nèi)部容器;所述容器中裝有如上文所述的式(I)化合物的適宜劑型;并且在所述紙盒或容器上印刷有指導和信息材料,其可貼在所述紙盒或放于紙盒中的容器上,或者作為所述紙盒或容器整體的一部分顯示,所述的指導和信息材料以可向讀者傳達指導和信息材料的語言說明,當對處于胃酸相關(guān)性病癥狀態(tài)下的哺乳動物給予所述活性成分時,其可改善、減輕、積極治療、逆轉(zhuǎn)或預防任何胃腸道粘膜的傷害、損傷或損害。在一個優(yōu)選的實施方案中,含如上所述的紙盒和容器的所述包裝符合與用于治療動物的藥物的銷售和使用有關(guān)的所有常規(guī)要求,特別包括所述的指導和信息材料。
也可預期,根據(jù)本發(fā)明還可提供上文所描述類型的包裝,所述包裝包括所述的適宜容器;所述容器中裝有式(I)化合物的口服劑型;并且所述容器上印刷有如上所述的指導和信息材料。
本發(fā)明的方法還可定義為包括下述兩個基本步驟(1)確定候選哺乳動物處于目前和將要患有胃酸相關(guān)性病癥的狀態(tài),由此證實所述哺乳動物需要該治療;于是(II)對所述哺乳動物給予用于治療或預防所述胃酸相關(guān)性病癥的治療有效量的胃保護性式(I)化合物,以治療和預防所述疾病。步驟(II)的不同方面已經(jīng)在上文中詳細討論過。相應(yīng)地,現(xiàn)在將詳細討論步驟(I)的各個方面。
就診斷而言,最好確定接受本發(fā)明治療的候選哺乳動物的狀態(tài),所述候選哺乳動物根據(jù)該哺乳動物目前或?qū)硎欠裉幱谖杆嵯嚓P(guān)性病癥的情形而選出。此處所用的用語“目前或?qū)怼币庥?,根?jù)下述討論的作出該決定的方法,可能確定候選哺乳動物目前需要該治療,或者是非??赡芑蝾A期在不久的將來需要該治療。預期需要治療可通過測定陽性因素而確定,所述陽性因素根據(jù)技術(shù)人員經(jīng)驗可直接導致胃酸相關(guān)性病癥狀態(tài)。例如,技術(shù)人員可根據(jù)對哺乳動物的臨床檢查確定其患有胃酸相關(guān)性病癥,并且可根據(jù)其它證據(jù)進一步證實該結(jié)論,其中通過所述的其它證據(jù)和根據(jù)已經(jīng)建立的測定方法,可以確定哺乳動物將在短期內(nèi)患有胃酸相關(guān)性病癥。
目前或?qū)砘加兴鑫杆嵯嚓P(guān)性病癥、因而需要該治療的哺乳動物的狀態(tài)可具體通過對候選哺乳動物臨床檢查和胃腸道評價的陽性結(jié)果來確定,例如通過非侵襲性方法來確定,所述的非侵襲性方法包括纖維光導內(nèi)窺鏡檢查、磁性共振成像(MRI)和放射成像法如鋇雙重對比x-射線法。其它臨床診斷和體癥包括對哺乳動物胃粘膜直接檢查獲得的診斷和體癥,例如通過活組織檢查法。
附圖簡述
圖1ML3000對豬微粒體H,K-ATP酶活性的影響;圖2奧美拉唑?qū)ωi微粒體H,K-ATP酶活性的影響;圖3pH對ML3000抑制胃H,K-ATP酶的影響;圖4ML3000的稀釋對胃H,K-ATP酶抑制的影響;圖5花生四烯酸對豬微粒體H,K-ATP酶活性的影響;圖6PGE2對豬微粒體H,K-ATP酶活性的影響;圖7TEDBC對豬微粒體H,K-ATP酶活性的影響;圖8ZD-2138對豬微粒體H,K-ATP酶活性的影響;圖9乙酰水楊酸對豬微粒體H,K-ATP酶活性的影響;圖10NS398對豬微粒體H,K-ATP酶活性的影響;圖11萘普生對豬微粒體H,K-ATP酶活性的影響;圖12吲哚美辛對豬微粒體H,K-ATP酶活性的影響;圖13白三烯B4對豬微粒體H,K-ATP酶活性的影響;圖14白三烯D4對胃H,K-ATP酶的影響;圖15ML3000對家兔胃腺中組胺刺激的酸化作用的影響;圖16ML3000對家兔胃腺中福斯高林刺激的酸化作用的影響;圖17ML3000對人胃上皮細胞IL-8分泌基線的影響;圖18ML3000對IL-1-β刺激的人胃上皮細胞IL-8分泌基線的影響;圖19ZD2138對人胃上皮細胞IL-8分泌基線的影響;圖20ZD2138對IL-1-β刺激的人胃上皮細胞IL-8分泌基線的影響;
