專利名稱：中鏈脂肪酸金屬鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中鏈長度的一元羧酸脂肪酸金屬鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
中鏈脂肪酸及其金屬鹽屬于無毒物質(zhì)，用于食品和藥物工業(yè)。根據(jù)聯(lián)邦法規(guī)全書(CFR)的第184部分，美國食品和藥品管理局(FDA)已經(jīng)授予了中鏈、C8脂肪酸、辛酸(caprylic acid)或者辛酸(octanoicacid)的GRAS(公認(rèn)安全)認(rèn)證。類似地，根據(jù)172部分(CFR)，認(rèn)為游離脂肪酸(例如辛酸、癸酸、月桂酸)及其金屬鹽為食品中應(yīng)用的安全添加劑。如Dimitrijevic等人在Journal of Pharmacy andPharmacology 53149-154(2001)中闡述，在瑞典和日本已批準(zhǔn)中鏈、C10脂肪酸、辛酸或者癸酸的鈉鹽在人類應(yīng)用中可作為直腸藥物產(chǎn)品的吸收促進(jìn)劑。
WO02183120公開了中鏈脂肪酸及其金屬鹽(尤其是癸酸、辛酸及其鈉鹽)能誘發(fā)造血作用。與其相應(yīng)的游離酸相比，癸酸和辛酸的鈉鹽具有更優(yōu)良的水溶性。癸酸的溶解度為15mg/100g水(20℃)，而辛酸為68mg/100g水(20℃)。
一般而言，只要酸和堿都是水溶性的，它們在水中的反應(yīng)會快速而簡單。中鏈脂肪酸有限的水溶性使得制備大量、高產(chǎn)率的脂肪酸金屬鹽非常困難。如果二氧化碳是反應(yīng)的副產(chǎn)物(例如使用碳酸氫鹽或者碳酸鹽)，可形成乳劑和混懸劑，并有過量起泡和泡沫。
發(fā)明簡述本發(fā)明的一個目的是提供合成中鏈脂肪酸(例如六至十二個碳的鏈長)的金屬鹽的制備方法。至少一種適宜長度的游離脂肪酸(即前體)在溶劑中可溶。所述溶劑可包括一種或者多種醇。游離脂肪酸與至少一種金屬鹽反應(yīng)，生成中鏈脂肪酸的金屬鹽。金屬鹽可包括單價陽離子(例如鈉、鉀)或者二價陽離子(例如鈣、鎂)；其可以是至少一種金屬碳酸氫鹽或碳酸鹽。優(yōu)選的金屬脂肪酸鹽為辛酸鈉或辛酸鉀，和癸酸鈉或癸酸鉀。
本發(fā)明的另一目的是通過沉淀和/或過濾回收按照前述的方法合成的金屬脂肪酸鹽。
本發(fā)明的另一目的是通過分離反應(yīng)產(chǎn)物和/或鑒定該反應(yīng)產(chǎn)物以確定按照前述的方法合成的金屬脂肪酸鹽的純度。
本發(fā)明的其它目的對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，其根據(jù)下述說明書和權(quán)利要求書以及由其歸納而得到是顯而易見的。
具體實施方案的描述現(xiàn)有的問題是尋找一種從水不溶性或者微溶性中鏈游離脂肪酸制備水溶性中鏈脂肪鹽的方法。所述金屬鹽產(chǎn)物必須便于以高純度和高收率大量制備，并且成本合理。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將中鏈脂肪酸溶于乙醇(例如無水乙醇至在水中濃度為95％乙醇)濃溶液加熱，然后與幾乎等量的碳酸氫鹽反應(yīng)時，可獲得高純度和良好產(chǎn)率的金屬鹽產(chǎn)物。該高純度和高產(chǎn)率避免了通過柱色譜和/或結(jié)晶純化的任何困難(大量)。如下述實施例所述，純化由過濾和用揮發(fā)性(有機(jī))溶劑洗滌實現(xiàn)。
該新方法包括將溶于適宜溶劑中的游離脂肪酸前體與適宜的碳酸氫鹽或者碳酸鹽反應(yīng)。該制備方法使用相對高濃度的游離脂肪酸作為可溶性反應(yīng)物，結(jié)果在二氧化碳形成中產(chǎn)生少量泡沫。因此，該方法可便于大量制備脂肪酸鹽產(chǎn)品。
