專利名稱：1,4-雙烯-6-亞甲基甾體化合物的合成方法及中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及合成如式(I )的1,4-雙烯-6-亞甲基甾體化合物的合成方法及中間體。
在1,4-雙烯-6-亞甲基甾體類藥物中有代表性的有依西美坦(Exemestane)， 依西美坦化學(xué)名為6-亞甲基-雄甾-l,4-二烯-3，17-二酮，結(jié)構(gòu)式如下
依西美坦(Exemestane)是由意大利Pharmacia&Upjohn公司開發(fā)的第二代 芳香酶抑制劑，能不可逆地與芳香酶結(jié)合而使其滅活，從而阻止雌激素的生物 合成。臨床上用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的輔助療法，療效確切， 耐受性好，副作用相對較少。
目前依西美坦的合成路線主要有以下兩條路線
1、溴代消除路線(歐洲專利EP0326340),見反應(yīng)式(1):
背景技術(shù)：
6<formula>formula see original document page 7</formula>反應(yīng)式(1)
2、 DDQ脫氫路線(見US4808616),由中間體6-亞甲基-雄甾-4-烯-3,17-二酮
直接脫氫得到依西美坦，見反應(yīng)式(2):
<formula>formula see original document page 7</formula>反應(yīng)式(2)上述合成路線均以4-烯-3-酮類化合物作為起始原料，在引入6位亞甲基 后，無論是采取脫溴化氫還是脫氫的方法引入l-烯，反應(yīng)都比較難以進(jìn)行，收 率較低，只有40°/。左右，而且該步副反應(yīng)引起的雜質(zhì)難以通過結(jié)晶精制除去， 使得生產(chǎn)成本較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計(jì)更合理的合
成依西美坦的方法及中間體。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題可以通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)
一種如式(I )的1，4-雙烯-6-亞甲基甾體化合物的合成方法，以1，4-雙烯-
雄甾類化合物為原料，將1位和3位或只3位經(jīng)吡咯垸取代，生成5,6-烯鍵化
合物，然后經(jīng)Mannich反應(yīng)、消除反應(yīng)引入6位亞甲基得到式(I )化合物。
具體反應(yīng)式如下
式中R1， R2獨(dú)立的選自氫，鹵素，或者烷基；R3， R4獨(dú)立選自氫，羥 基，卣素，烷氧基，?；?，羥烷基，烷氧烷基，羥基羰基烷基，烷氧羰基垸基， 乙酰氧垸基，氰基，芳氧基，或者R3， R4共同選自氧；R5, R6選自低級烷烴，羥基低級烷烴，環(huán)己基，苯基，R5， R6亦可以和氮共同形成五員環(huán)或六 員環(huán)。
在本發(fā)明方法中，Rl， R2均優(yōu)選為氫；R3， R4優(yōu)選共同選自氧；R5， R6優(yōu)選和氮共同形成六員環(huán)。
對于上述合成路線，其具體步驟為-
(a) 在1，4-雙烯-雄甾類化合物(II )的1位和3位或只3位進(jìn)行吡咯垸 取代，生成5,6-烯鍵化合物(III)或(IV)或兩者的混合物；
(b) 1位和3位雙取代化合物(III)或3位單取代的化合物(W)或兩者 的混合物進(jìn)行Mannich反應(yīng)生成化合物(V);
(c) 化合物(V)不經(jīng)分離，或者分離后在酸性條件下消除得到化合物 (I )。
上述步驟中，具體描述如下
步驟a:在對1,4-雙烯-雄甾類化合物進(jìn)行吡咯烷取代，雙鍵移位到5，6位 時(shí)，選擇反應(yīng)條件，可以生成1位和3位雙取代或只3位取代，或者得到兩者 的混合物，雙取代和單取代的產(chǎn)物都可以進(jìn)行下一步反應(yīng)，因此不需要分離。 化合物(II)在醇類和吡咯的混合溶劑或者單一的吡咯溶劑中進(jìn)行反應(yīng)即可得 到化合物(III)和(IV)， US3274176對此步反應(yīng)有詳細(xì)的描述。
步驟b:是將1位和3位雙取代化合物(III)或3位單取代的化合物(W) 或者兩者的混合物溶于醇類溶劑中，加入iV-甲基苯胺和甲醛水溶液，反應(yīng)得到 化合物(V)。