優(yōu)選實施例的說明為了進一步說明本發(fā)明的方法和組合物,在下述段落中給出了典型方法的具體描述性實施例,所述的典型方法可用于實現(xiàn)所述方法。然而,所述實施例僅僅意欲解釋本發(fā)明,而不應(yīng)當以任何方式限制本發(fā)明,為此目的,附加了目前的權(quán)利要求。
實施例1ML3000對胃微粒體K+-刺激的、SCH28080-敏感性H,K-ATP酶活性的影響。
方法從豬胃粘膜勻漿中差速離心制備得微粒體胃H,K-ATP酶。簡而言之,在屠宰場于豬死后1小時內(nèi)取得其胃部,用冰冷的0.25M蔗糖沖洗,將胃底部與賁門和胃竇分開。以下所有操作均在4℃下進行。粘膜用飽和NaCl沖洗,表面的粘液和表皮細胞用紙巾擦掉。從下層結(jié)締組織刮取粘膜,并懸浮(10%w/v)于隔離緩沖液(0.25M蔗糖、20mM HEPES,pH7.4,1mM EDTA,1mM苯甲磺酰氟)中,在Tissumizer(Tekmar,Cincinnati,OH)中以最大功率以2×10秒的脈沖攪動。勻漿于20,000g離心30分鐘,上清液于105g離心1小時。將所得微粒體的沉淀物在隔離緩沖液中重新混懸,加入不連續(xù)梯度的7%w/v菲柯爾(Ficoll)和34%蔗糖溶液中(均在隔離緩沖液中)。于32,500rpm(Sorvall AH 629旋轉(zhuǎn)器)離心3小時后,將從7%w/v菲柯爾(Ficoll)界面回收的微粒體塊(G1)再次混懸于15mM的PIPES-Tris,pH6.8中,濃度為10mg/ml,用60%冷蔗糖溶液稀釋至1∶1,分成0.5ml的等份冷凍干燥,于-70℃下保存。G1微粒體的直徑為約0.1微米,富集有H.K.-ATP酶活性,經(jīng)SDS-PAGE檢測,在94kDa條帶的蛋白質(zhì)含量超過80%。微粒體ATP水解活性以從底物ATP中釋放的無機磷酸鹽來定量,在ML3000和一系列大量其它化合物的梯度濃度(10-9M至10-4M)下測定。用于測定豬胃微粒體膜中K+-刺激的ATP酶活性的反應(yīng)混合物含有5μg膜蛋白質(zhì)、100mM Tris-乙酸鹽,pH7.0、1mMMgCl2、1mM NaNa、0.1mM EGTA、5μM ATP(γ-32P-ATP,10Ci/mmol,NEN,波士頓,MA)、0-10mM KCl和0-100μM SCH28080。于37℃孵育20分鐘后,加入10%w/v活性炭(Sigma)和5.5%w/v三氯乙酸并劇烈渦旋振蕩來阻斷反應(yīng),在4℃時于14,000g離心10分鐘。閃爍計數(shù)法測定上清液中無機磷酸鹽(γ-32P)的含量。當微粒體ATP酶在有和無特異性胃H,K-ATP酶抑制劑SCH28080的情形下存在差異時,計算特異性H,K-ATP酶的活性,以mmol Pi/mg蛋白質(zhì)/hr表示;將數(shù)據(jù)繪圖顯示了H,K-ATP酶活性的抑制百分率作為式(I)化合物濃度的函數(shù)。有標準差柱的圖表給出了三次獨立分析法的批間分析數(shù)據(jù)變異,在所述的三次獨立分析法中,每次均測定了ATP酶在三個獨立但等同的反應(yīng)條件下的活性。無標準差柱的圖表顯示了H,K-ATP酶在至少三個獨立分析法之一中的三次獨立但等同的反應(yīng)條件下的平均活性;給出了這些情形下的典型數(shù)據(jù)。