中鏈脂肪酸指那些具有碳鏈長為6(己酸(caproic acid)，己酸(hexanoic acid))、8(辛酸(caprylic acid)，辛酸(octanoic acid))、10(癸酸(capric acid)，癸酸(decanoic acid))和12(月桂酸，正十二烷酸)的一元羧酸脂肪酸。雖然偶數(shù)碳原子鏈長的脂肪酸及其金屬鹽的制備構(gòu)成了本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，但本發(fā)明并不限于偶數(shù)碳原子鏈。奇數(shù)碳原子鏈包括7個碳(庚酸)、9個碳(壬酸)和11個碳(十一烷酸)。
優(yōu)選用于合成的游離脂肪酸反應(yīng)物的濃度為至少0.5M；而且優(yōu)選最大濃度為1.5M。對C6至C12的中鏈脂肪酸而言，溶解度一般都不超過1.5gm/100g水(20℃)。在特別優(yōu)選的實施方案中，中鏈脂肪酸的金屬鹽指癸酸或辛酸的鈉鹽或鉀鹽。
反應(yīng)溫度優(yōu)選為50℃至回流(78℃)，更優(yōu)選為95％乙醇和5％水的溶劑回流溫度。小于50℃的溫度是極不理想的，因為它們降低了反應(yīng)速度，導(dǎo)致相對于游離脂肪酸(反應(yīng)物)而言，金屬鹽(產(chǎn)物)的產(chǎn)率降低?？色@得的產(chǎn)率高于50％，優(yōu)選高于60％，更優(yōu)選高于80％，甚至最優(yōu)選高于90％。
下述實施例用于闡述本發(fā)明，而不意味著限定本發(fā)明。實施例中的反應(yīng)可概括為下述等式(n＝4-10)
實施例1癸酸鈉(癸酸鈉鹽n＝8)給裝有溫度計、機(jī)械攪拌器和回流冷凝器的十二升的三頸燒瓶中加入癸酸(500g，2.9mole)和無水乙醇(5.5L)。強(qiáng)力攪拌混合物5分鐘。然后用水(275ml)稀釋澄清的溶液。一次性加入固體碳酸氫鈉(218g，2.6mole)，在回流溫度下加熱形成的混懸液12小時。反應(yīng)結(jié)束時，觀察到的pH為中性。然后在強(qiáng)力攪拌下慢慢冷卻澄清的溶液3小時至42℃。用叔-丁基甲基醚(1.1L)稀釋形成的混合物，再繼續(xù)攪拌4小時。溫度降低至30℃。用聚丙烯粗玻璃漏斗(7L)在抽吸(吸水器)下過濾白色沉淀，之后風(fēng)干濕固體1.5小時。使用刮鏟將產(chǎn)物刮成小片，在20℃的高真空中保存16小時。分離純的酸的鈉鹽，為白色固體。產(chǎn)物產(chǎn)率為439g(87％)；mp＝248-250℃；1HNMR(D2O，400MHz)δ2.0(t，J＝7.43Hz，2H)；1.4(m，2H)；1.1(m，12H)；0.71(t，J＝7.04Hz，3H)。13C NMR(D2O，400Hz)δ184.3；38.0；31.5；29.1；29.0；28.9；28.8；26.3；22.4；13.8。
通過HPLC分析檢測癸酸鈉的純度
a)癸酸鈉的癸酸陰離子分析儀器操作HPLC(Waters 600和717)裝有電導(dǎo)檢測器(Waters 432)和PRP-X100樹脂基離子色譜柱(150mm×41mmOD)。流動相為2.5％甲醇與4mM對羥基苯甲酸溶液的混合物。調(diào)節(jié)終溶液的pH到8.5。在40℃和2ml/分的流動速率下進(jìn)行分析。
癸酸鹽的峰出現(xiàn)在保留時間為17分鐘時。校準(zhǔn)曲線用于計算終產(chǎn)物中癸酸鹽的純度。
b)癸酸鈉的鈉陽離子分析儀器操作HPLC(Waters 600和717)裝有電導(dǎo)檢測器(Waters 431)和Hamilton PRP-X200樹脂基離子色譜柱(250mm×41mmOD)。流動相為30％甲醇與4mM硝酸溶液的混合物。在40℃和2ml/分的流動速率下進(jìn)行分析。
鈉陽離子的峰出現(xiàn)在保留時間為4分鐘時。校準(zhǔn)曲線用于計算終產(chǎn)物中癸酸鹽中的鈉。
c)未反應(yīng)的癸酸的鑒定儀器操作制備HPLC(水4000)，裝有折射率檢測儀(Waters 2414)和徑向壓力模塊(Waters 8×100)。預(yù)備的C18柱(Nova-Pak HR8×100)與Shimadzu CR501色譜儀組件積分器一起使用。流動相通過按5∶1∶4的比例混合乙腈、四氫呋喃和水來制備。
未反應(yīng)的癸酸峰出現(xiàn)在保留時間為7分鐘時。校準(zhǔn)曲線用于計算最終癸酸鈉鹽產(chǎn)物中存在的未反應(yīng)的癸酸。