所說的醇類溶劑優(yōu)選乙醇。
步驟c:將化合物(V)不分離或者分離后溶于醇類溶劑中，加入酸，進(jìn)行消除得到得到化合物(I )。
步驟C:或者用以下方法替代
將步驟(b)得到的含有化合物(V)的溶液減壓蒸干，用鹵代烴或酯類 溶劑溶解后，用稀酸溶液洗滌將胺類化合物去掉；再蒸干溶劑，將得到的殘留 物溶于丙酮或醇類溶劑，加入酸，進(jìn)行消除得到化合物(I )。
所說的醇類溶劑優(yōu)選甲醇。
所說的酸可以是有機(jī)酸，也可以是無機(jī)酸，優(yōu)選鹽酸。
所說的鹵代烴優(yōu)選為二氯甲烷，酯類溶劑優(yōu)選為乙酸乙酯，所說的稀酸溶 液優(yōu)選百分比濃度為0.5 5%硫酸或鹽酸。
一種如式(I )的1,4-雙烯-6-亞甲基甾體化合物的合成方法所得到的中間
體，具有如下通式(V):
式中R1， R2獨(dú)立的選自氫，鹵素，或者垸基；R3， R4獨(dú)立選自氫，羥 基，鹵素，烷氧基，?；u烷基，烷氧烷基，羥基羰基烷基，烷氧羰基烷基， 乙酰氧烷基，氰基，芳氧基，或者R3， R4共同選自氧；R5， R6選自低級烷烴，羥基低級垸烴，環(huán)己基，苯基，R5， R6亦可以和氮共同形成五員環(huán)或六 員環(huán)。
在本發(fā)明方法中，Rl， R2均優(yōu)選為氫；R3， R4優(yōu)選共同選自氧；R5， R6優(yōu)選和氮共同形成六員環(huán)。
本發(fā)明的方法原料來源便宜易得，工藝操作易控制，收率高，成本低，有 較大的工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明。
實(shí)施例1
1，3-二吡咯烷雄甾-3，5-二烯-17-酮和3-吡咯烷-雄甾-1，3,5-三烯-17-酮的制備
氬氣保護(hù)下，將1，4-二烯-3，17-二酮-雄甾10.0g溶于100ml乙醇/甲醇(95-5)中，然后依次加入6ml四氫呋喃，0.2ml冰醋酸，35.4ml四氫吡咯，加熱至 40°C，攪拌反應(yīng)48小時(shí)。待反應(yīng)完畢，濃縮至干，用異丙醚30mlx2夾帶蒸餾 2次。然后加入20ml無水乙醇，攪拌均勻后放入冰箱析晶，冷凍24小時(shí)。過 濾，用冷凍的乙醇15mlx2充分淋洗，抽干，40'C真空干燥6h得黃色固體11.7g， 為1,3-二吡咯垸雄甾-3,5-二烯-17-酮和3-吡咯垸-雄甾-l，3,5-三烯-17-酮的混合 物，兩者不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
實(shí)施例2
6-甲基苯基胺亞甲基-雄甾-1,4-二烯-3 ， 17-二酮的制備
氬氣保護(hù)下，攪拌下將實(shí)施例1所得的固體5.0g懸浮于50ml無水乙醇中， 然后再依次加入1.41ml 7V-甲基苯胺和5.94ml 40%甲醛水溶液，2(TC攪拌反應(yīng) 3.5小時(shí)。反應(yīng)完后，40'C濃縮至干，殘留物用50ml二氯甲垸溶解，1%稀硫 酸50ml洗滌3次，合并水層，用二氯甲垸50ml反萃取1次，合并有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉溶液50mlx2洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，4(TC濃縮至 干，得黃色固體4.4g，重量收率88%。
實(shí)施例3
6-甲基苯基胺亞甲基-雄甾-1 ，4-二烯-3,17-二酮的制備
氬氣保護(hù)下，攪拌下將按照US3274176所做的1,3-二吡咯烷雄甾-3，5-二烯 -17-酮5.0g懸浮于50ml無水乙醇中，然后再依次加入1.41ml iV-甲基苯胺和 5.94ml40y。甲醛水溶液，15。C攪拌反應(yīng)4小時(shí)。后處理同上，得黃色固體3.5g， 重量收率70%。
實(shí)施例4
6-甲基苯基胺亞甲基-雄甾-l，4-二烯-3,17-二酮的制備
氬氣保護(hù)下，攪拌下將按照US3274176所做的3-吡咯烷-雄甾-l,3,5-三烯 -17-酮5.0g懸浮于50ml無水乙醇中，然后再依次加入1.41ml 7V-甲基苯胺和 5.94ml40。/。甲醛水溶液，2(TC攪拌反應(yīng)4.5小時(shí)。反應(yīng)完后，40 。C濃縮至干， 殘留物用50ml乙酸乙酯溶解，1%稀鹽酸50ml洗滌3次，合并水層，用乙酸 乙酯50ml反萃取1次，合并有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉溶液25mlx2洗滌至中性， 無水硫酸鈉干燥，過濾，4(TC濃縮至干，得黃色固體5.0g，質(zhì)量收率100%。