結(jié)果ML3000呈劑量依賴性地抑制胃H,K-ATP酶活性,半數(shù)最大抑制濃度(IC50)為15μM(圖1)。將ML3000的抑制活性與經(jīng)典的質(zhì)子泵抑制劑(PPI)取代的苯并咪唑奧美拉唑的抑制活性進行比較。圖2顯示了在與圖1等同的測定條件下奧美拉唑?qū),K-ATP酶活性的影響;預計奧美拉唑的IC50為1μM。這些數(shù)據(jù)表明,ML3000和奧美拉唑在胃H,K-ATP酶活性方面表現(xiàn)出相同的IC50,至少在特定條件下特別用于體外分析的裝置中如此。奧美拉唑在胃質(zhì)子泵活性方面已公布的IC50根據(jù)測定的條件為470nM至36μM(3、4、5)。至于其它PPI,吡考拉唑的IC50為2μM(6),雷貝拉唑的IC50為72μM(3),蘭索拉唑的IC50為2.1μM(7)。
已公布的PPI對微粒體H,K-ATP酶較寬范圍的IC50反映了化合物酸化、以允許形成巰基活性的亞砜中間體的機理必要性,所述的亞砜中間體接著能不可逆地將H,K-ATP酶亞單元半胱氨酸殘基衍生化,導致酶抑制。奧美拉唑在中性或較高pH時對胃H,K-ATP酶沒有抑制作用。微粒體囊泡標本的離子強度可廣泛變化,而離子強度反過來可影響胞內(nèi)pH被H,K-ATP酶降低的程度,并且因此而影響進入囊泡的奧美拉唑被酸化和激活的程度。可選擇地,將奧美拉唑事先在體外酸化可確保其產(chǎn)生抑制活性,并且在使用離子可滲透微粒體H,K-ATP酶標本進行的分析法中是必要的。出于這個原因,圖2中給出的奧美拉唑抑制作用的數(shù)據(jù)是通過將奧美拉唑酸化至pH為6.1、并且在相同pH下與酶孵育30分鐘而得到的(8)。
為了確定ML3000是否具有相同的酸活化性質(zhì),將半數(shù)最大抑制濃度的ML3000滴定至不同pH,并且測定其對H,K-ATP酶活性的影響。如圖3所示,ML3000酸化對其抑制H,K-ATP酶的性質(zhì)沒有顯著影響。這些數(shù)據(jù)表明,雖然ML3000和奧美拉唑?qū),K-ATP酶而言具有相同的IC50,但ML3000與奧美拉唑不同,不需要酸化來產(chǎn)生抑制活性。
假定PPI是H,K-ATP酶活性的不可逆抑制劑,可共價結(jié)合催化α-亞基,那么可以確定ML3000對H,K-ATP酶的抑制是可逆還是不可逆的。用最大抑制濃度的ML3000處理富含胃H,K-ATP酶的微粒體,接著用大量過量的緩沖液將ML3000的濃度由100μM稀釋至3.3μM。圖4中顯示的結(jié)果表明,ML3000的稀釋可使H,K-ATP酶的活性恢復,這與ML3000可逆性抑制H,K-ATP酶的活性相一致,即ML3000在體外沒有共價衍生胃H,K-ATP酶的任何亞單元。
花生四烯酸和前列腺素E2(PGE2)也可呈劑量依賴性地抑制H,K-ATP酶的活性,其IC50分別為30μM和45μM(圖5和6)。PGE2數(shù)據(jù)與以前發(fā)現(xiàn)PGE2對豬胃H,K-ATP酶沒有抑制作用的研究(9)相矛盾。在該研究中所用的具體ATP酶測定法的差異可能能解釋該偏差。既然ML3000和花生四烯酸均為陰離子型兩親化合物,那么它們的抑制作用可產(chǎn)生于其與H,K-ATP酶亞單元結(jié)合位點之間的特異性相互作用,或者產(chǎn)生于H,K-ATP酶相關(guān)性微粒體膜脂之間的較低特異性的疏水性相互作用,或者是兩種因素的結(jié)合。
既然ML3000也表現(xiàn)出5-脂肪氧合酶抑制作用,研究了兩種脂肪氧合酶抑制劑對微粒體H,K-ATP酶活性的影響。圖7表明,2-(1-噻吩基)乙基3,4-二羥亞芐基氰基乙酸酯(TEDBC)(一種強有效的5-、12-和15-脂肪氧合酶抑制劑)可抑制微粒體H,K-ATP酶活性,其IC50為3.3μM。相反的,5-脂肪氧合酶特異性抑制劑6-((3-氟-5-(甲氧基-3,4,5,6-四氫-2H-吡喃-4-基)苯氧基)甲基)喹啉(ZD-2138)對H,K-ATP酶活性的影響最小(于10-5M時約20%抑制)(圖8)。這些數(shù)據(jù)與胃微粒體12-和15-脂肪氧合酶在H,K-ATP酶活化中起作用相一致,或者與TEDBC和可改變酶構(gòu)型、從而改變酶活性的H,K-ATP酶亞單元之間的直接相互作用一致。