實施例2十二烷酸鈉(月桂酸鈉鹽n＝10)如實施例1描述的通過使用20.0g的正十二烷酸(100mmole)和8.0g的碳酸氫鈉(95mmole)制備十二烷酸(月桂酸)的鈉鹽。產(chǎn)物的產(chǎn)率19.1g(91％)；mp＝244-246℃；1H NMR(D2O，400MHz)δ2.04(t，J＝7.34Hz，2H)；1.4(m，2H)；1.15(m，16H)；0.73(m，3H)。13C NMR(D2O，400MHz)δ183.98；38.8；31.9；29.5；29.4；29.3；29.2；26.7；22.8；14.3。
實施例3己酸鈉(己酸鈉鹽n＝4)
如實施例1描述的通過使用20.0g的己酸(172mmole)和14.0g的碳酸氫鈉(164mmole)制備己酸鈉鹽。產(chǎn)物的產(chǎn)率21.3g(94％)；mp＝232-234℃；1H NMR(D2O，400MHz)δ2.02(t，J＝7.43Hz，2H)；1.4(m，2H)；1.16(m，4H)；0.75(t，J＝6.75Hz，3M)。13C NMR(D2O，400MHz)δ183.9；38.3；31.8；26.3；22.6；14.1。
實施例4辛酸鈉(辛酸鈉鹽n＝6)如實施例1描述的通過使用20.0g的辛酸(139mmole)和11.1g的碳酸氫鈉(132mmole)制備辛酸(辛酸)鈉鹽。產(chǎn)物的產(chǎn)率20.4g(93％)；mp＝243-245℃；1H NMR(D2O，400MHz)δ2.1(m，2H)；1.42(m，2H)；1.15(m，8H)；0.75(m，3H)。13C NMR(D2O，400MHz)δ183.9；38.3；31.8；29.5；29.0；26.7；22.8；14.3。
實施例5癸酸鈣(癸酸鈣鹽n＝8)給裝有溫度計、機(jī)械攪拌器和回流冷凝器的一升三頸燒瓶中加入癸酸(20.0g，116mmole)和無水乙醇(0.19L)。強(qiáng)力攪拌混合物5分鐘。然后用水(30ml)稀釋該澄清溶液。一次性加入固體碳酸鈣(5.5g，55mmole)，回流溫度下加熱獲得的白色混懸液12天。除了最后一天外，其余每天給反應(yīng)物中加入水(10ml)。在最后一天，加入過量的水(100ml)以完成反應(yīng)。將混合物冷卻到45℃(水浴)，并用粗玻璃漏斗過濾。獲得白色固體，用無水乙醇(50ml)、叔-丁基甲基醚(2×50ml)洗滌，并風(fēng)干2小時。然后將該固體溶于沸騰的甲醇中(1.3L)，用Celite墊過濾混濁的溶液。冷卻澄清的濾液，濃縮至300ml。使用粗玻璃漏斗(1L)在抽吸(吸水器)下過濾白色沉淀，風(fēng)干3小時。將獲得固體保存在20℃的高真空中18小時。分離純的酸的鈣鹽，為雪白色固體。產(chǎn)物的產(chǎn)率14.0g(63％)；mp＝172-76℃，1H NMR(CD30D，400MHz)δ2.18(t，J＝7.63Hz，4H)；1.61(m，4H)；1.30(m，24H)；0.91(t，J＝7.04Hz，6H)；13C NMR(D2O，400MHz)δ183.0，38.0，32.4，30.2，30.1，30.0，29.8，26.9，23.1，13.9。
在權(quán)利要求意義中的所有調(diào)整和替換以及法律上與它們等同的范圍都包括在它們的范圍內(nèi)。有“包括”的權(quán)利要求允許包含權(quán)利要求范圍內(nèi)的其它成分；本發(fā)明也可通過具有用過渡詞語“基本含有”(即允許包含包括在權(quán)利要求范圍內(nèi)的其它成分，如果該所述成分不實質(zhì)上影響本發(fā)明的實施)和轉(zhuǎn)換型術(shù)語“組成”(即除了通常與本發(fā)明相關(guān)的雜質(zhì)或者不重要的活性成分外，允許權(quán)利要求中列出的唯一一種成分)代替“包括”術(shù)語的這樣的請求描述。