實(shí)施例5
6-亞甲基-雄甾-1 ，4-二烯-3， 17-二酮的制備
氬氣保護(hù)下，攪拌下將6-甲基苯基胺亞甲基-雄甾-l，4-二烯-3，17-二酮l.Og 溶于20ml無水甲醇中，然后再加入2ml濃鹽酸，4(TC攪拌反應(yīng)24小時(shí)。原料 基本反應(yīng)完畢，冷卻至0°C,控溫5°C以下加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至中性， 然后再濃縮至干，加入20ml水，加熱至4(TC后趁熱過濾，抽干，濾餅80'C真 空干燥8小時(shí)得0.8g粗品。粗品用乙腈精制后得到白色固體0.7g，質(zhì)量收率 70%。 .
實(shí)施例5
6-亞甲基-雄甾-l，4-二烯-3,17-二酮的制備
氬氣保護(hù)下，攪拌下將實(shí)施例1所得的固體.5.0g懸浮于50ml無水乙醇中，然后再依次加入1.41ml 7V-甲基苯胺和5.94ml 40%甲醛水溶液，2(TC攪拌反應(yīng) 4小時(shí)。在室溫下滴加濃鹽酸15ml，升溫至40'C再繼續(xù)攪拌反應(yīng)24小時(shí)。原 料基本反應(yīng)完畢后，冷卻至(TC，控溫5"C以下加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至 中性，然后再濃縮至干，加入100ml水，加熱至40'C后趁熱過濾，抽干，濾 餅8(TC真空干燥8小時(shí)得4.0g粗品。粗品用乙腈精制后得到白色固體3.0g， 重量收率50%。
實(shí)施例6
6_亞甲基_雄甾_1，4-二烯-3,17-二酮的制備
氬氣保護(hù)下，攪拌下將按照US3274176所做的1,3-二吡咯垸雄甾-3，5-二烯
-17-酮5.0g懸浮于50ml無水乙醇中，然后再依次加入1.41ml iV-甲基苯胺和
5.94ml40。/。甲醛水溶液，2(TC攪拌反應(yīng)4.5小時(shí)。在室溫下滴加濃鹽酸15ml，
升溫至40。C再繼續(xù)攪拌反應(yīng)24小時(shí)。后處理同上，得3.5g粗品，乙腈精制后
得到白色固體2.5g，重量收率50%。
實(shí)施例7
6-亞甲基-雄甾-1 ，4-二烯-3,17-二酮的制備
氬氣保護(hù)下，攪拌下將按照US3274176所做的3-吡咯烷-雄甾-l,3,5-三烯
-17-酮5.0g懸浮于50ml無水乙醇中，然后再依次加入1.41ml iV-甲基苯胺和
5.94ml40。/。甲醛水溶液，2(TC攪拌反應(yīng)4.5小時(shí)。在室溫下滴加濃鹽酸15ml，
升溫至40。C再繼續(xù)攪拌反應(yīng)24小時(shí)。后處理同上，得4.1g粗品，乙腈精制后
得到白色固體3.28，重量收率64%。
權(quán)利要求
1、一種合成1，4-雙烯-6-亞甲基甾體化合物(I)的合成方法，其特征在于，包括如下步驟(a)在1，4-雙烯-雄甾類化合物(II)的1位和3位或只3位進(jìn)行吡咯烷取代，生成5，6-烯鍵化合物(III)或(IV)或兩者的混合物；(b)1位和3位雙取代化合物(III)或3位單取代的化合物(IV)或兩者的混合物進(jìn)行Mannich反應(yīng)生成化合物(V)；(c)化合物(V)不經(jīng)分離，或者分離后在酸性條件下消除得到化合物(I)；具體反應(yīng)式如下式中R1，R2獨(dú)立的選自氫，鹵素，或者烷基；R3，R4獨(dú)立選自氫，羥基，鹵素，烷氧基，?；u烷基，烷氧烷基，羥基羰基烷基，烷氧羰基烷基，乙酰氧烷基，氰基，芳氧基，或者R3，R4共同選自氧R5，R6選自低級烷烴，羥基低級烷烴，環(huán)己基，苯基，或者R5，R6和氮共同形成五員環(huán)或六員環(huán)。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，R5， R6為和氮共同形成六員環(huán)。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，Rl為氫。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的方法，其特征在于，R2為氫。