為了比較ML3000和其它NSAID對H,K-ATP酶的抑制作用,測定了乙酰水楊酸、萘普生、吲哚美辛和選擇性COX-2抑制劑NS398對質(zhì)子泵活性的影響。所有這四種NSAID在濃度達10-4M時對微粒體H,K-ATP酶活性均沒有抑制作用(乙酰水楊酸時為10-3M)(圖9、10、11和12)。以前已經(jīng)報道了吲哚美辛在較高濃度時可抑制胃H,K-ATP酶(Ki=0.67×10-3M)(10)。該數(shù)據(jù)將ML3000與其它NSAID在對胃H,K-ATP酶活性的抑制作用方面清楚地區(qū)分開。
為了確定ML3000對胃H,K-ATP酶的抑制是否能反映化合物對豬胃微粒體中認可的功能性白三烯代謝途徑的影響,研究了白三烯B4和D4對H,K-ATP酶活性的影響。由于溶解度問題沒有研究LTB4或LTD4濃度高于1μM時的情形。如圖13和14所示,白三烯在生理學濃度(10-9-10-8μM)沒有表現(xiàn)出對H,K-ATP酶的任何抑制活性;僅僅在高于10-7μM的非生理學濃度時可顯著減小H,K-ATP酶的活性。
實施例2ML3000和其它化合物對胃壁細胞組胺-刺激的酸聚集的影響。
方法通過基底粘膜的鏈霉蛋白酶/膠原酶消化、接著以本身已知的方式在不連續(xù)Nycodenz梯度中富集細胞,從紐西蘭白兔中分離出胃壁細胞。在96孔滴定板中用Durapore膜評價胃壁細胞中氨基比林的聚集。簡而言之,將細胞用[14C]-氨基比林預先孵育,接著在將100,000細胞/200μl每孔于有或無100μM組胺的情形下孵育30分鐘之前,將其于有或無測試化合物的情形下孵育15分鐘。所有測定重復進行四次。以當存在KSCN(反映非特異同位素捕獲)時氨基比林在細胞中的聚集減去氨基比林在未處理細胞中的聚集作為基底氨基比林聚集。將數(shù)據(jù)繪圖顯示了組胺刺激的細胞酸聚集的抑制百分率作為化合物濃度的函數(shù)。
結(jié)果ML3000呈劑量依賴性地抑制組胺刺激的家兔胃壁細胞酸聚集,其半數(shù)最大抑制濃度(IC50)為40μM(圖15)。ML3000也呈劑量依賴性地抑制福斯高林刺激的家兔胃壁細胞酸聚集,其半數(shù)最大抑制濃度(IC50)約為45μM(圖16)。這些數(shù)據(jù)表明,ML3000可影響由組胺H2受體活化引起的cAMP活動的胃壁細胞酸分泌機理的下游。這些數(shù)據(jù)與ML3000對胃壁細胞酸分泌的抑制相一致,所述抑制由于ML3000與胃H,K-ATP酶之間的直接相互作用而產(chǎn)生。然而,ML3000在微粒體囊泡(15μM)和單獨胃壁細胞(40-45μM)中IC50的差異表明,質(zhì)膜的滲透限制可減慢ML3000進入胃壁細胞胞內(nèi)H,K-ATP酶隔室的速率。
同樣,如通過微粒體H,K-ATP酶所發(fā)現(xiàn)的,其它NSAID如乙酰水楊酸、萘普生和NS398(至濃度為10-4M)對由單獨家兔胃壁細胞產(chǎn)生的酸聚集沒有影響。
實施例3ML3000對人胃腺癌(AGS)細胞中IL-1β引起的和幽門螺旋桿菌引起的IL-8分泌的影響。
方法將AGS細胞與測試化合物一起孵育,用IL-1β激發(fā),接著通過酶聯(lián)免疫吸附法測定進入培養(yǎng)介質(zhì)的IL-8分泌;將數(shù)據(jù)繪圖顯示了未刺激或刺激的IL-8分泌的抑制百分率作為化合物濃度的函數(shù)。
結(jié)果沒有用IL-1β刺激,并且沒有ML3000或ZD2138時,AGS細胞(5×104個細胞每μl培養(yǎng)介質(zhì))可分泌IL-8長達6小時,濃度為~225pg/ml(圖17和19)。當用IL-1β(20ng/ml)刺激時,AGS細胞在6小時內(nèi)IL-8分泌增加至~27倍,達濃度為6000pg/ml(圖18和20)。ML3000可抑制IL-8分泌基線(圖17)和IL-1β刺激的IL-8分泌(圖18),其IC50分別為0.75μM和30μM。