應(yīng)當(dāng)理解，在本說明書中描述的成分不應(yīng)當(dāng)解釋為對所請求的發(fā)明的限定，除非在權(quán)利要求中有明確列舉。因此，授予的權(quán)利要求是用于確定合理的保護(hù)范圍的基礎(chǔ)，而不是曲解請求保護(hù)范圍的本說明書的限定。截然相反，能預(yù)期到所請求的發(fā)明或者破壞其新穎性的現(xiàn)有技術(shù)明確地排除在本發(fā)明和具體實施方案的范圍外。
權(quán)利要求的限定之間沒有特定的關(guān)系，除非這樣的關(guān)系在權(quán)利要求中明確說明(例如，產(chǎn)品權(quán)利要求中的組分列舉，或者方法權(quán)利要求中的步驟順序都不是對權(quán)利要求的限定，除非明確的說明只能是那樣)。可認(rèn)為本文中描述的每個成分的所有可能的組合和排列是本發(fā)明的一個方面。類似地，可認(rèn)為本發(fā)明說明書的推廣是本發(fā)明的一部分。
從上述可知，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，在不背離本發(fā)明的精神和本質(zhì)特征下，以其它方式實施本發(fā)明是顯而易見的。應(yīng)當(dāng)理解所述的實施方案僅僅作為說明，而不是限定，因為本發(fā)明提供的合理的保護(hù)范圍將通過附加的權(quán)利要求而不是本說明書來表征。
權(quán)利要求
1.制備中鏈脂肪酸金屬鹽的方法，該方法包括將至少一種游離脂肪酸溶于溶劑中，其中所述游離脂肪酸具有從六至十二個碳的鏈長；和使所述游離脂肪酸與至少一種金屬鹽反應(yīng)，以制備金屬脂肪酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑包括醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述金屬鹽包括單價陽離子或二價陽離子。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述金屬鹽包括鈉或鉀。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述金屬鹽包括鈣或鎂。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的方法，其中所述游離脂肪酸與至少一種金屬碳酸氫鹽或者至少一種金屬碳酸鹽反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的方法，其中所述金屬脂肪酸鹽為辛酸鈉或辛酸鉀。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述金屬脂肪酸鹽為辛酸鈉。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的方法，其中所述金屬脂肪酸鹽為癸酸鈉或癸酸鉀。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述金屬脂肪酸鹽為癸酸鈉。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項的方法，其中所述游離脂肪酸在溶劑中的濃度為至少0.5M。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項的方法，還包括通過沉淀和過濾回收所述金屬脂肪酸鹽。
13.測定通過權(quán)利要求1至12任一項的方法制備的金屬脂肪酸鹽的純度的方法，其中該方法包括通過高壓液相色譜(HPLC)從反應(yīng)物中分離產(chǎn)物的步驟。
全文摘要
中鏈長度的一元羧酸脂肪酸金屬鹽的制備方法，包括將溶于適宜溶劑中的游離脂肪酸前體與適宜的金屬鹽反應(yīng)。該方法使用相對高濃度的游離脂肪酸作為可溶性反應(yīng)物，其能制備出高純度和高收率的金屬脂肪酸鹽，并且成本合理。
文檔編號C07C51/41GK1839111SQ200480024086
公開日2006年9月27日 申請日期2004年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月25日
發(fā)明者J-S·迪塞普, 艾茲托尼, C·潘尼, B·扎沙利耶 申請人:普羅米蒂克生物科學(xué)公司