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，R3， R4共同選自氧。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(b)是將1位和 3位雙取代化合物(III)或3位單取代的化合物(IV)或者兩者的混合物溶于 醇類溶劑中，加入iV-甲基苯胺和甲醛水溶液，反應(yīng)得到化合物(V)。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述的醇類溶劑為乙醇。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(c)是將化合物 (V)不分離或者分離后溶于醇類溶劑中，加入酸，進(jìn)行消除得到得到化合物(I )o
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述的醇類溶劑為甲醇。
10、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述的酸為有機(jī)酸或無機(jī)酸。
11、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述的酸為鹽酸。
12、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟c用以下方法 替代將步驟(b)得到的含有化合物(V)的溶液減壓蒸干，用鹵代烴或酯類 溶劑溶解后，用稀酸溶液洗滌將胺類化合物去掉；再蒸干溶劑，將得到的殘留物溶于丙酮或醇類溶劑，加入酸，進(jìn)行消除得到化合物(I )。
13、 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述的鹵代烴優(yōu)選為二 氯甲烷。
14、 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，酯類溶劑優(yōu)選為乙酸乙酯。
15、 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述的稀酸溶液優(yōu)選百 分比濃度為0.5~5%的硫酸或鹽酸。
16、 一種如式(I )的1,4-雙烯-6-亞甲基甾體化合物的合成方法所得到的 中間體，具有如下通式(V): <formula>formula see original document page 4</formula>式中R1， R2獨(dú)立的選自氫，鹵素，或者烷基；R3， R4獨(dú)立選自氫，羥 基，囪素，垸氧基，?；?，羥烷基，烷氧烷基，羥基羰基烷基，垸氧羰基垸基， 乙酰氧垸基，氰基，芳氧基，或者R3， R4共同選自氧；R5， R6選自低級烷 烴，羥基低級垸烴，環(huán)己基，苯基，或者R5， R6和氮共同形成五員環(huán)或六 員環(huán)。
17、根據(jù)權(quán)利要求16所述的中間體，其特征在于，R5, R6為和氮共同形 成六員環(huán)。
18、 根據(jù)權(quán)利要求16所述的中間體，其特征在于，Rl為氫。
19、 根據(jù)權(quán)利要求16或18所述的中間體，其特征在于，R2為氫。
20、 根據(jù)權(quán)利要求16所述的中間體，其特征在于，R3， R4共同選自氧。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種如式(I)的1，4-雙烯-6-亞甲基甾體化合物的合成方法及中間體，以1，4-雙烯-雄甾類化合物為原料，將1位和3位或只3位經(jīng)吡咯烷取代，生成5，6-烯鍵化合物，然后經(jīng)Mannich反應(yīng)、消除反應(yīng)引入6位亞甲基得到式(I)化合物。具體反應(yīng)式如上，本發(fā)明方法原料來源便宜易得，工藝操作易控制，收率高，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07J1/00GK101429224SQ20071004791
公開日2009年5月13日 申請日期2007年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月7日
發(fā)明者李金亮, 楠 趙 申請人:上海迪賽諾醫(yī)藥發(fā)展有限公司;上海迪賽諾化學(xué)制藥有限公司