對微粒體H+,K+-ATP酶活性沒有影響的5-脂肪氧合酶特異性抑制劑(ZD-2138)呈劑量依賴性地抑制由AGS細胞產(chǎn)生的IL-8分泌基線(圖19),其IC50為~0.4μM。相反,ZD-2138對IL-1β刺激的AGS細胞IL-8分泌沒有影響(如20)。由于AGS細胞不表達H+,K+-ATP酶,因此以上所證實的ML3000對H+,K+-ATP酶的抑制并不是該模型中對IL-1β分泌抑制的基礎(chǔ)。
由于IL-8是胃粘膜中很強的炎癥介質(zhì),因此,發(fā)現(xiàn)ML3000可有效抑制胃上皮細胞中IL-8分泌基線和IL-1β刺激的IL-8分泌表明該抑制作用不會被ML3000的5-脂肪氧合酶抑制活性影響。
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權(quán)利要求
1.具有式(I)的一種或多種化合物及其光學異構(gòu)體、生理可接受的鹽和衍生物在制備用于抑制胃質(zhì)子泵的藥物組合物中的應(yīng)用, 其中,X表示CR8R9、S、O、NR12或C(O);A表示CR10R11或X與載有基團R6和R7的原子之間的鍵;基團R1、R2和R3中的第一個基團表示芳基,其是未取代的或被一個或多個彼此獨立地選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、芳氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、羥基、硝基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、氨磺?;?、N-烷基氨磺酰基、N,N-二烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基和烷基磺酰-N-烷基氨基的取代基取代;或者芳香或非芳香的、單環(huán)或雙環(huán)的、任選與苯環(huán)稠合的、含1、2或3個彼此獨立地選自N、O和S的雜原子雜環(huán)基團,所述雜環(huán)基團是未取代的或被一個或多個彼此獨立地選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、芳氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、羥基、硝基、烷基亞磺?;?、烷基磺?;?、氨磺酰基、N-烷基氨磺?;,N-二烷基氨磺?;?、烷基磺酰氨基和烷基磺酰-N-烷基氨基的取代基取代;基團R1、R2和R3中的第二個基團表示烷基,其是未取代的或被一個或多個彼此獨立地選自鹵素、環(huán)烷基、烷氧基、三氟甲氧基、羥基和三氟甲基的取代基取代;環(huán)烷基,其是未取代的或被一個或多個彼此獨立地選自鹵素、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷氧基和羥基的取代基取代;芳基,其是未取代的或被一個或多個彼此獨立地選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、芳氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、羥基、硝基、烷基亞磺?;?、烷基磺?;?、氨磺?;?、N-烷基氨磺?;,N-二烷基氨磺?;?、烷基磺酰氨基和烷基磺酰-N-烷基氨基的取代基取代;或者芳香或非芳香的、單環(huán)或雙環(huán)的、任選與苯環(huán)稠合的、含1、2或3個彼此獨立地選自N、O和S的雜原子雜環(huán)基團,所述雜環(huán)基團是未取代的或被一個或多個彼此獨立地選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、芳氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、羥基、硝基、烷基亞磺?;?、烷基磺酰基、氨磺酰基、N-烷基氨磺?;?、N,N-二烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基和烷基磺酰-N-烷基氨基的取代基取代;基團R1、R2和R3中的第三個基團表示H、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、-CHO、-COOH、鹵素、氰基、烷基磺?;?、氨磺?;駼-Y;其中,B表示亞烷基或亞烯基,其是未取代的或被羥基或烷氧基取代;Y表示-COOH、SO3H、OPO(OH)2、OP(OH)2、-CHO或四唑基;或者基團R1、R2和R3中的第二和第三個基團與它們連接的原子一起表示飽和或不飽和的環(huán)烷基;R4-R11可以相同或不同,表示氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基、COOH或酰氧基,其中,鄰位基團也可表示化學鍵,或者偕基團也可與它們連接的C原子一起表示羰基或環(huán)烷基;R12表示氫、烷基或苯基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用,其中基團R1、R2和R3中的第一和第二個基團彼此獨立地表示取代或未取代的芳基或芳香雜環(huán)殘基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用,其中基團R1、R2和R3中的第三個基團表示COOH或B-Y,其中Y為COOH,B表示亞烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用,其中所述的式(I)化合物為式(Ia)的[6-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-7-苯基-2,3-二氫-1H-吡咯嗪-5-基]-乙酸、其生理可接受的鹽或生理可水解的酯
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用,其中胃質(zhì)子泵為H+/K+-ATP酶。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用,用于抑制胃酸分泌。
7.如權(quán)利要求1至4中任一項所定義的一種或多種式(I)化合物在制備用于在需要該治療的哺乳動物中降低胃粘膜對局部損傷的敏感性的藥物組合物中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用,其中的局部損傷由刺激物引起。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用,其中的刺激物選自NSAID和COX-抑制劑。
10.如權(quán)利要求1至4中任一項所定義的一種或多種式(I)化合物在制備用于治療或預防胃酸相關(guān)性病癥的藥物組合物中的應(yīng)用。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的應(yīng)用,用于治療或預防胃粘膜損傷。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的應(yīng)用,用于治療或預防糜爛性胃炎。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的應(yīng)用,用于治療或預防非糜爛性胃炎。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的應(yīng)用,用于治療或預防胃潰瘍。
15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的應(yīng)用,用于治療或預防十二指腸潰瘍或胃潰瘍。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的應(yīng)用,其中,除了一種或多種式(I)化合物外,還包括一種或多種選自抗菌活性藥物、其它胃保護性藥物如其它質(zhì)子泵抑制劑和H2受體拮抗劑、抗酸劑、藻酸鹽和胃腸蠕動促進劑的藥物。
17.(i)如權(quán)利要求1至4中任一項所定義的一種或多種式(I)化合物,和(ii)用于治療的一種或多種可導致形成潰瘍的抗炎劑的組合。
18.權(quán)利要求17所述的組合,其中可導致形成潰瘍的抗炎劑選自乙酰水楊酸(ASA)、水楊酸鈉、撲熱息痛、非那西丁、布洛芬、酮洛芬、吲哚美辛、氟比洛芬、雙氯芬酸、萘普生、吡羅昔康、特丁非隆、依托度酸、萘丁美酮、替尼達普、阿氯芬酸、安替比林、氨基比林、安乃近、animopyrone、保泰松、氯非宗、羥布宗、prexazone、阿扎丙宗、芐達明、布可隆、辛可芬、氯尼辛、ditrazol、依匹唑、非諾洛芬、floctafeninl、氟芬那酸、甘氨苯喹、吲哚洛芬、甲氯芬那酸、甲滅酸、尼氟酸、salidifamides、舒林酸、舒洛芬、托美丁、萘丁美酮、噻拉米特、普羅喹宗、丁苯羥酸、氟咪唑、替諾立定、替美加定、氨苯砜、二氟尼柳、貝諾酯、磷酸柳酯、芬氯酸、依托度酸、芬替酸、噻氯咪索、卡洛芬、芬布芬、奧沙普秦、噻洛芬酸、吡洛芬、非普拉宗、吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、celecoxib、替諾昔康。
19.藥物組合物,含有(i)如權(quán)利要求1至4中任一項所定義的一種或多種式(I)化合物和(ii)用于治療的一種或多種可導致形成潰瘍的抗炎劑,并可任選地含有(iii)可藥用載體。
20.權(quán)利要求19的組合物,其中可導致形成潰瘍的抗炎劑選自乙酰水楊酸(ASA)、水楊酸鈉、撲熱息痛、非那西丁、布洛芬、酮洛芬、吲哚美辛、氟比洛芬、雙氯芬酸、萘普生、吡羅昔康、特丁非隆、依托度酸、萘丁美酮、替尼達普、阿氯芬酸、安替比林、氨基比林、安乃近、animopyrone、保泰松、氯非宗、羥布宗、prexazone、阿扎丙宗、芐達明、布可隆、辛可芬、氯尼辛、ditrazol、依匹唑、非諾洛芬、floctafeninl、氟芬那酸、甘氨苯喹、吲哚洛芬、甲氯芬那酸、甲滅酸、尼氟酸、salidifamides、舒林酸、舒洛芬、托美丁、萘丁美酮、噻拉米特、普羅喹宗、丁苯羥酸、氟咪唑、替諾立定、替美加定、氨苯砜、二氟尼柳、貝諾酯、磷酸柳酯、芬氯酸、依托度酸、芬替酸、噻氯咪索、卡洛芬、芬布芬、奧沙普秦、噻洛芬酸、吡洛芬、非普拉宗、吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、celecoxib、替諾昔康。
全文摘要
通過使用式(I)化合物來進行對哺乳動物胃質(zhì)子泵的抑制,其中各變量具有本說明書中給出的含義。在該治療中優(yōu)選的式(2)化合物可改善、減輕、積極治療、逆轉(zhuǎn)或預防任何胃粘膜的傷害、損傷或損害,例如胃粘膜損傷和胃潰瘍。
文檔編號C07DGK1652771SQ03811246
公開日2005年8月10日 申請日期2003年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月17日
發(fā)明者A·J·斯莫爾卡, C·E·哈蒙德, S·古普塔 申請人:默克勒有限公司